Шакубатрил валсартан натрия таблетки инструкция

Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Сакубитрил натрия валсартан таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача

 Название препарата]
Общее название: Сакубитрил валсартан натрия таблетки
Торговое название: Entresto® (Noxinto®)
Английское название: Sacubitril Valsartan Sodium Tablets
Ханьюй пиньинь: Shakubaqu Xieshatan Na Pian
Ингредиенты
Действующее вещество: сакубитрил валсартан натрия
Химическое название: октадеканоат натрия
Гекса(4-{[(1S,3R)-1-([1,1′-бифенил)-4-илметил)-4-этокси-3-метил-4-оксобутил]амино}-4-оксобутановая кислота) Гекса(N-пентаноил-N-{[2′-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-L-валин)-вода (1/15)
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C24H28NNaO5・C24H27N5Na2O3・2½ H2O
Молекулярная масса: 957,99
【Свойства】.
Данный препарат представляет собой фиолетово-белые овальные таблетки в пленочной оболочке с гравировкой «LZ» на одной стороне и «NVR» на другой стороне (50 мг), или бледно-желтые овальные таблетки в пленочной оболочке с гравировкой «L1» на одной стороне и «NVR» на другой стороне (100 мг), или бледно-розовые овальные таблетки в пленочной оболочке с гравировкой «L11» на одной стороне и «NVR» на другой стороне. На одной стороне выгравировано слово «L11», на другой — слово «NVR» (200 мг).
Показания к применению
Для применения у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс NYHA II-IV, LVEF ≤40%) со сниженной фракцией выброса для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
Таблетки валсартан сакубитрил натрия могут использоваться вместо ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ACEI) или антагонистов рецепторов ангиотензина II (ARB) в комбинации с другими терапевтическими средствами для лечения сердечной недостаточности (например, бета-блокаторами, диуретиками и антагонистами солевых кортикостероидов).
Спецификация]
Что касается сакубитрила-валсартана: (1) 50 мг (сакубитрил 24 мг/валсартан 26 мг).
(2) 100 мг (сакубитрил 49 мг/валсартан 51 мг).
(3) 200 мг (сакубитрил 97 мг/валсартан 103 мг).
Дозировка]
Этот препарат можно принимать с пищей или натощак (см. [Фармакокинетика]).
Сочетание данного препарата с АПФ запрещено из-за потенциального риска развития ангионевротического отека при сочетании с ингибиторами АПФ. При переходе с АПФ на данный препарат, его прием следует начинать не менее чем через 36 часов после прекращения терапии ингибитором АПФ (см. [Противопоказания]).
Рекомендуемая начальная доза этого препарата составляет 100 мг два раза в день. Для пациентов, не принимающих в настоящее время ИАПФ или антагонист рецепторов ангиотензина II (АРБ), или для пациентов с ограниченным опытом применения низких доз этих препаратов, рекомендуется начальная доза 50 мг два раза в день. В зависимости от переносимости препарата пациентом, дозу следует удваивать каждые 2-4 недели до достижения целевой поддерживающей дозы 200 мг дважды в день.
Препарат не следует принимать пациентам с уровнем калия >5,4 ммоль/л. Препарат следует с осторожностью принимать пациентам с SBP <100 мм рт.ст. и контролировать артериальное давление. Для пациентов с SBP 100 мм рт. ст. ≤ 110 мм рт. ст. стартовая доза должна составлять 50 мг два раза в день. Если у пациентов развивается непереносимость данного препарата (систолическое артериальное давление ≤95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинацию, временно снизить дозу или прекратить прием препарата (см. [Меры предосторожности]). Данный препарат обладает активностью антагониста рецепторов ангиотензина II и не должен использоваться в комбинации с АРБ (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]). Особые группы населения Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с легким нарушением функции почек (eGFR 60-90 мл/мин/1,73 м2) не требуется корректировка начальной дозы. Пациентам с умеренным нарушением функции почек (eGFR 30-60 мл/мин/1,73 м2) следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 50 мг дважды в день. Из-за очень ограниченного опыта применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл/мин/1,73 м2), данный препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов, а рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг два раза в день. Опыт применения у пациентов с болезнью почек в конечной стадии отсутствует, поэтому препарат не рекомендуется для применения у таких пациентов. Печеночная недостаточность. Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью) составляет 50 мг два раза в день. Дозу можно удваивать каждые 2-4 недели до достижения целевой поддерживающей дозы 200 мг дважды в день, в зависимости от переносимости пациентом. Данный препарат не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) (см. [Фармакология и токсикология]). Пожилые пациенты (65 лет и старше). Для пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется. Неблагоприятные реакции] Данный препарат может вызвать следующие клинически значимые побочные реакции: ангионевротический отек, гипотензию, нарушение функции почек, гиперкалиемию, подробнее см. в разделе ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ. Опыт проведения клинических испытаний. Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций, наблюдаемых в других клинических испытаниях другого препарата, и частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях данного препарата, может не отражать частоту, наблюдаемую при реальном применении. В испытании PARADIGM-HF испытуемых попросили пройти последовательный 15-дневный и 29-дневный (медиана) вводный этап приема эналаприла и эналаприла, соответственно, перед вступлением в рандомизированный двойной слепой этап сравнения таблеток сакубатрил-валсартан натрия (Nocinto) с эналаприлом. Исследование было окончательно прекращено у 1102 пациентов (10,5%) во время фазы введения эналаприла, 5,6% из-за нежелательных явлений, чаще всего почечной недостаточности (1,7%), гиперкалиемии (1,7%) и гипотонии (1,4%). Еще 10,4% пациентов навсегда прекратили прием препарата Ноцинто в течение вводного периода, 5,9% - из-за нежелательных явлений, чаще всего из-за нарушения функции почек (1,8%), гипотонии (1,7%) и гиперкалиемии (1,3%). В результате такого дизайна ознакомительной фазы частота возникновения описанных ниже побочных реакций оказалась ниже, чем ожидалось при фактическом применении. В ходе двойной слепой фазы оценивалась безопасность 4203 пациентов, получавших ноцито, и 4229 пациентов, получавших эналаприл. В исследовании PARADIGM-HF пациенты, рандомизированные в группу ноцито, получали лечение до 4,3 лет с медианной продолжительностью воздействия 24 месяца; 3271 пациент получал лечение более одного года. 450 (10,7%) пациентов, получавших ноцито, 516 (10,7%) пациентов, получавших эналаприл. (12,2%) пациентов, получавших эналаприл, прекратили лечение на двойном слепом этапе из-за нежелательных явлений. Нежелательные явления, возникшие у ≥5% пациентов, получавших норцинтол в ходе двойной слепой фазы, представлены в таблице 1. Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥5% пациентов, получавших ноцицептор, в двойной слепой фазе  Норциндол (n = 4,203) % Эналаприл (n = 4,229) % гипотония 1812 гиперкалиемия 1214 кашель 913 головокружение 65 почечная недостаточность/острая почечная недостаточность 55  В исследовании PARADIGM-HF частота возникновения ангионевротического отека составила 0,1% как в индукционной фазе эналаприла, так и в индукционной фазе нокинто. На двойном слепом этапе частота возникновения ангионевротического отека была выше у пациентов, получавших ноцинт, чем у пациентов, получавших эналаприл (0,5% и 0,2%, соответственно). Частота возникновения ангионевротического отека составила 2,4% у темнокожих пациентов, получавших ноцицептор, и 0,5% у темнокожих пациентов, получавших эналаприл (см. [Предостережение]). На двойном слепом этапе исследования PARADIGM-HF частота возникновения ортостаза составила 1,1% и 2,1% в группах эналаприла и нокинто, соответственно. Падения были зарегистрированы у 1,9% пациентов, получавших нооцинто, по сравнению с пациентами, получавшими эналаприл (1,3%). Лабораторные отклонения. Давление гемоглобина и эритроцитов Во время двойной слепой фазы исследования PARADIGM-HF снижение произведения давления гемоглобина/эритроцитов на >20% наблюдалось примерно у 5% пациентов, получавших лечение, в обеих группах - нооцинто и эналаприла. сывороточный креатинин Повышение уровня креатинина сыворотки крови наблюдалось у 1,4% пациентов во время индукционной фазы эналаприла и у 2,2% пациентов во время индукционной фазы нокинто >50%. Во время фазы двойного слепого лечения сывороточный креатинин был повышен примерно у 16% пациентов как в группе ноцицепторов, так и в группе эналаприла>50%. Калий в сыворотке крови Концентрация калия >5,5 мэкв/л наблюдалась приблизительно у 4% пациентов во время фазы индукции как эналаприла, так и нокинто. На фазе двойного слепого лечения концентрация калия >5,5 мэкв/л наблюдалась приблизительно у 16% пациентов в группах нокинто и эналаприла. [Противопоказания]. Противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к активным ингредиентам (сакубатрил, валсартан) или к любому из вспомогательных веществ. Комбинация с ИАПФ запрещена (см. [Меры предосторожности], [Дозировка] и [Лекарственное взаимодействие]). Этот препарат следует принимать только через 36 часов после прекращения терапии АПФ. Противопоказан пациентам с предыдущей историей ангионевротического отека, связанного с терапией ACEI или ARB. Противопоказан пациентам с наследственным или идиопатическим ангионевротическим отеком. Комбинация ноцинта с алискиреном противопоказана пациентам с сахарным диабетом 2 типа (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]). Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе и холестазе. Противопоказан пациентам с беременностью на средних и поздних сроках (см. [Беременность и лактация]). [Внимание]. Предупреждение: эмбриотоксичность Применение для беременных женщин может привести к повреждению плода. Применение препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, в середине и на поздних сроках беременности может снизить почечную функцию плода и повысить фетальную и неонатальную заболеваемость и смертность. Рассмотрите возможность альтернативной лекарственной терапии и прекратите прием препарата при обнаружении беременности. Однако, если нет подходящей альтернативной терапии (замена препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему) и предполагается, что препарат может спасти жизнь матери, проинформируйте беременную женщину о потенциальном риске для плода, связанном с применением данного препарата. Ангионевротический отек. Ноцинто может вызвать ангионевротический отек. На двойном слепом этапе исследования PARADIGM-HF ангионевротический отек возник у 0,5% пациентов, принимавших норциндол, и у 0,2% пациентов, принимавших эналаприл (см. раздел [ВНЕШНИЕ РЕАКЦИИ]). При возникновении ангионевротического отека немедленно прекратите прием Норцинтола, проведите соответствующее лечение и контролируйте состояние дыхательных путей. Повторное применение Nocinto противопоказано. Подтвержденные случаи ангионевротического отека, ограниченного лицом и губами, обычно проходят без лечения, хотя антигистаминные препараты могут помочь. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек затрагивает язык, голосовые связки или гортань, это может привести к обструкции дыхательных путей, и необходимо соответствующее лечение, например, подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3 мл-0,5 мл) и принятие необходимых мер для обеспечения открытости дыхательных путей пациента. При применении препарата Ноцинто частота возникновения ангионевротического отека у чернокожих выше, чем у нечернокожих. Пациенты с предшествующим ангионевротическим отеком в анамнезе могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека при приеме препарата Ноцинто (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Ноцинто не следует применять у пациентов с известной историей ангионевротического отека, связанного с терапией АПФ или АРБ (см. [Противопоказания]). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Из-за риска развития ангионевротического отека Ноцинто не следует применять в сочетании с ИАПФ. Ноцинто следует начинать принимать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы ИАПФ. Если терапия норцинтолом прекращена, прием ИАПФ следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы норцинтола (см. [Противопоказания], [Дозировка] и [Лекарственное взаимодействие]). Следует соблюдать осторожность при сочетании норцинтола с прямыми ингибиторами ренина, такими как алискирен (см. [Противопоказания] и [Лекарственное взаимодействие]). Комбинация ноцицепта с алискиреном противопоказана пациентам с диабетом 2 типа (см. [Противопоказания]). Норциндол не следует применять в комбинации с АРБ из-за его антагонистической активности в отношении рецепторов ангиотензина II (см. [Дозировка] и [Лекарственное взаимодействие]). Гипотония. Норциндол может снижать артериальное давление и вызывать симптоматическую гипотензию. Пациенты с активированной ренин-ангиотензиновой системой (например, пациенты с гиповолемией или дефицитом электролитов, например, пациенты, получающие высокие дозы диуретиков) подвержены большему риску. На двойном слепом этапе исследования PARADIGM-HF гипотензивные нежелательные явления были зарегистрированы у 18% пациентов, получавших нооцинто, и у 12% пациентов, получавших эналаприл (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]), а серьезные нежелательные явления в виде гипотензии были зарегистрированы примерно у 1,5% пациентов в обеих группах лечения. Гиповолемию или дефицит электролитов следует устранить до введения ноцинта или начать прием с меньшей дозы. При возникновении гипотензии следует рассмотреть возможность корректировки дозы диуретиков, совместно назначаемых антигипертензивных препаратов и лечения других причин гипотензии (например, гиповолемии). Если гипотензия сохраняется, несмотря на эти меры, уменьшите дозу препарата Nocinto или временно прекратите его прием. Постоянное прекращение лечения обычно не требуется. Почечная недостаточность. Из-за ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) можно ожидать гипералгезию у восприимчивых людей, получающих ноцинт. На