Консенсус экспертов по диагностике и ведению повторного выкидыша
Автор: Группа акушерства и гинекологии, Китайская медицинская ассоциация, отделение акушерства и гинекологии
Из: Китайский журнал акушерства и гинекологии, том 51, № 1, январь 2016 г., стр. 3-9
Американское общество репродуктивной медицины определяет рецидивирующий спонтанный аборт (РСА) как две или более неудачные беременности; Королевский колледж акушеров и гинекологов (RCOG) определяет его как две или более неудачные беременности с одним и тем же партнером. Королевский колледж акушеров и гинекологов (RCOG) определяет его как три или более последовательные потери плода у одного и того же партнера до 24 недель беременности, а в Китае три или более потери плода до 28 недель беременности обычно называют повторными выкидышами, но большинство экспертов считают, что два последовательных выкидыша следует воспринимать серьезно и оценивать, поскольку риск повторных выкидышей аналогичен риску трех [1-4]. Кроме того, некоторые методы лечения РСА до сих пор остаются спорными. Для удовлетворения клинических потребностей Секция акушерства и гинекологии Китайской медицинской ассоциации разработала экспертный консенсус по диагностике и ведению РСА.
В связи с ограниченностью имеющихся в Китае данных, особенно отсутствием доказательной медицины, такой как крупные рандомизированные контролируемые исследования, данный экспертный консенсус основан на «Руководстве по диагностике и лечению РСА», выпущенном Американским обществом репродуктивной медицины и RCOG, и организован с учетом опыта и реальной ситуации в клинической работе в Китае, с целью предоставления рекомендаций по клинической диагностике и лечению РСА. Цель — дать рекомендации по клиническому ведению РСА. Некоторые из идей, рекомендованных в данном экспертном консенсусе, все еще являются предварительными и нуждаются в подтверждении более весомыми медицинскими доказательствами.
1
Этиология и скрининг
Этиология РСА сложна и включает генетические факторы, анатомические факторы, эндокринные факторы, инфекционные факторы, иммунную дисфункцию, предтромботические состояния, системные заболевания матери и факторы окружающей среды. Ранний выкидыш до 12 недель беременности обычно вызван генетическими факторами, эндокринными аномалиями, иммунной дисфункцией репродуктивной системы и предтромботическим состоянием; поздний выкидыш между 12 и 28 неделями беременности с остановкой развития эмбриона обычно вызван предтромботическим состоянием, инфекцией, аномальными гестационными придатками (включая амниотическую жидкость и аномалии плаценты) и тяжелыми врожденными аномалиями (такими как отек Бартолина плода, аномалии плаценты). В случаях позднего выкидыша со свежей эмбриональной тканью или даже родов жизнеспособного плода, большинство случаев обусловлено анатомическими аномалиями матки, которые можно разделить на две категории в зависимости от обстоятельств: во-первых, нет явных схваток перед раскрытием матки или разрывом оболочек, причиной которых в основном является недостаточность шейки матки; во-вторых, есть схватки, сопровождающиеся раскрытием матки или разрывом оболочек, причиной которых обычно является Второй — наличие схваток с последующим раскрытием матки или разрывом оболочек, причинами которых чаще всего являются инфекции репродуктивных путей, постплацентарная гематома или отрыв плаценты [5].
(i) Эпидемиологические факторы
Клиническая частота самопроизвольного аборта составляет от 15% до 25% [1], причем более 80% таких абортов происходят на ранних сроках, до 12-й недели гестации [3]. Риск повторного РСА увеличивается с ростом числа выкидышей, и исследования показали, что история предыдущего самопроизвольного аборта является независимым фактором риска для последующей неудачной беременности, при этом частота потери эмбрионов после второй беременности приближается к 40% у пациенток с историей трех или более последовательных самопроизвольных абортов [2]. Кроме того, возраст матери и ожирение также являются факторами высокого риска самопроизвольного аборта [1-2].
[Экспертное заключение или рекомендация]
Необходимо получить подробный медицинский анамнез пары, включая возраст, менструальный анамнез, историю брака и родов, предыдущий анамнез и семейный анамнез. Необходимо предоставить хронологическое описание предыдущих выкидышей, включая неделю беременности на момент выкидыша, любые провоцирующие факторы и специфические сопутствующие симптомы, любые абортированные эмбрионы и проводилось ли кариотипирование, а также рассчитать индекс массы тела (ИМТ).
