По мере увеличения количества препаратов против ВГВ и их применения, будет увеличиваться и количество форм вариантов резистентности ВГВ. Частое возникновение лекарственной устойчивости при клиническом лечении анти-HBV стало серьезной и важной «клинической проблемой», с которой мы должны столкнуться, и новая концепция продвижения временной точки управления лекарственной устойчивостью в процессе клинического управления лекарственной устойчивостью постепенно стала консенсусом среди вирусологов и клиницистов.
I. Современный статус устойчивости к нуклеозидным препаратам
1. ламивудин (LAM): первый нуклеозидный аналог, используемый в противовирусной терапии хронического гепатита В. Он относится к левонуклеозидным аналогам и имеет самую высокую частоту лекарственной устойчивости, что значительно ограничивает применение препарата. Кумулятивная частота генотипической резистентности в течение 1-4 лет лечения составляет от 23% до 71%.
2.Тебивудин (LdT): препарат, принадлежащий к той же левонуклеозидной структуре, обладающий сильной способностью подавлять репликацию HBV. По данным глобального клинического исследования, ITT-анализ лечения LdT в течение 2 лет показал, что доля HBeAg-положительных и отрицательных пациентов с хроническим гепатитом В с вирусологическим прорывом из-за генотипической резистентности составила 21,6% и 8,6%, соответственно, с мутацией в основном rtM204I, а также несколькими смешанными типами rtM204, при этом комбинированных мутаций rtM204I/L180M не наблюдалось. Однако в группе LAM частота мутаций составила 10,5% в первый год (48 недель) и 30% во второй год (104 недели), а модели мутаций включали rtM204I/V, rtM204 смешанные и rtM204I/L180M.
3. адефовир (ADV): неоптимальная доза 10 мг была выбрана во время утверждения на рынке из-за его потенциальной нефротоксичности. долгосрочная частота резистентности к ADV в настоящее время доступна только для HBeAg-негативных пациентов с хроническим гепатитом B, с кумулятивной генотипической частотой резистентности 0-29% в течение 1-5 лет лечения, с rtA181V и rtN236T в качестве основных моделей мутации, из которых локуса rtA181 требует дальнейшего изучения.
Частота кумулятивной генотипической резистентности составляет всего от 0,2% до 1,2% в течение 1-6 лет лечения АДВ у пациентов, принимавших нуклеозиды.
Кроме того, для развития резистентности к АДВ требуется наличие замены сайта резистентности LAM, а если у пациента до лечения АДВ была замена сайта резистентности LAM, то для развития резистентности требуется еще только одна замена сайта, связанная с резистентностью к АДВ (низкий барьер генов резистентности). В результате частота резистентности к АДВ у LAM-наивных пациентов значительно возрастает, при этом кумулятивная частота генотипической резистентности составляет 6%-52% в течение 1-6 лет.
5. Тенофовир (TFV): В долгосрочных исследованиях пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС большинство когортных исследований не выявили резистентности. В ходе 48-недельных европейских клинических исследований HBV-инфекции не сообщалось о резистентности, и до настоящего времени не сообщалось о резистентности у тех, кто не прошел курс лечения LAM с помощью TFV. Поэтому TFV также должен быть аналогом нуклеиновой кислоты с низкой частотой лекарственной устойчивости, что в сочетании с его мощной ингибирующей вирусной эффективностью и хорошим уровнем серологической конверсии показывает большие перспективы для клинического применения.
Клиническое лечение резистентности к нуклеозидам
Новая концепция клинического управления лекарственной устойчивостью заключается в «смещении времени управления вперед», то есть от момента клинической устойчивости (биохимический прорыв) к моменту вирусологического прорыва, а затем к моменту неудовлетворительного вирусологического ответа (ранняя стадия). Концепция превентивного управления резистентностью относится в основном к предотвращению резистентности во время первоначального отбора. Под профилактикой резистентности понимается рассмотрение способов снижения риска резистентности и отсрочки ее возникновения во время первоначального подбора противовирусной терапии, и в настоящее время существуют две основные стратегии лечения.