двойном слепом этапе исследования PARADIGM-HF нежелательные явления, связанные с почечной недостаточностью, были зарегистрированы у 5% пациентов как в группе ноцицепторов, так и в группе эналаприла (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). У пациентов, чья функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение АПФ и АРБ может быть связано с олигурией, прогрессирующей азотемией, редкой острой почечной недостаточностью и смертью. Если у пациента развивается клинически значимая почечная декомпенсация, внимательно следите за уровнем креатинина сыворотки крови и уменьшите дозу Ноцинто или приостановите его прием (см. раздел [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ] - СПЕЦИАЛЬНЫЕ НАСЕЛЕНИЯ и [ФАРМАКОЛОГИЯ]). Как и другие препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, Nocinto может вызвать повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий. Ноцинто следует применять с осторожностью у пациентов со стенозом почечных артерий, рекомендуется мониторинг функции почек. Гиперкалиемия. Гиперкалиемия может возникать при лечении ноцицепторов за счет воздействия на РААС. На двойном слепом этапе исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия была зарегистрирована у 12% пациентов, принимавших Ноцинто, и у 14% пациентов, принимавших эналаприл (см. [ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДРУГИМИ РЕАКЦИЯМИ]). Необходим регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови и соответствующее лечение, особенно у пациентов с факторами риска развития гиперкалиемии (например, тяжелое нарушение функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или соблюдение диеты с высоким содержанием калия), что может потребовать снижения дозы ноцицептора или приостановки дозирования (см. [Дозировка]). Пациенты IV функционального класса по NYHA. В связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у пациентов с IV функциональным классом по NYHA, следует соблюдать осторожность при начале терапии нооцинто у таких пациентов. Натрийуретический пептид B-типа (BNP). Натрийуретический пептид B-типа (BNP) является субстратом для энкефалиназы. Натрийуретический пептид B-типа (BNP) не является подходящим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получающих ноцицептор. Пациенты с печеночной недостаточностью. Клинический опыт применения препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью) или значениями АСТ/АЛТ выше верхней границы нормы в два раза ограничен. У таких пациентов экспозиция может быть повышенной, а профиль безопасности не установлен. Поэтому рекомендуется с осторожностью использовать данный продукт у таких пациентов. Данный препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом или холестазом (класс С по Чайлд-Пью). [Для беременных и кормящих женщин]. Беременность. Данные о животных. Во время органогенеза крысам назначали дозы ≥ сакубатрил-валсартана 100 мг/кг/день (как AUC, ≤ 0,14 раза максимальной рекомендуемой дозы для человека [MRHD] 200 мг дважды в день [LBQ657, активный метаболит] и 1,5 раза [валсартан]), а кроликам - дозы ≥ сакубатрил-валсартана 10 мг/кг в день (как валсартан и LBQ657). AUC, в 4 и 0,06 раза превышающий MRHD, соответственно), ноцинто вызывал увеличение эмбрио-фетальной летальности. Ноцинто считается тератогенным на основании низкой частоты гидроцефалии плода, связанной с материнской токсической дозой, наблюдаемой при введении кроликам ноцинто в дозах ≥ 10 мг/кг/день сакубатрил-валсартан. Неблагоприятное воздействие ноцинта на эмбрионы-плоды объяснялось его антагонистической активностью в отношении рецепторов ангиотензина. Исследования пре- и постнатального развития у крыс (применение сакубитрила в дозах до 750 мг/кг/сутки (в 4,5 раза больше MRHD по AUC LBQ657) и валсартана в дозах до 600 мг/кг/сутки (в 0,86 раза больше MRHD по AUC)) показали, что применение сакубитрила-валсартана в период органогенеза, беременности и лактации может повлиять на развитие и выживание детенышей. . Краткое описание рисков. Применение Nocinto у беременных женщин может привести к повреждению плода. Применение препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, в середине и на поздних сроках беременности может привести к снижению почечной функции плода и повышению фетальной и неонатальной заболеваемости и смертности. В большинстве эпидемиологических исследований (оценка аномалий плода после применения антигипертензивных препаратов на ранних сроках беременности) препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, не отличались от других антигипертензивных препаратов. В исследованиях по воспроизводству животных применение Nocinto в период органогенеза у крыс и кроликов привело к повышенной эмбрио-фетальной летальности и было тератогенным у кроликов. При обнаружении