(ii) Анатомические факторы
Анатомические аномалии матки включают врожденные пороки развития, недостаточность шейки матки, маточные спайки, фибромиомы и аденомиоз. Данные одного исследования показали, что частота аномалий матки у пациенток с РСА может колебаться от 1,8% до 37,6%[6] Кроме того, в большинстве случаев РСА, обусловленный анатомическими факторами, связан с поздним выкидышем или преждевременными родами. Ретроспективные исследования показали, что у женщин с нелеченными аномалиями матки значительно выше частота выкидышей или преждевременных родов при повторной беременности. Недостаточность шейки матки является важной причиной поздних самопроизвольных абортов [7-8].
[Экспертное заключение или рекомендация]
? УЗИ органов малого таза рекомендуется проводить всем пациенткам с ранним РСА и пациенткам с историей одного или нескольких поздних самопроизвольных абортов для выявления любых аномалий развития матки, наличия фибромиомы матки или аденомиоза, а также наличия поражений органов малого таза. Дополнительные исследования, такие как гистероскопия, лапароскопия или 3D УЗИ, необходимы для уточнения диагноза у тех, у кого подозревается аномальная анатомия матки.
(iii) Предтромботическое состояние пациента
Клиническое предтромботическое состояние включает в себя как врожденные, так и приобретенные типы. (1) Врожденные протромботические состояния вызваны мутациями в генах, связанных со свертыванием крови и фибринолизом, например, мутации в генах фактора V и фактора II (тромбина), дефицит протеина S и т.д. Мета-анализ показал, что поздний самопроизвольный аборт тесно связан с врожденным тромбозом из-за мутаций в генах факторов V и II (коагуляции) и дефицита протеина S [9-12]. Однако мутации в генах фактора V и фактора II (коагулины) редко встречаются в ханьской популяции. (2) Приобретенные протромботические состояния в основном включают антифосфолипидный синдром (APS), приобретенную гомоцистеинемию и различные другие нарушения, которые вызывают гиперкоагуляционное состояние крови. Обычно считается, что гиперкоагуляция во время беременности изменяет кровоток в плацентарной области матки, что приводит к образованию локальных микротромбов или даже плацентарного инфаркта, который уменьшает кровоснабжение плацентарных тканей и вызывает ишемию и гипоксию у эмбриона или плода, что в конечном итоге приводит к выкидышу из-за эмбриональной или плодовой недостаточности. К сожалению, женщины с предтромботическим состоянием не имеют явных клинических проявлений, и нет четких диагностических критериев для их гематологического обследования.
[Экспертное заключение или рекомендация]
В настоящее время для выявления протромботического состояния обычно используются тесты на коагуляцию [протромбиновое время (ТТ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТ), фибриноген и D-димер], соответствующие аутоантитела [антикардиолипиновые антитела (АКА), анти-β2 гликопротеин 1 (β2GP1) антитела и волчаночный антикоагулянт (ВА)] и гомоцистеин ( Hcy). Кроме того, маркеры претромботического статуса, такие как протеин С, протеин S, фактор Ⅻ и антитромбин III (AT-III), также могут быть протестированы в медицинских учреждениях, если таковые имеются.
(iv) Генетические факторы
1. Хромосомные аномалии в парах: от 2% до 5% пар с РСА имеют по крайней мере одну хромосомную структурную аномалию[2], включая хромосомные транслокации, химеризм, делеции или инверсии, причем наиболее часто встречаются хромосомные сбалансированные транслокации и транслокации Рош. Было установлено, что у людей с клинически нормальными фенотипами сбалансированных хромосомных транслокаций значительно повышен риск выкидыша после беременности и вероятность рождения аномального потомства [13]. Гомозиготные транслокации Рош теоретически не способны производить нормальные гаметы, тогда как половые клетки негомозиготных транслокаций Рош могут производить шесть гамет после мейоза, из которых 1/6 являются нормальными кариотипами, а 1/6 — носителями сбалансированной транслокации после оплодотворения [14].
