Фармакологическое поражение печени — это заболевание печени, известное также как фармакологический гепатит, вызванное токсическим воздействием лекарственного препарата или аллергической реакцией на него в процессе лечения. Теоретически фармакологическое поражение печени может возникнуть при использовании любого лекарственного препарата, который метаболизируется в печени. При применении противотуберкулезных препаратов лекарственно-индуцированное поражение печени является наиболее частым и наиболее вредным осложнением, многие пациенты вынуждены прекращать противотуберкулезное лечение, время от времени возникают случаи печеночной недостаточности или даже смерти, вызванные применением противотуберкулезных препаратов, что требует большого внимания со стороны клиницистов. 1, частота возникновения DILI, вызванных противотуберкулезными препаратами Частота поражений печени, вызванных противотуберкулезными препаратами, по данным разных стран и регионов, различна и даже сильно варьирует: от 2,5% до 34,9%. Этот разброс связан с множеством факторов, таких как этническая принадлежность, социально-экономический статус, географическое положение и используемые исследователями диагностические критерии ДИЛЛ, распространенность вирусных гепатитов и профилактическое лечение. Большинство сообщений о ДИЛЛ поступило из Европы, Азии и США, причем среди азиатских стран чаще всего встречается в Индии. Различные противотуберкулезные препараты имеют разную вероятность вызвать ДИЛИ. У европейцев и американцев более высокий шанс вызвать ДИЛИ имеет изониазид, в нашей стране наиболее распространенными препаратами, вызывающими ДИЛИ, являются пиразинамид и рифампицин. Далее следуют изониазид, другие рифамицины, пропилтиоизоникотинамид, п-аминосалициловая кислота. Препараты групп II, III и V реже вызывают ДИЛИ. 2. Факторы риска, связанные с ДИЛИ вследствие приема противотуберкулезных препаратов К факторам риска, связанным с ДИЛИ, относятся: (1) Пол и возраст: лекарственно-индуцированное поражение печени относительно чаще встречается у женщин. В возрастном распределении к лекарственному поражению печени склонны пожилые люди и новорожденные. Возникновение ДИЛИ у пожилых людей может быть связано со снижением активности микросомальной ферментной системы, естественным снижением функции печени и почек, а также с увеличением сопутствующих заболеваний, расширением возможностей приема лекарств и увеличением накопления их в организме. У новорожденных печеночная ферментная система метаболизма лекарств развита недостаточно, поэтому вероятность развития ДИЛИ выше, чем у взрослых. (2) Образ жизни: Нездоровый образ жизни, такой как алкоголизм, засиживание допоздна, нерегулярное питание, нечистая пища, физические нагрузки, может привести к развитию ДИЛИ. (3) Генетические факторы: Генетические идиосинкразии или вариации генетических факторов могут повысить чувствительность некоторых людей к определенным лекарственным препаратам. Например, лица с медленным ацетилированием склонны к развитию ДИЛИ, частота заболеваемости значительно выше, чем у лиц с быстрым ацетилированием, и склонны к тяжелой форме ДИЛИ; генетические полиморфизмы некоторых ферментов, связанных с метаболизмом лекарств (например, изоферментов Р450), могут приводить к тому, что у некоторых лиц метаболизм препарата будет протекать особым образом. Кроме того, лекарственные препараты или другие метаболиты выступают в роли полуантигенов, которые соединяются со специфическими для печени белками и становятся антигенами, вызывающими аллергическое воспалительное поражение. Поэтому у пациентов, склонных к аллергии или имеющих в анамнезе лекарственную аллергию, вероятность развития лекарственного гепатита выше. (4) Влияние сопутствующих заболеваний на возникновение лекарственно-индуцированного поражения печени: частота возникновения ДИЛИ выше у пациентов с хроническими заболеваниями печени, почечной недостаточностью и недостаточным питанием. Противотуберкулезные препараты требуют длительного применения и представляют собой комбинацию нескольких лекарственных средств, поэтому особое внимание следует уделять сопутствующим заболеваниям пациента, а также медикаментозному лечению коморбидных состояний в процессе противотуберкулезной терапии. Наложение большого количества препаратов друг на друга затруднит определение факта возникновения DILI и создаст трудности для последующего лечения. 