беременности следует прекратить прием препарата Ноцинто и перейти на альтернативную лекарственную терапию. Однако, если не существует подходящей альтернативной лекарственной терапии, действующей на ренин-ангиотензиновую систему, и если препарат считается жизненно важным для матери, проинформируйте беременную женщину о потенциальном риске для плода. Клинические соображения. Побочные эффекты для плода/неонатального периода: Гипогидрамниоз у беременных женщин при применении препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, в середине и конце беременности может привести к следующим последствиям: гипералгезия плода, приводящая к анурии и почечной недостаточности, гипоплазия легких плода, скелетные деформации (включая краниосиностоз), гипотония и смерть. Для оценки состояния внутриамниотической полости проводится серия ультразвуковых исследований. В зависимости от количества недель беременности может быть целесообразно проведение фетального тестирования. Однако пациенты и врачи должны знать, что гипогидрамниоз может возникнуть после того, как у плода уже развились необратимые повреждения. Если наблюдается гипогидрамниоз, следует рассмотреть возможность альтернативной лекарственной терапии. Новорожденные с историей внутриутробного воздействия Nocinto должны находиться под тщательным наблюдением на предмет гипотонии, олигурии и гиперкалиемии. Повысить артериальное давление и увеличить почечную перфузию у новорожденных с историей внутриутробного воздействия Nocinto, у которых развивается олигурия или гипотензия. Для устранения гипотензии и восстановления функции почек может потребоваться терапия обмена крови или диализ. Лактация. Передача LBQ657 в грудное молоко наблюдалась у кормящих крыс после перорального введения [14C] сакубатрила валсартана натрия (сакубатрил 15 мг/валсартан 15 мг/кг). Передача валсартана в грудное молоко наблюдалась у кормящих крыс после однократного приема [14C] валсартана в дозе 3 мг/кг. Краткое описание риска: Нет информации о появлении сакубатрила/валсартана в грудном молоке человека, нет информации о влиянии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или на лактацию. В связи с возможностью возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании и подвергшихся воздействию сакубитрила/валсартана, кормящие женщины должны быть предупреждены о том, что грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения данным препаратом. Использование в педиатрии] Безопасность и эффективность Nocinto у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Гериатрическое использование] Клинически значимых фармакокинетических различий между пожилыми (≥65 лет) или престарелыми (≥75 лет) пациентами и общей популяцией не наблюдалось (см. [Фармакокинетика]). [Лекарственное взаимодействие]. Противопоказанные комбинации. ACEI: Комбинация ACEI противопоказана с нокинто, поскольку одновременное применение ACEI с ингибированием энкефалиназы (NEP) может увеличить риск развития ангионевротического отека. Ноцинто следует начинать принимать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы ИАПФ. Прием АПФ следует начинать не ранее чем через 36 часов после применения последней дозы Ноцинто (см. [Противопоказания] и [Дозировка]). Алискирен: комбинация ноцинта с алискиреном противопоказана пациентам с диабетом 2 типа (см. [Противопоказания]). Избегайте сочетания алискирена у пациентов с почечной недостаточностью (eGFR<60 мл/мин/1,73 м²). Сочетание не рекомендуется. Избегайте сочетания АРБ, так как данный препарат содержит антагонист рецепторов ангиотензина II валсартан (см. [Меры предосторожности]). Комбинации, требующие осторожности. Статины: данные in vitro показывают, что сакубатрил ингибирует белки-транспортеры OATP1B1 и OATP1B3, поэтому Ноцинто может увеличить системное воздействие субстратов OATP1B1 и OATP1B3 (например, статинов). Комбинация ноцинта повышает пиковую концентрацию аторвастатина и его метаболитов до 2 раз, а AUC - до 1,3 раза. Поэтому следует соблюдать осторожность при сочетании Ноцинто со статинами. Силденафил: Добавление силденафила к однократной дозе нокинто при достижении устойчивого состояния у пациентов с гипертонией приводит к более выраженному снижению артериального давления, чем только нокинто. Поэтому следует соблюдать осторожность при начале приема силденафила или других ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) у пациентов, принимающих ноцицепторы. Существуют предсказуемые взаимодействия с комбинацией Калий: в сочетании с калийсохраняющими диуретиками (например, аминоглютетимид, амилорид), антагонистами солевых кортикостероидных рецепторов (например, спиронолактон, эплеренон), добавками калия или заменителями соли, содержащими калий, может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови, а также к повышению уровня креатинина в сыворотке крови. При использовании Nocinto в комбинации с этими препаратами рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. [Меры предосторожности]). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2)): у пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (в том числе получающих диуретики) или пациентов с нарушением функции почек сочетание Ноксинто с НПВП может повысить риск ухудшения почечной недостаточности и привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Поэтому рекомендуется, чтобы у пациентов, сочетающих Ноцинто с НПВС, контролировалась функция почек в начале лечения или при корректировке лечения. Эти эффекты обычно обратимы. Необходимо регулярно контролировать функцию почек. Литий: возможность лекарственного взаимодействия между Nocinto и литием не изучалась. Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности при совместном приеме лития с ИАПФ или АРБ. Риск токсичности лития может еще больше увеличиться при сочетании с диуретиками. Поэтому во время комбинированного приема Ноцинто с препаратами лития следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Белки-транспортеры: активный метаболит сакубатрил (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан также является субстратом MRP2. Поэтому системное воздействие LBQ657 или валсартана может быть увеличено при совместном приеме Ноцинто с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин) или ингибиторами MRP2 (например, ритонавир). Необходимо соблюдать осторожность при начале или прекращении приема комбинаций этих препаратов. Значимых взаимодействий нет. Не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий при применении Ноцинто в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, омепразолом, карведилолом, внутривенным нитроглицерином или сопутствующей комбинацией левоноргестрел/этинилэстрадиол. Взаимодействия с атенололом, индометацином, глибенкламидом или циметидином не предвидится. Комбинация ноцинта с метформином приводила к снижению Cmax и AUC метформина на 23%. Клиническое значение этих результатов остается неизвестным. Поэтому при начале приема Норцинтола у пациентов, получающих метформин, необходимо оценить клинический статус пациента. Взаимодействие с CYP 450. Исследования метаболизма in vitro свидетельствуют о низком потенциале лекарственных взаимодействий на основе CYP 450 из-за ограниченного метаболизма ноцинто через ферментный путь CYP450. Ноцинто не индуцирует и не ингибирует ферменты CYP450. Передозировка наркотиков] Данные о передозировке ноцинта у людей ограничены. Исследования на здоровых добровольцах показали, что норцинтол хорошо переносится в разовых дозах 1200 мг и многократных дозах 900 мг (14 дней). Вследствие понижающего кровяное давление действия ноцинта наиболее вероятным симптомом передозировки является гипотензия. Необходимо проводить симптоматическое лечение. В связи с высокой степенью связывания белка ноцинта, маловероятно, что ноцинт будет удален при гемодиализе. Клинические испытания] Дозировка в клинических испытаниях основывалась на общем количестве двух компонентов в таблетках сакубитрила валсартана натрия, т.е. 50 мг, 100 мг и 200 мг. Исследование PARADIGM-HF Исследование PARADIGM-HF - это многострановое рандомизированное двойное слепое исследование, сравнивающее действие таблеток сакубатрил-валсартан натрия в сравнении с эналаприлом у 8 442 взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс II - IV по NYHA) с симптоматической систолической дисфункцией сердца (фракция выброса левого желудочка ≤ 40%). Пациенты должны получить не менее 4 недель терапии ACEI или ARB и получать максимально переносимую дозу бета-блокатора. Пациенты с систолическим артериальным давлением < 100 мм рт. ст. на исходном уровне были исключены. Основной целью исследования PARADIGM-HF было определить, превосходят ли таблетки валсартана натрия сакубитрил по сравнению с ингибиторами РАС (эналаприл), принимаемыми отдельно, в плане снижения риска комбинированной конечной точки - сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН). После прекращения текущей терапии ИАПФ или АРБ пациенты вступали в последовательную, ослепленную одним исследователем вводную фазу, в течение которой они принимали эналаприл 10 мг дважды в день, затем сакубатрил валсартан натрия таблетки 100 мг дважды в день, а затем увеличивали до 200 мг дважды в день. Пациенты, успешно завершившие последовательную вводную фазу, были рандомизированы для получения таблеток сакубатрил-валсартан натрия 200 мг (N=4209) дважды в день или эналаприла 10 мг (N=4233) дважды в день. Первичной конечной точкой было первое событие в комбинированной конечной точке - смерть от СС или госпитализация с ВЧ. Медиана продолжительности наблюдения составила 27 месяцев, а