2. Эмбриональные хромосомные аномалии: Эмбриональные хромосомные аномалии являются наиболее распространенной причиной РСА. Согласно данным отечественной и международной литературы, хромосомные аномалии присутствуют примерно у половины эмбрионов при эпизодических ранних спонтанных абортах, но вероятность хромосомных аномалий у эмбрионов снижается по мере увеличения числа абортов. Кроме того, сообщается, что чем раньше начался выкидыш, тем выше частота хромосомных аномалий у эмбриона [15].
[Экспертное заключение или рекомендация]
Рекомендуется, чтобы пары с историей RSA прошли кариотипирование периферической крови для поиска числовых и структурных хромосомных аберраций и типа аберраций, чтобы сделать вывод о вероятности RSA; также рекомендуется генетическое консультирование. Если возможно, рекомендуется провести кариотипирование продуктов их аборта.
(v) Эндокринные факторы
Руководство RCOG предполагает, что синдром поликистозных яичников (PCOS) может увеличить частоту самопроизвольных абортов, и хотя механизм, с помощью которого PCOS вызывает РСА, до конца не изучен, было высказано предположение, что наличие РСА у таких пациенток может быть связано с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и гиперандрогенемией [16]; однако Американское общество репродуктивной медицины считает, что вопрос о том, вызывает ли PCOS РСА, остается открытым. противоречивый. Американское общество репродуктивной медицины считает, что гиперпролактинемия связана с РСА, поскольку влияет на развитие ооцитов и вызывает лютеиновую недостаточность, приводящую к развитию РСА.
Кроме того, эндокринные нарушения у беременных женщин, такие как неконтролируемый диабет и заболевания щитовидной железы, связаны с РСА.
[Экспертное заключение или рекомендация]
Обычные тесты включают в себя определение уровня репродуктивных гормонов, включая пролактин (PRL), ФСГ, ЛГ, эстроген и андрогены на 3-й день менструации и уровень прогестерона на 7-12-й день после овуляции. Кроме того, следует проверить функцию щитовидной железы и уровень глюкозы в крови натощак, а при необходимости провести тест на толерантность к глюкозе.
(vi) Инфекционные факторы
Любая серьезная инфекция, способная вызвать бактериемию или виремию, может привести к случайному выкидышу, однако существует корреляция, но не обязательно причинно-следственная связь между инфекциями, вызванными различными патогенами репродуктивного тракта, и TORCH-инфекцией и RSA. Бактериальный вагиноз является фактором высокого риска позднего выкидыша и преждевременных родов, однако связь с ранним выкидышем остается неясной.
[Экспертное заключение или рекомендация]
Рутинный скрининг на TORCH у пациентов с РСА не рекомендуется. Для беременных женщин с предшествующей историей позднего РСА рекомендуется регулярное тестирование на показатели инфекции репродуктивного тракта во время беременности.
(vii) Иммунологические факторы
В последние годы исследования в области репродуктивной иммунологии показали, что около половины причин РСА связаны с иммунной дисфункцией. Иммунопатологические изменения, приводящие к выкидышу, варьируются в зависимости от факторов, и иммунный выкидыш можно разделить на два типа: аутоиммунный РСА и аллоиммунный РСА.
1. Аутоиммунный РСА включает: (1) Выработку тканевых неспецифических аутоантител: например, антифосфолипидных антител, антиядерных антител, анти-ДНК антител и т.д. (2) Выработка тканеспецифических аутоантител: например, антиспермальных антител, антитиреоидных антител и т.д.
2. Аллоиммунный РСА включает: (1) Внутренние иммунные нарушения: включая повышенное количество и активность естественных клеток-киллеров (NK), аномальную функцию макрофагов, аномальную функцию дендритных клеток, аномальную систему комплемента и т.д. (2) Приобретенные иммунные нарушения: они включают отсутствие закрытых антител, аномалии в Т- и В-лимфоцитах и аномалии в цитокинах хелперных Т-лимфоцитов (Th)1/Th2.
АФС — это невоспалительное аутоиммунное заболевание, характеризующееся выработкой высокого уровня антифосфолипидных антител (APL), включая ACA, LA и анти-β2GP1 антитела, с клиническими проявлениями, включающими артериовенозные тромбозы, патологическую беременность и снижение количества тромбоцитов. Антифосфолипидные антитела клинически выявляются у 5% — 20% пациенток с РСА [1], из которых при повторных беременностях коэффициент живорождения снижается до 10% в нелеченных случаях [2]. Кроме того, существует еще 1 клиническое аутоиммунное заболевание, вторичное по отношению к системной красной волчанке (СКВ) или ревматоидному артриту (РА), называемое вторичным АПС.
