Энтекавир — это эпокси-гидроксидезоксигуанозин, трифосфатная форма энтекавира, которая в первую очередь ингибирует наведение вирусной полимеразы, обратную транскрипцию с предгенома на отрицательную нить и синтез положительной нити ДНК. Энтекавир подавляет репликацию штаммов, устойчивых к ламивудину, но с пониженной противовирусной активностью. Исследования in vitro показали, что штаммы, устойчивые к ламивудину, менее восприимчивы к энтекавиру, чем штаммы дикого типа, а также варианты вируса гепатита В rt184, rt202 и rt250, которые могут способствовать развитию резистентности, ограничивая связывание энтекавира с полимутазой вируса гепатита В. Противовирусная активность энтекавира была снижена в разной степени против различных мутантных штаммов, причем для мутанта M204I требовалась повышенная концентрация энтекавира (примерно в 30 раз). Результаты клинического исследования III фазы показали, что увеличение дозы энтекавира до 1 мг в день эффективно подавляло репликацию ДНК вируса гепатита В у пациентов с вариантом YMDD. Частота резистентности к энтекавиру составила 0 на 1 год лечения у первичных пациентов, но 5,8% на 1 год лечения у пациентов с установленными вариантами YMDD, причем фенотип резистентности к энтекавиру встречался только у пациентов, инфицированных резистентными к ламивудину вариантами.