Рак легких в настоящее время является злокачественной опухолью номер один по заболеваемости и смертности во всем мире, и, несмотря на многолетние усилия, общий эффект лечения все еще не оптимистичен. С 21 века появление молекулярно-направленных препаратов, нацеленных на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), принесло новые надежды и средства для лечения рака легких. Гефитиниб (ZD1839, Erythroid, AstraZeneca) и Эрлотиниб (OSI- 774, Roche), ингибиторы тирозинкиназы (TKI), являются небольшими молекулярно-направленными препаратами, которые в настоящее время одобрены во многих странах и широко используются при прогрессирующем или рефрактерном немелкоклеточном раке легких. Первоначальная клиническая практика показала, что у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, не поддающимся химиотерапии, общая эффективность терапии TKI составляет более 10%, а пациенты, эффективно принимавшие препараты TKI, испытывали значительные преимущества в плане улучшения симптомов, контроля поражения и продолжительности выживания. Дальнейший анализ подгрупп также определил восточную этническую принадлежность, аденокарциному, женщин и некурящих как группы, превосходящие по эффективности терапию препаратами TKI, и этот отбор превосходящих групп может повысить эффективность препаратов TKI более чем до 40%. Однако не следует упускать из виду, что клинические характеристики, используемые для отбора высшей популяции, на самом деле не отражают природу опухоли, и хорошие результаты, достигнутые при использовании этих клинических характеристик, могут быть обусловлены тесной взаимосвязью между этими клиническими характеристиками и биологическими характеристиками самой опухоли, поэтому отбор высшей популяции для терапии препаратами TKI может быть более точным по биологическим показателям. В 2004 году в таких журналах, как «Science» и «New England Journal of Medicine», было опубликовано несколько исследований о связи между мутациями EGFR и чувствительностью к препаратам TKI, и было установлено, что эффективность препаратов TKI у пациентов с мутациями EGFR достигает 71-100%. Эти результаты привлекли большое внимание и вызвали глубокое обсуждение методов отбора популяций для лечения препаратами TKI. Это исследование, опубликованное в 2005 году, пришло из онкологического центра Memorial Sloan-Kettering в США, который в 2004 году обнаружил, что больные раком легкого с мутациями EGFR хорошо реагируют на препараты TKI [6]. Возможно, осознание того, что ген RAS является важным регулятором ниже по течению от сигнального пути EGFR или что мутации генов KRAS и EFGR являются взаимоисключающими в одной и той же опухолевой ткани, предполагает, что гены KRAS и EFGR могут играть одинаково важную роль в прогрессировании рака легкого, поэтому в данном исследовании изучалась взаимосвязь между мутациями гена KRAS и чувствительностью к препаратам TKI при аденокарциноме легкого. взаимосвязь. В этом исследовании приняли участие 60 пациентов с аденокарциномой легких, все из которых получали лечение гефитинибом или эрлотинибом, а образцы, соответствующие пациентам, были собраны до лечения TKI. Результаты Данное исследование показало, что мутации гена KRAS сильно связаны с первичной резистентностью к монотерапии гефитинибом или эрлотинибом у пациентов с аденокарциномой легких. Мутации KRAS присутствовали в опухолевой ткани у 9 из 38 пациентов, которые не были чувствительны к TKI, в то время как ни у одного из 21 пациента с объективной ремиссией не было мутаций KRAS; кроме того, мутации EGFR присутствовали у 77% чувствительных пациентов, в то время как ни у одного из нечувствительных пациентов не было мутаций EGFR. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что мутации EGFR и KRAS должны определяться во время отбора пациентов для терапии TKI, чтобы повысить процент попадания TKI-таргетной терапии и уменьшить ненужное «перелечивание». Клинические последствия данного исследования следующие: 1. Прогностическое влияние EGFR на лечение ТКИ было подтверждено, и все 17 пациентов с мутациями EGFR оказались чувствительными к лечению ТКИ. 2. 2. Ранее была изучена связь между мутациями KRAS и первичной резистентностью к препаратам TKI, что изменило прежнюю ситуацию использования только EGFR для прогнозирования эффективности и позволило предположить, что статус KRAS может быть связан с необходимостью терапии TKI для пациентов без мутаций EGFR. 3. Было установлено, что мутации в экзоне 2 KRAS тесно связаны с первичной резистентностью к препаратам TKI в аденокарциноме легких, а опухоли с мутациями гена KRAS не показали уменьшения опухоли после лечения гефитинибом или эрлотинибом. 4. Ни у одного из пациентов, чувствительных к препаратам TKI, не было мутаций гена KRAS. Как поисковое трансляционное исследование, данное исследование имеет недостатки с точки зрения размера выборки, отбора случаев и контрольных параметров, но поскольку результаты данного исследования были либо да, либо нет (ни у одного из 21 чувствительного пациента не было мутации KRAS), это, безусловно, повышает достоверность результатов и необходимость дальнейших исследований. Фактически, результаты этого исследования были подтверждены в нескольких последующих крупных исследованиях. Данные BR21 свидетельствуют о том, что мутации KRAS связаны с первичной резистентностью к препаратам TKI у больных раком легкого, и что использование генетического тестирования KRAS может стать полезным инструментом для лечения пациентов препаратами TKI. может стать важным ориентиром для скрининга пациентов, получающих лечение препаратами TKI. Аналогичные результаты были получены в другом крупном рандомизированном контролируемом исследовании под названием TRIBUTE [8], которое показало, что наличие мутаций KRAS у пациентов, получавших стандартную химиотерапию плюс эрлотиниб, приводило к значительно более короткому сроку выживания, что позволяет предположить, что мутации KRAS являются пагубным фактором эффективности препаратов TKI. В настоящее время многие крупные медицинские центры используют тестирование EGFR для отбора пациентов для лечения TKI, и было показано, что тестирование EGFR повышает эффективность TKI более чем до 80%. Считается, что сочетание с генетическим тестированием KRAS еще больше повысит процент попадания в цель лекарственной терапии TKI и сэкономит медицинские расходы. Основываясь на вышеприведенных данных, руководство NCCN 2008 года по лечению рака легких также указывает, что эрлотиниб может использоваться в качестве первой линии терапии для пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких, у которых имеются мутации EGFR (или повышенное число копий), нет мутаций KRAS и которые не курят. Помимо проспективных исследований прогностической эффективности генов EGFR и KRAS в отношении TKI, в настоящее время несколько исследований изучают прогностическую роль активации нижележащих путей EGFR, таких как PTEN, Raf и PI3K-Akt, в отношении эффективности терапии TKI. Рабочая группа Molecular Assays in NSCLC была сформирована группой американских институтов для стандартизации процесса генетического тестирования при терапии TKI. Кроме того, в настоящее время проводится несколько исследований по использованию опухолевых маркеров, таких как EGFR в сыворотке крови или периферических тканях, таких как кожа, для прогнозирования эффективности TKI.