пациенты получали лечение до 4,3 лет. Исследуемая популяция состояла из 66% европеоидов, 18% азиатов и 5% чернокожих; средний возраст составил 64 года, 78% - мужчины. При рандомизации 70% пациентов имели II класс NYHA, 24% - III класс NYHA и 0,7% - IV класс NYHA. Средняя фракция выброса левого желудочка составила 29%. У 60% пациентов основной причиной сердечной недостаточности была ишемическая болезнь сердца, у 71% - гипертония, у 43% - инфаркт миокарда, у 37% - эГФР< 60 мл/мин/1,73м2 и у 35% - диабет. Большинство пациентов принимали бета-блокаторы (94%), антагонисты солевых кортикостероидных рецепторов (58%) и диуретики (82%). Меньшинству пациентов был установлен имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД) или дефибриллятор сердечной ресинхронизирующей терапии (CRT-D) (15%). Исследование PARADIGM-HF показало, что таблетки сакубатрил-валсартан натрия превосходят ингибиторы РАН (эналаприл) по снижению риска комбинированной конечной точки - сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности - на основании анализа времени до события (отношение рисков [HR]: 0,80, 95% доверительный интервал [ДИ], 0,73, 0,87, p <0,0001). Терапевтический эффект отразился в снижении как сердечно-сосудистой смертности, так и госпитализации по поводу сердечной недостаточности; см. Таблицу 2 и Рисунок 3. На сердечно-сосудистую смерть пришлось 45% случаев внезапной смерти, за ней следует насосная недостаточность - 26%. Таблетки сакубитрил-валсартан натрия также улучшили общую выживаемость (HR 0,84; 95% ДИ [0,76, 0,93], p = 0,0009) (Таблица 2). Этот результат был полностью обусловлен снижением сердечно-сосудистой смертности при лечении таблетками сакубатрил-валсартан натрия. Таблица 2. Эффекты лечения для первичной составной конечной точки и ее компонентов и смертности от всех причин  Таблетки сакубитрил-валсартан натрия N=4187 n (%) Эналаприл  N=4212 n (%) Коэффициент риска (95% ДИ) p-value Первичная составная конечная точка сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу сердечной недостаточности 914 (21,8)1,117 (26,5)0,80 (0,73, 0,87)<0,0001 Сердечно-сосудистая смерть как первое событие 377 (9,0)459 (10,9)Госпитализация по поводу сердечной недостаточности как первое событие 537 (12,8)658 ( 15,6)Количество пациентов с событиями:* Сердечно-сосудистые смерти**558 (13,3)693 (16,5)0,80 (0,71, 0,89)Госпитализация с сердечной недостаточностью537 (12,8)658 (15,6)0,79 (0,71, 0,89)Смерть от всех причин711 (17,0)835 (19,8)0,84 (0,76, 0,93)0,0009* Отсутствие заранее запланированной корректировки разнообразия для компонентного анализа первичной композитной конечной точки. **Включая субъектов, которые были госпитализированы с сердечной недостаточностью до смерти  Приведенные ниже кривые Каплана-Мейера (Рисунок 1) показывают время до первого наступления первичной составной конечной точки (A), время от любого момента до наступления сердечно-сосудистой смерти (B) и время до первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности (C). Рисунок 1 . Кривые Каплана-Мейера для первичной составной конечной точки (A), сердечно-сосудистой смерти (B) и госпитализации по поводу сердечной недостаточности (C) Рисунок A Рисунок B Рисунок C              При рассмотрении влияния демографических характеристик, исходных характеристик заболевания и исходных сопутствующих препаратов на результаты, данные показали устойчивые результаты по первичной составной конечной точке во всех наблюдаемых подгруппах (Рисунок 2).  Рисунок 2. Первичная составная конечная точка (смерть от СС или госпитализация с ВЧ) - анализ подгрупп Общая популяция подгруппы (%) Ноцинт п/п (%) Эналаприл п/п (%) Отношение рисков (95% ДИ) Всего 100914/4,187 (21.8)1,117/4,212 (26.5) Возраст (лет)<5724.3222/1,043 (21.3)248/ 994 (24.9)57 - < 6422.7182/ 917 (19.8)263/ 992 (26.5)64 - <7225.8229/1,084 (21.1)273/1,081 (25.3)≥7227.2281/1,143 (24.6)333/1,145 (29.1)Пол Мужской 78.2756/3,308 ( 22,9)902/3,259 (27,7)Женщина21,8158/ 879 (18,0)215/ 953 (22,6)Вес (кг)<67,525 0221/1,037 (21,3)269/1,061 (25,4)67,5 - <7924,8241/1,041 (23,2) 287/1,038 (27.6)79 - <91.725.2231/1,048 (22.0)283/1,069 (26.5)≥91.725.1221/1,060 (20.8)278/1,044 (26.6)Раса Белые 66.0598/2,763 (21.6)717/2, 781 (25,8)Черные5.158/ 213 (27,2)72/ 215 (33,5)Азиаты18.0179/ 759 (23,6)204/ 750 (27,2)Коренные американцы2.015/ 84 (17,9)22/ 88 (25,0)Другие8.964/ 368 (17,4)102/ 378 (27,0 ) Регион США 5.258/ 225 (25.8)77/ 209 (36.8)За пределами США 94.8856/ 3,962 (21.6)1,040/ 4,003 (26.0)Классификация NYHA Класс NYHA II 70.5578/ 2,998 (19.3)742/ 2,921 (25.4)Класс NYHA III 24.0292/ 969 (30.1)329/1,049 (31.4)Класс NYHA IV 0.710/ 33 (30.3)11/ 27 (40.7)Расчетный GFR (мл/мим/1.73м2)<5424.7280/1,021 (27.4)344/1,054 (32.6)54 - &lt ;6624.0218/1,018 (21.4)279/1,000 (27.9)66 - <7924 9205/1,037 (19.8)238/1,054 (22.6)≥7926.4211/1,111 (19.0)256/1,104 (23.2)Диабет нет 65.4519/2, 736 (19.0)661/2 756 (24.0)Да34.6395/1 451 (27.2456/1 456 31.3 Систолическое артериальное давление (мм рт.