3, механизм возникновения и клинические проявления ДИЛЛ, вызванной противотуберкулезными препаратами Большинство лекарственных средств после поступления в организм должны метаболизироваться в печени, включая такие химические реакции, как окисление, восстановление, гидролиз, гидроксилирование, десульфурация или декарбоксилирование, а затем выводиться из организма через желчевыводящую систему. Таким образом, механизм лекарственного поражения печени включает: прямое токсическое действие метаболитов препарата на гепатобилиарную систему, метаболический процесс и индуцированное препаратом аллергическое поражение печени. Особых различий в механизме поражения печени противотуберкулезными препаратами и другими лекарственными средствами нет, они подразделяются на: (1) токсическое поражение печени: противотуберкулезные препараты подвергаются действию цитохрома Р450 в печени, и метаболиты, такие как электрофильные радикалы, свободные радикалы и оксигены, связываются с молекулами белков, нуклеиновых кислот и липидов и оказывают токсическое действие на клетки гепатобилиарной системы, приводя к их повреждению или даже гибели. Этот тип DILI, как правило, является дозозависимым по отношению к введенной дозе и может иметь кумулятивный эффект. (2) Метаболическое поражение печени: сам противотуберкулезный препарат или его метаболиты действуют как полуантигены, связываются со специфическими белками печени и становятся антигенами, которые обрабатываются макрофагами и распознаются иммунологически активными клетками, что приводит к метаболической реакции. Этот вид ДИЛИ также встречается часто, не зависит от дозы препарата и зависит в основном от состояния сенсибилизации организма и индивидуальных генетических различий. При этом он часто сопровождается системными или местными проявлениями гиперчувствительности. В большинстве случаев ДИЛИ, вызванная противотуберкулезными препаратами, возникает в течение 2 месяцев после начала противотуберкулезной терапии, у некоторых пациентов — на среднем и позднем этапах лечения или даже после окончания противотуберкулезной терапии. Форма клинической картины не имеет существенных отличий от обычной лекарственно-индуцированной ДИЛИ. У некоторых пациентов клинические симптомы отсутствуют, а нарушения функции печени выявляются только при плановом обследовании; у таких пациентов степень поражения печени легкая, часто с преходящим повышением уровня трансаминаз. При усугублении гепатоцеллюлярного поражения или повышении уровня билирубина начинают появляться такие клинические симптомы, как желудочно-кишечные симптомы в виде эпигастрального дискомфорта, тошноты, анорексии, а также желтое окрашивание кожи и склер, углубление цвета мочи. При дальнейшем прогрессировании поражения возникают проявления печеночной недостаточности: нарастающая желтуха, асцит, гипопротеинемия, нарушения коагуляции, печеночная энцефалопатия и множественная органная недостаточность. У некоторых пациентов ДИЛИ обусловлен реакцией гиперчувствительности организма, и проявления гепатита сопровождаются местными и системными явлениями гиперчувствительности, такими как сыпь, высокая температура, недомогание, мышечные боли, увеличение поверхностных лимфатических узлов, гепатоспленомегалия, артрит, миокардит и т.д., а в тяжелых случаях наблюдается сочетание гемолитической анемии, эксфолиативного дерматита, острой почечной недостаточности и т.д. Лабораторные исследования обычно выявляют эозинофилию и Могут быть обнаружены противолекарственные антитела. Диагностика и лечение ДИЛИ, вызванной противотуберкулезными препаратами Диагностика ДИЛИ, вызванной противотуберкулезными препаратами, в основном основывается на исключающей диагностике, и в соответствии с ее клиническими характеристиками основные моменты диагностики включают: (1) ДИЛИ появляется после начала противотуберкулезного лечения, обычно примерно через 2 месяца, а у некоторых пациентов может появиться на средней и поздней стадиях лечения. (2) Функция печени постепенно улучшается после прекращения приема