(1) Первоначальное лечение антиретровирусной монотерапией, сочетающей в себе потенцию и высокий генетический барьер устойчивости с низкой частотой резистентности;
(2) Первоначальное лечение комбинацией двух или более противовирусных препаратов без перекрестной резистентности. Прогнозирование резистентности относится к концепции дорожной карты лечения о том, как своевременно скорректировать и изменить существующую стратегию лечения для снижения риска резистентности к противовирусному препарату с низким генетическим барьером и высокой частотой резистентности, когда лечение этим препаратом уже начато, на основе мониторинга раннего ответа в процессе лечения пациента.
(i) Предотвращение лекарственной устойчивости
Профилактика лекарственной устойчивости начинается с выбора начальной терапии и включает в себя, помимо.
(1) разумное применение противовирусной терапии, т.е. выбор правильного пациента для начала правильной противовирусной терапии в правильное время (включая выбор правильного препарата и режима);
(2) Избегать последовательной терапии одним препаратом, чтобы предотвратить риск снижения эффективности и повышения риска резистентности к последующим терапевтическим средствам из-за последовательной терапии одним препаратом, что ограничивает возможности долгосрочной противовирусной терапии гепатита В. Также существует риск развития множественной лекарственной устойчивости;
(3) Избегание выбора препаратов с перекрестной резистентностью ограничивает выбор будущих вариантов лечения.
С точки зрения того, что долгосрочное лечение должно рассматриваться для предотвращения или отсрочки начала резистентности, выбор сильнодействующих препаратов с низкой резистентностью, так называемых генетических барьеров высокой резистентности и/или монотерапии препаратами с низкой частотой резистентности (например, ADV или TFV) является важным вариантом профилактики. Имеющиеся клинические данные свидетельствуют о том, что основная терапевтическая цель — долгосрочное устойчивое подавление репликации HBV — может быть достигнута у 90% пациентов при использовании этой схемы. Другим подходом к предотвращению или отсрочке возникновения резистентности является стратегия комбинированной терапии, при которой начало противовирусной терапии сочетается с применением двух или более препаратов, используемых вместе.
Данные современных клинических исследований показывают, что комбинированные схемы лечения могут снизить частоту возникновения лекарственной устойчивости. Однако до сих пор нет четкого ответа или стандартного метода достижения двойного эффекта — повышения противовирусной эффективности и снижения (отсрочки) наступления лекарственной устойчивости с помощью комбинированной терапии. Например, частота резистентности к LAM и пегилированному интерферону в течение 1 года составляет 1-4%, к ADV в течение 2 лет — 15% и к LdT в течение 1 года — 10%.
Таким образом, с точки зрения стратегий профилактики резистентности, сочетание противовирусного препарата с низким генным барьером резистентности с препаратом с высокой частотой резистентности снижает риск развития резистентности к препарату, но не предотвращает развитие резистентности полностью; и нет клинических данных о сочетании препарата с высоким генным барьером резистентности.
Сомнительно, что можно начать комбинировать высокорезистентный ген-барьерный препарат, чтобы полностью предотвратить развитие резистентности, снизив заболеваемость с 1% до 0. Во-вторых, если такая комбинация окажется лучше, стоит ли проводить такое клиническое исследование, требующее >1000 пациентов на группу? Очень трудно разработать испытания, включающие комбинацию таких препаратов с интерфероном, чтобы оценить, как повысить эффективность и снизить частоту возникновения лекарственной устойчивости.
(ii) Прогнозирование лекарственной устойчивости
Недавний анализ на основе исследования LdTGLOBE показал, что пациенты, достигшие полного вирусологического ответа на 24 неделе лечения, имели низкую частоту резистентности на 2 году лечения. При соответствующем отборе пациентов частота резистентности может быть снижена до 2%-4%. В результате Keeffe и др. предложили концепцию «дорожной карты» лечения для принятия следующих клинических решений по лечению, основанных на оценке раннего вирусологического ответа при противовирусной терапии, для повышения эффективности и снижения частоты резистентности путем корректировки и оптимизации схем лечения.