Что касается связи между положительными аутоантителами к щитовидной железе и выкидышем, то в настоящее время существует большое количество доказательных медицинских данных, демонстрирующих значительную корреляцию между этими двумя факторами. В одном из исследований была обнаружена значительно более высокая частота положительных аутоантител к щитовидной железе у пациенток с РСА, а в других исследованиях была выявлена повышенная частота РСА у женщин с положительными аутоантителами к щитовидной железе [17-18].
Гомозиготный РСА все еще находится в стадии изучения, поэтому его часто называют «необъяснимым повторяющимся спонтанным абортом» (URSA). В настоящее время считается, что отсутствие сдерживающих антител и аномальное количество и активность NK-клеток тесно связаны с URSA.
[Экспертное заключение или рекомендация]
(1) Скрининг на антифосфолипидные антитела, включая АКА, ЛА и анти-β2GP1 антитела, рекомендуется для всех пациентов с ранним РСА и тех, у кого была 1 или более необъяснимая потеря плода после 10 недель гестации, при этом положительными диагностическими критериями являются 2 или более положительных ЛА или АКА и титры анти-β2GP1 антител >99-го процентиля с интервалом в 12 недель или более. Пациенты с диагнозом АПС также должны быть проверены на наличие антиядерных антител, антител к двуцепочечной ДНК, антител к синдрому десикации (SS) A и антител к SSB, чтобы исключить аутоиммунные заболевания, такие как SLE и RA.
(2) Скрининг на аутоантитела, такие как антитиреоидные антитела, включая антитела к тиреоидной пероксидазе (TPOAb) и антитела к тиреоглобулину (TGAb), рекомендуется проводить пациентам с РСА, причина которого неясна, в медицинских учреждениях, имеющих для этого возможности. Однако до сих пор не хватает доказательных медицинских данных о связи между антиспермальными антителами, антиэндометриальными антителами и антиовариальными антителами и РСА, поэтому рутинный скрининг не рекомендуется.
(3) Необъяснимый РСА после исключения всех вышеперечисленных неиммунных факторов и аутоиммунных нарушений должен быть рассмотрен на предмет ассоциации с аллоиммунным заболеванием. Если есть возможность, следует провести тесты на антитела к контаминации и подсчет количества и/или активности NK-клеток в периферической крови.
(viii) Прочие неблагоприятные факторы
РСА также связан со многими другими неблагоприятными факторами, включая неблагоприятные экологические факторы, такие как чрезмерное воздействие вредных химических веществ, чрезмерное воздействие радиации и т.д.; неблагоприятные психологические факторы, такие как женский психический стресс, негативная депрессия, страх и печаль и т.д. Все виды неблагоприятных психологических стимулов могут влиять на нейроэндокринную систему, вызывая изменения во внутренней среде организма и тем самым влияя на нормальное развитие эмбриона; чрезмерная Самое главное — это изменение внутренней среды организма, что влияет на нормальное развитие эмбриона; чрезмерная физическая работа, курение, злоупотребление алкоголем, чрезмерное употребление кофе, наркомания и другие вредные привычки [1,3].
[Экспертное заключение или рекомендация]
Клиницисты не должны игнорировать влияние других неблагоприятных факторов, упомянутых выше, на беременность и должны позаботиться о том, чтобы спросить пациенток о воздействии этих других неблагоприятных факторов во время скрининга на этиологию выкидыша и проинструктировать их избегать их при следующей беременности.
Важно отметить, что у некоторых пациентов могут одновременно присутствовать несколько причинных факторов, поэтому их следует обследовать на все факторы как можно более полно. Диагностический процесс для пациента с РСА показан на рисунке 1, когда все тесты объединены.
2
Лечение
(i) Анатомические аномалии
1. шейная недостаточность.