противотуберкулезных препаратов. (3) Исключить совместное назначение других препаратов. (4) Положительная реакция после повторного введения препаратов. В соответствии с этим диагностическим критерием большинство случаев можно уточнить. Применение противотуберкулезных препаратов представляет собой комбинацию нескольких лекарственных средств, и часто имеет место сочетание препаратов, поэтому нарушение функции печени во время противотуберкулезного лечения не всегда является противотуберкулезной лекарственной дилией, вызванной противотуберкулезными препаратами. В связи с ограниченностью видов противотуберкулезных препаратов прекращение приема препарата оказывает большее влияние на текущее и последующее противотуберкулезное лечение, поэтому при диагностике противотуберкулезной лекарственной дилией следует уделять особое внимание исключению других причин, к которым относятся (1) сопутствующие заболевания: вирусный гепатит, алкогольная болезнь печени, шистосомоз, аутоиммунное заболевание печени и т.д. Эти причины относительно легко выявить. Эти причины относительно легко выявить, часто нарушения функции печени возникают до начала лечения, при этом можно обнаружить прямые доказательства вирусной активности и повышенные иммунологические антитела. У некоторых пациентов поражение печени вследствие образования камней в печени и желчном пузыре, опухолей, инфекций и т.д. возникает в процессе лечения и также легко определяется на основании данных анамнеза. (2) Лекарственное лечение сопутствующих заболеваний: некоторые больные туберкулезом в связи с сопутствующими заболеваниями длительное время принимают растительные препараты, иммунодепрессанты, гормональные препараты и даже препараты для химиотерапии опухолей, и именно эти препараты могут привести к ДИЛИ. Кроме того, в течение полугодового или даже более длительного лечения пациенты могут принимать препараты от простуды и гриппа, антибиотики и т.д., что также может привести к возникновению ДИЛИ. (3) Образ жизни: у некоторых пациентов, особенно у тех, у кого нарушения функции печени развиваются на средней и поздней стадиях противотуберкулезного лечения, необходимо обратить внимание на то, существуют ли причины поражения печени, связанные с образом жизни. Засиживания допоздна, злоупотребление алкоголем, физические нагрузки, умственное перенапряжение, диета и другие причины могут привести к нарушению функции печени. (4) Туберкулез печени: менее распространенным состоянием является нарушение функции печени вследствие туберкулезного поражения самой печени, например гематогенный диссеминированный туберкулез в сочетании с туберкулезом печени, туберкулезный абсцесс печени и т.д. В этом случае противотуберкулезное лечение может привести к нарушению функции печени. В этом случае противотуберкулезное лечение будет способствовать восстановлению функции печени. Если в процессе противотуберкулезного лечения возникают нарушения функции печени, лечение следует корректировать в зависимости от степени поражения функции печени и всесторонне оценивать туберкулезное заболевание пациента, сопутствующие факторы риска и системное состояние организма. Если повышена только АЛТ <3 раз и нет явных симптомов и желтухи, противотуберкулезные препараты можно отменить, а печеночно-защитное лечение проводить под тщательным наблюдением и контролем изменений функции печени. Препараты с более высокой вероятностью поражения печени также могут быть отменены по мере необходимости, а прием оставшихся препаратов может быть продолжен. Если АЛТ повышена более чем в 3 раза или общий билирубин повышен более чем в 2 раза, то следует немедленно отменить все противотуберкулезные препараты из первоначальной схемы лечения и проводить активную гепатопротекторную терапию под тщательным наблюдением. При более тяжелом течении туберкулеза лучше использовать препараты с меньшей вероятностью повреждения функции печени, например препараты второй, третьей и пятой групп. В этом случае все равно должен соблюдаться противотуберкулезный принцип "комбинированной терапии", а применение отдельных препаратов не рекомендуется. Если поражение печени продолжает усугубляться, следует применить более агрессивную гепатопротекторную терапию, при наличии