Однако следует отметить, что текущая концепция и протоколы дорожной карты лечения далеки от совершенного и идеального оптимизационного протокола. Связь между ранним ответом на лечение и долгосрочной эффективностью присутствует не только в современной противовирусной терапии гепатита В, но и наблюдается уже при лечении гепатита С. Однако, в то время как долгосрочным (прогнозируемый курс составляет всего 1 год) результатом лечения пациентов с ранним ответом при лечении гепатита С является способность очистить ВГС и вылечиться, в настоящее время не существует противовирусного лечения, которое могло бы очистить ВГВ с помощью схемы долгосрочного лечения без курса лечения.
Поэтому существующая концепция дорожной карты лечения предусматривает и прогнозирует возникновение резистентности только на 1-2 год лечения. Насколько эффективным будет этот подход в плане повышения эффективности и снижения и замедления лекарственной устойчивости в долгосрочной перспективе благодаря адаптации и оптимизации, необходимо уточнить с помощью большого массива доказательных медицинских данных. Поэтому утверждается, что современная концепция дорожной карты лечения для управления лекарственной устойчивостью ближе к концепции проб и ошибок.
Следует также отметить, что, согласно концепции дорожной карты лечения и текущим клиническим данным, оптимальная схема лечения отличается для разных состояний гепатита В и разных стадий заболевания. Дорожные карты лечения, используемые для различных аналогов нуклеозидов (кислот), нацеленных на различную противовирусную эффективность и различные генетические барьеры резистентности, также непоследовательны.
Как упоминалось ранее, различные временные точки корректировки (12, 24, 48 недель), различные нижние предельные значения для анализа ДНК HBV и различные схемы корректировки лекарственных препаратов определяют концепцию индивидуализации и оптимизации при применении дорожных карт лечения. Согласно концепции управления резистентностью со сдвигом во времени, концепция дорожных карт лечения для управления резистентностью сдвинула текущую временную точку для вмешательства в резистентность на значительный шаг вперед, что имеет практическое значение для препаратов с низким генетическим барьером резистентности. Используя дорожные карты, мы можем провести скрининг по крайней мере этой группы пациентов на эти препараты и тем самым снизить или отсрочить возникновение резистентности. Однако для управления резистентностью к препаратам с высоким генетическим барьером устойчивости трудно реализовать концепцию и подход дорожной карты.
(iii) Ранняя «спасательная» терапия
Временная точка для «спасательной» терапии у пациентов с установленной резистентностью также была сдвинута на момент только вирусологического прорыва, а не биохимического прорыва клинической резистентности, со специфическими схемами «спасательной» терапии: резистентность LAM может быть дополнена ADV или заменена 2-кратной дозой ETV (1,0 мг/день, но с более высокой частотой мутаций резистентности, чем у пациентов, принимавших LAM), или TFV (еще не одобрен SFDA), или Truvada (TFV + эмтрицитабин, еще не одобрен SFDA), или интерферон α или пегилированный интерферон α (доказательная база); резистентность к ADV может быть добавлена к LAM или LdT или ETV (хорошо для тех, кто не использовал LAM). LAM), или перейти на Труваду или TFV (еще не одобрен SFDA), или перейти на интерферон α или пегилированный интерферон α (доказательная база); резистентность к ETV может быть добавлена к ADV или TFV (последний еще не одобрен SFDA), или перейти на интерферон α или пегилированный интерферон α (доказательная база); резистентность к LdT лечится так же, как и LAM-R. в основном одинаковые. Лечение множественной лекарственной устойчивости: при LAM+ADV множественная лекарственная устойчивость может лечиться Трувадой или TFV+ETV (еще не одобрено SFDA); при LAM+ETV множественная лекарственная устойчивость может быть заменена TFV или Трувадой (еще не одобрено SFDA).