Цервикальный керкляж является основным методом лечения недостаточности шейки матки и может быть эффективен для предотвращения преждевременных родов до 34 недель беременности. Мета-анализ клинических данных 2 091 пациентки показал, что цервикальный керкляж при одноплодной беременности с риском преждевременных родов может снизить частоту потери беременности и неонатальную смертность. В руководстве ACOG по ведению цервикального керкляжа говорится, что в анамнезе аборт в середине триместра с более чем одной безболезненной дилатацией шейки матки, без начала родов и без разрыва плаценты, предыдущая беременность в связи с безболезненной дилатацией шейки матки и без разрыва плаценты. Одноплодные беременности с дилатацией шейки матки, которые были обрезаны, можно лечить с помощью цервикального керкляжа в 13-14 недель беременности, также известного как профилактический цервикальный керкляж [19].
[Экспертное заключение или рекомендация]
Профилактический цервикальный керкляж на 13-14 неделе беременности рекомендуется для пациенток с РСА при наличии цервикальной недостаточности.
2. врожденная дисплазия матки.
Соответствующих рандомизированных контролируемых исследований о влиянии хирургического лечения аномалий матки на улучшение исходов беременности не существует; кроме того, в руководстве RCOG сделан вывод о недостаточности доказательств в пользу эффективности гистерэктомии для предотвращения повторного выкидыша у пациенток с РСА.
[Экспертное заключение или рекомендация]
? Рекомендуется, что у пациенток с РСА с двурогой или седловидной маткой возможно проведение ортопедической операции на матке; гистероскопическая резекция продольной перегородки может быть выполнена у пациенток со значительной продольной перегородкой матки; у пациенток с однорогой маткой нет эффективной хирургической коррекции, и необходимо усилить наблюдение во время беременности для своевременного выявления и лечения осложнений.
3. другие патологии матки.
Такие заболевания, как маточные спайки и подслизистые фибромиомы, которые не способствуют имплантации оплодотворенной яйцеклетки, ее росту и развитию из-за измененной морфологии полости матки, также являются факторами, способствующими возникновению РСА.
[Экспертное заключение или рекомендация]
Гистероскопическое разделение спаек с послеоперационной установкой внутриматочной спирали для предотвращения повторной адгезии или циклическое использование эстрогенов и искусственных циклов для стимулирования роста эндометрия рекомендуется для пациенток РСА с полостными спайками. Гистероскопическая миомэктомия до беременности рекомендуется пациенткам с подслизистыми фибромиомами, а при более крупных межмышечных фибромиомах следует проводить миомэктомию.
(ii) Предтромботическое состояние
Исследование Cris et al. (2004) рандомизированных контролируемых испытаний у женщин с необъяснимым выкидышем после 10 недель беременности показало, что антикоагулянтный эффект низкомолекулярного гепарина был значительно лучше, чем у аспирина. Систематический обзор пяти рандомизированных контролируемых испытаний, проведенный Mantha et al [20], показал, что у пациенток с РСА, принимавших низкомолекулярный гепарин, соотношение рисков рождения живого плода составило от 0,95 до 3,00 по сравнению с контролем. Несмотря на тенденцию к увеличению числа живорождений при использовании низкомолекулярного гепарина при РСА, нет достаточных доказательств того, что рутинное применение низкомолекулярного гепарина у женщин с ранним РСА с предтромботическим состоянием улучшает исходы беременности.
[Экспертное заключение или рекомендация]
(1) Для лечения предтромботических состояний используется низкомолекулярный гепарин отдельно или в сочетании с аспирином. Обычно используется низкомолекулярный гепарин в дозе 5 000 ЕД подкожно один или два раза в день. Лечение может быть начато на ранних сроках беременности, обычно когда беременность диагностируется по результатам анализа крови на бета-ХГЧ, и может быть прекращено в течение курса лечения, если проводится мониторинг развития плода и любые отклонения, связанные с протромботическим состоянием, возвращаются к норме. При необходимости лечение можно продолжать в течение всей беременности и прекратить за 24 часа до прерывания беременности. Применение низкомолекулярного гепарина во время беременности имеет высокий профиль безопасности как для матери, так и для плода. Однако иногда он может вызывать побочные реакции у беременных женщин, такие как аллергические реакции, кровотечения, снижение количества тромбоцитов, возникновение остеопороза и т.д. Поэтому применение низкомолекулярного гепарина контролируется на предмет возникновения побочных лекарственных реакций.
(2) Безопасность аспирина для плода все еще изучается. До беременности рекомендуется использовать небольшие дозы аспирина в рекомендованной дозе 50-75 мг/день. Во время лечения следует уделять внимание контролю количества тромбоцитов, функции коагуляции и фибринолитического индекса.