возможности - с использованием искусственной печени. Что касается непосредственно печеночной терапии, то существует большое разнообразие препаратов, каждый из которых имеет свои преимущества, и в принципе достаточно подобрать два-три препарата с различным действием для совместного применения. Следует отметить, что сами печеночные препараты также могут оказывать повреждающее действие на печень, поэтому не следует преувеличивать эффект печеночных препаратов. Очень важно дать поврежденной печени достаточный отдых и функциональную перестройку. Одним из видов ДИЛИ, вызванных противотуберкулезными препаратами, является аллергическое поражение печени. Для таких пациентов с высокой температурой, генерализованной сыпью, быстрым повышением функции печени за короткий промежуток времени и отсутствием других особых условий применение гормональной терапии часто дает неожиданный терапевтический эффект. При улучшении функции печени вопрос о том, следует ли снова использовать противотуберкулезные препараты по первоначальной программе, должен решаться в зависимости от конкретной ситуации. (1) Если поражение печени у пациента очень серьезное и даже печеночная недостаточность угрожает жизни, повторное использование препаратов первоначальной схемы сопряжено с большим риском, и его следует прекратить и выбрать другие альтернативные препараты. (2) Пациентам с менее тяжелым поражением печени и более быстрым восстановлением ее функции после активного лечения следует взвесить все "за" и "против" и рассмотреть возможность использования препаратов первоначальной схемы, но при этом следует избегать препаратов с более высокой вероятностью поражения печени в первоначальной схеме, наиболее распространенными из которых являются пиразинамид и рифамицин (особенно рифампицин). (3) Пациенты с преходящим повышением функции печени, которая быстро приходит в норму после лечения; у некоторых пациентов преходящая реакция связана с увеличением нагрузки на функцию печени, и все препараты первоначальной схемы могут быть использованы в последующем лечении, однако следует внимательно следить за изменениями функции печени и избегать других факторов, приводящих к ее повреждению. (5) Для пациентов, у которых наблюдается явное улучшение функции печени, но она так и не возвращается к норме. У большинства таких пациентов имеется сопутствующее заболевание печени, например вирусный гепатит В. Помимо активного лечения сопутствующих заболеваний, при использовании последующих противотуберкулезных препаратов следует исходить из принципа, что они не должны приводить к значительному повышению функции печени на фоне имеющихся, а препаратов с более высокой вероятностью поражения печени в первоначальной схеме следует избегать для повторного использования. 6, Резюме Прогноз ДИЛИ, вызванной противотуберкулезными препаратами, связан с типом ее клинических проявлений и зависит от индивидуальных, лекарственных и экологических факторов. Большинство пациентов с ДИЛИ могут быть излечены после своевременного выявления ДИЛИ, сохранения печени и проведения симптоматической поддерживающей терапии. Однако при возникновении отделения желчных ферментов, печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии прогноз крайне неблагоприятный. Противотуберкулезная лекарственная дилития клинически встречается чаще и является более опасной, и вопрос о том, может ли профилактическое печеночно-защитное лечение принести пользу пациентам, в настоящее время не имеет однозначной основы. В настоящее время под руководством группы автора при участии ряда подразделений страны проводится исследование профилактического печеночно-защитного лечения глицирризинатом диамина, и результаты этого исследования заслуживают ожидания. В заключение следует отметить, что в процессе противотуберкулезного лечения необходимо регулярно контролировать изменения функции печени, особенно у пациентов с сочетанными хроническими заболеваниями печени, пожилого возраста, беременных и больных с идиопатией, при выявлении поражения печени следует внимательно следить за изменениями состояния и проводить активное лечение, при необходимости прекращая прием противотуберкулезных препаратов и проводя активную печеночнопротекторную терапию.