(3) В дополнение к вышеуказанной антикоагулянтной терапии, прием фолиевой кислоты и витамина B12 может быть эффективным для пациентов с приобретенной гипергомоцистеинемией. Лечение АПС описано в разделе (vi) Иммунная дисфункция.
(iii) Хромосомные аномалии
Пары с хромосомными перестройками (например, хромосомными транслокациями), выявленными при кариотипировании, должны пройти генетическое консультирование, чтобы получить информацию о частоте хромосомных аномалий при последующих беременностях и клинических вариантах, доступных парам.
[Экспертное заключение или рекомендация]
Поскольку пациенты с гомозиготной транслокацией Рош теоретически не способны производить нормальные гаметы, носителям гомозиготной транслокации Рош рекомендуется использовать контрацепцию, чтобы избежать повторных выкидышей или рождения детей с пороками развития, или получать донорские яйцеклетки или сперму для решения проблем фертильности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. У носителей аутосомных сбалансированных транслокаций и негомологичных транслокаций Roche, скорее всего, родится потомство с нормальным кариотипом и носительство. После беременности следует провести дородовую диагностику и рассмотреть вопрос о прерывании беременности, если у плода обнаружены тяжелые хромосомные аномалии или пороки развития.
(iv) Эндокринные аномалии
Согласно Американскому обществу репродуктивной медицины, пациентки с эндокринными отклонениями, такими как гипертиреоз (гиперщитовидная железа), клинический гипотиреоз (гипотиреоз) и субклинический гипотиреоз (субгипотиреоз), а также сахарный диабет должны активно наблюдаться и лечиться до и во время беременности.
[Экспертное заключение или рекомендация]
(1) Гипертиреоз: обычно рекомендуется, чтобы пациентки с РСА, имеющие в анамнезе гипертиреоз, не зачали ребенка, пока их состояние не будет контролироваться. Однако использование антитиреоидных препаратов, таких как пропилтиоурацил (ПТУ), во время беременности у пациенток с легким гипертиреозом более безопасно и не увеличивает частоту пороков развития плода.
(2) Гипотиреоз: всем пациентам с РСА, у которых диагностирован гипотиреоз, необходима терапия гормонами щитовидной железы. Рекомендуется рассмотреть возможность беременности, когда функция щитовидной железы придет в норму в течение 3 месяцев, и постоянно принимать гормоны щитовидной железы во время беременности.
(3) Субгипотиреоз: левотироксин натрия следует принимать по мере необходимости для поддержания нормального уровня тиреотропного стимулирующего гормона (ТСГ), также могут быть уместны добавки йода.
(4) Сахарный диабет: Пациенткам с диагностированным сахарным диабетом рекомендуется использовать контрацептивы до тех пор, пока уровень глюкозы в крови не будет находиться под контролем, поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме до 3 месяцев до планируемой беременности и прекратить прием глюкозопонижающих препаратов в пользу инсулинотерапии за 3 месяца до планируемой беременности.
(5) ПКОС: вопрос о том, приводит ли ПКОС к развитию РСА, остается спорным. Пока недостаточно доказательств того, что лечение метформином снижает частоту выкидышей у пациенток с РСА.
(v) Инфекции
Инфекции репродуктивного тракта тесно связаны с поздним РСА и преждевременными родами. Поэтому пациентки с инфекциями репродуктивного тракта в анамнезе должны проходить плановый скрининг на бактериальный вагиноз, микоплазму и хламидии в секрете репродуктивного тракта до беременности.
[Экспертное заключение или рекомендация]
Рекомендуется, чтобы пациентки с РСА, имеющие инфекцию половых путей, получали целенаправленное лечение в соответствии с типом возбудителя до зачатия, и чтобы зачатие не происходило до тех пор, пока инфекция не будет взята под контроль, и чтобы системные антибиотики, по возможности, не применялись на ранних сроках беременности.
(vi) Иммунная дисфункция
Лечение должно соответствовать типу иммунной дисфункции пациента.
1. Аутоиммунная дисфункция: (1) АПС: Для постановки диагноза типичного АПС необходимо наличие как минимум 1 клинического критерия, включая: 3 или более РСА на сроке менее 10 недель беременности; 1 или более выкидышей на сроке более 10 недель беременности; 1 или более случаев плацентарной недостаточности до 34 недель беременности; и как минимум 1 лабораторного критерия, включая: 2 или более последовательных случаев с разницей в 12 недель или более. LA-позитивность, или титры антител к ACA или анти-β2GP1 >99-го процентиля [21].1 Мета-анализ исходов беременности у пациенток с РСА и типичным АФС показал, что лечение аспирином и гепарином значительно повысило частоту рождения живого плода и снизило частоту выкидышей до 54% у женщин с АФС, у которых была вторая беременность [22]. Напротив, применение глюкокортикоидов и внутривенного гаммаглобулина не привело к значительному снижению риска повторного выкидыша у пациенток с антифосфолипидными антителами-позитивным РСА. В «Руководстве по диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома» 2011 года [23-24] Китайское общество ревматологов утверждает, что пациентам с РСА с первичным АФС следует назначать антикоагуляцию, а гормональная или иммуносупрессивная терапия не рекомендуется.
[Экспертное заключение или рекомендация]
У пациентов с историей РСА и одним или несколькими выкидышами после 10 недель беременности, антикоагуляция гепарином в дозе 5 000 ЕД подкожно дважды в день до родов может быть прекращена после диагностики беременности; у пациентов с историей тромбоза У пациентов с РСА антикоагуляционная терапия должна быть начата до беременности. Кроме того, антикоагуляция должна продолжаться до 6-12 недель после родов, так как беременные женщины подвержены повышенному риску тромбоза в первые 3 месяца после родов, а те, у кого ранее были тромбозы, могут быть переведены на варфарин после родов [24].
В настоящее время некоторые эксперты предложили концепцию атипичного акушерского АПС: (i) АПЛ положительный, но с нетипичной клинической картиной (например, 2 необъяснимых выкидыша менее 10 недель беременности; 3 или более необъяснимых выкидышей подряд); (ii) лица с типичной клинической картиной АПС, но периодически положительным АПЛ; (iii) лабораторные показатели АПЛ, которые не удовлетворяют среднему или высокому титру положительного (>99-го процентиля), а только низкому титру. положительный (95-99-й процентили). Нужна ли этим пациентам антикоагуляция? Исследования в этом отношении показали, что лечение низкомолекулярным гепарином при атипичном акушерском АФС дает хорошие результаты беременности [23-24]. Таким образом, антикоагуляция рекомендуется для пациентов с атипичным акушерским АПС, но должна проводиться индивидуально, т.е. эмбриональное развитие должно тщательно контролироваться во время лечения, АПЛ должна регулярно пересматриваться, а прекращение лечения должно рассматриваться только в случае хорошего развития эмбриона и отрицательного АПЛ в течение 3 раз подряд.
(2) Положительные антинуклеарные антитела.
Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, такими как SLE, должны находиться под руководством ревматологов и акушеров перед зачатием ребенка в подходящее время, когда болезнь находится в стадии ремиссии.
[Экспертное заключение или рекомендация]
Адренокортикостероидная терапия преднизоном 10-20 мг/сут рекомендуется для пациентов с положительной реакцией РСА на антинуклеарные антитела.
(3) Положительные антитиреоидные антитела.
Повышенные титры тиреоидных аутоантител могут быть связаны с возникновением таких осложнений беременности, как выкидыш и преждевременные роды, но доказательств их интервенционного лечения практически нет. Поэтому в Китае в настоящее время для беременных женщин с положительными тиреоидными аутоантителами используется только регулярный мониторинг уровня ТТГ в сыворотке крови, а лечение тироксином назначается только в том случае, если уровень ТТГ повышен и превышает референсный диапазон для беременности, однако для тех, у кого в анамнезе есть РСА, лечение тироксином не проводится. Однако для людей с историей RSA может быть принят более агрессивный план управления, если это целесообразно.
[Экспертное заключение или рекомендация]
Лечение низкими дозами тироксина может быть рассмотрено у пациентов с РСА, у которых выявлены аутоантитела к щитовидной железе. Нет достаточных доказательств в пользу использования селеносодержащих препаратов для снижения частоты выкидыша, поэтому их можно использовать по мере необходимости.
2. Аллоиммунные заболевания.
Аллоиммунные нарушения в настоящее время хорошо изучены с точки зрения защитных антител, т.е. отсутствия закрытых антител и повышенного количества и активности NK-клеток. Предыдущие исследования показали, что иммунотерапия лимфоцитами (LIT) и внутривенный гаммаглобулин могут значительно улучшить исход беременности у пациенток с выкидышем, вызванным аллоиммунной дисфункцией. Однако эффективность как ЛИТ, так и внутривенного гаммаглобулина остается весьма спорной. Мета-анализ пяти рандомизированных контролируемых исследований (246 случаев) показал, что внутривенный гаммаглобулин не увеличивает количество живорождений у пациентов с РСА (ОР=0,98; 95% ДИ 0,45-2,13).
Руководство RCOG 2011 года также пришло к выводу, что иммунотерапия, такая как ЛИТ и внутривенный гаммаглобулин, существенно не увеличивает частоту живорождения у пациенток с РСА, поэтому иммунотерапия не рекомендуется в плановом порядке для пациенток с РСА.
[Экспертное заключение или рекомендация]
Хотя лечение ЛИТ или внутривенным гаммаглобулином все еще вызывает споры, существует клиническая практика, демонстрирующая эффективность иммунотерапии в профилактике и лечении раннего РСА. У пациентов с РСА неизвестного происхождения, у которых были исключены все определенные причинные факторы и которые считаются имеющими аллоиммунную дисфункцию, особенно у тех, кто отрицателен по закрытым антителам и имеет повышенное количество и активность NK-клеток, назначение ЛИТ или внутривенного Гаммаглобулин все еще может использоваться в качестве варианта лечения.
3
Наблюдение и ведение после беременности
Тщательное наблюдение и соответствующее ведение беременности у пациенток с РСА в анамнезе имеет важное значение.
(i) Мониторинг уровня гормонов
Общепризнано, что ранние сроки беременности с постоянно низким и/или плохо размножающимся или снижающимся уровнем бета-ХГЧ связаны с высоким риском повторного выкидыша, и что значительно низкий уровень прогестерона также свидетельствует о неблагоприятном исходе беременности.
[Экспертное заключение или рекомендация]
Пациенткам с РСА рекомендуется регулярное тестирование уровня бета-ХГЧ, один или два раза в неделю, после наступления беременности. Что касается необходимости поддержки прогестерона и приема прогестинов у пациенток с РСА, то в метаанализе 2013 года был сделан вывод о том, что, хотя рутинный прием прогестерона беременными женщинами во время беременности не был эффективным в плане снижения общей частоты выкидышей, данные свидетельствуют о том, что прием прогестерона во время беременности у пациенток с РСА (было включено 4 рандомизированных контролируемых или полурандомизированных контролируемых исследования с участием 225 пациенток) значительно снижает частоту РСА [25]. Недавно опубликованное рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование показало, что применение прогестерона у беременных женщин с РСА не улучшает исходы беременности [26].
(ii) Ультразвук
Ультразвуковой мониторинг сердцебиения плода на ранних сроках беременности имеет определенную прогностическую ценность для диагностики РСА. После исключения задержки зачатия отсутствие желточного мешка на 7 неделе беременности, когда его диаметр составляет 20 мм, указывает на плохой прогноз; отсутствие сердцебиения плода или меньший, чем обычно, размер мешка на 8 неделе беременности указывает на высокую вероятность выкидыша.
[Экспертное заключение или рекомендация]
Первое ультразвуковое исследование рекомендуется проводить на 6-7 неделе беременности и повторять его с регулярными интервалами в 1-2 недели, пока эмбрион не станет стабильным и не будет заметно сердцебиение плода.
(iii) Прочее
Частота врожденных пороков развития плода у пациентов с РСА высока, поэтому необходимо проводить генетическое консультирование. Кроме того, пациентки с историей иммунного аборта подвержены риску осложнений, связанных с нарушением плацентации на поздних сроках беременности, поэтому за ними необходимо тщательно наблюдать, а беременность прерывать в соответствующие сроки.
[Экспертное заключение или рекомендация]
Пациенткам с РСА необходимо пройти скрининг на врожденные дефекты плода после 12 недель гестации и при необходимости провести антенатальную диагностику. У пациенток с историей иммунного выкидыша прерывание беременности может быть рассмотрено на 38 неделе беременности.