ст.)<11020.8208/ 834 (24.9)249/ 913 (27.3)110-<12023.0223/ 990 (22.5) 249/ 941 (26,5)120-<13024 5202/1,041 (19,4)264/1,018 (25,9)≥13031,7281/1,322 (21,3)355/1,340 (26,5)Фракция выброса (%)<2519,4215/ 784 (27,4)271/ 849 (31,9)25 - <3020.8191/ 861 (22,2)255/ 885 (28,8)30 - <3428.5243/1,229 (19,8)281/1,162 (24,2)≥3431.3265/1,313 (20,2)310/1,315 (23,6)Фибрилляция предсердий Нет 63.2552/2,670 (20.7)637/2,638 (24.1)Да 36.8362/1,517 (23.9)480/1,574 (30.5)NT-proBNP ≤ медианного значения 49.9299/2,079 (14.4)403/2,116 (19.0)> медианного значения 49.9614/2 ,103 (29.2)711/2,087 (34.1)Гипертония нет 29.3245/1,218 (20.1)303/1,241 (24.4)Да 70.7669/2,969 (22.5)814/2,971 (27.4)Предыдущее применение ингибитора АПФ нет 22.2221/ 921 (24.0)246/ 946 (26,0) да 77.8693/3,266 (21,2)871/3,266 ( 26,7) предыдущее использование АРБ нет 77.5691/3,258 (21,2)866/3,249 (26,7) да 22.5223/ 929 (24,0)251/ 963 (26,1) предыдущее использование антагониста альдостерона нет 44.4399/1,916 (20.8)494/1,812 (27.3)Да55.6515/2,271 (22.7)623/2,400 (26.0)Предыдущая госпитализация по поводу сердечной недостаточностиНет37.2262/1,580 (16.6)348/1,545 (22.5)Да62.8652/2,607 ( 25,0)769/2,667 (28,8)Время с момента постановки диагноза сердечной недостаточности ≤ 1 года 30,0202/1,275 (15,8)240/1,248 (19,2)>1-5 лет 38,5392/1,621 (24,2)447/1,611 (27,7)>5 лет 31,5320/1,291 (24.8)430/1,353 (31.8)Причина сердечной недостаточности неишемическая 40.0339/1,681 (20.2)420/1,682 (25.0)Ишемическая 60.0575/2,506 (22.9)697/2,530 (27.5)Любой ИКД (включая CRT-D) Нет 85.2761/3, 564 (21.4)942/3,592 (26.2)Да14.8153/ 623 (24.6)175/ 620 (28.2)
 

Примечание: На графике выше показаны эффекты различных подгрупп, все они основаны на исходных характеристиках. Показанные 95% доверительные интервалы не учитывают количество проведенных сравнений и могут не отражать влияние конкретного фактора после поправки на все остальные факторы. Кажущаяся однородность или неоднородность между группами не должна интерпретироваться слишком широко.

 В исследовании PARADIGM-HF были рандомизированы 353 пациента в материковом Китае (n=177 в группе ноцицепторов и n=176 в группе эналаприла). Из этих 353 китайских пациентов 32% были в возрасте 65 лет и старше. В группе нооцинто 86% пациентов к концу исследования продолжали получать целевую дозу 200 мг дважды в день (средняя суточная доза 367 мг). В группе эналаприла 79% пациентов к концу исследования продолжали принимать целевую дозу 10 мг дважды в день (средняя суточная доза 18,7 мг). Анализ подгрупп подтвердил, что результаты по этим 353 китайским пациентам в целом соответствовали общим результатам исследования.
Фармакология и токсикология]
Фармакологические эффекты
Сакубитрил-валсартан натрия содержит ингибитор энкефалиназы сакубитрил и антагонист рецепторов ангиотензина валсартан. Сакубитрил валсартан натрия ингибирует энкефалиназу (эндонуклеазу нейтральной пептидной цепи; NEP) через LBQ657 (активный метаболит пролекарства сакубитрил) и блокирует рецепторы ангиотензина II типа 1 (AT1) через валсартан. Повышение уровня пептидов, деградированных энкефалиназой (например, почечного пептида) с помощью LBQ657, вместе с ингибированием действия ангиотензина II с помощью валсартана, вызывает сердечно-сосудистые и почечные эффекты сакубатрила валсартана натрия у пациентов с сердечной недостаточностью. Валсартан подавляет действие ангиотензина II путем избирательного блокирования рецепторов AT1, а также ингибирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона.
Токсикологические исследования
Генотоксичность.
Результаты теста Эймса, теста на хромосомные аберрации in vitro и микроядерного теста in vivo были отрицательными для сакубатрила валсартана натрия и сакубатрила. Результаты теста на хромосомные аберрации in vitro были отрицательными для LBQ657.
Репродуктивная токсичность.
При применении сакубатрила валсартана натрия в дозах до 150 мг/кг/день [≤1,0 и ≤0,18 максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD) для валсартана и LBQ657, соответственно] у крыс не наблюдалось значительного влияния на фертильность или раннее эмбриональное развитие. Не наблюдалось увеличения эмбрионально-плодовой смертности у беременных крыс, получавших препарат в дозах ≥ 100 мг/кг/день [≤ 0,72 раза превышающих MRHD по AUC] и у беременных кроликов, получавших препарат в дозах ≥ 10 мг/кг/день [в 2 раза и 0,03 раза превышающих MRHD по AUC валсартана и LBQ657, соответственно]. Считается, что саккубатрил валсартан натрия не оказывает влияния на рост и развитие плода на основании низкой частоты возникновения материнской токсической гидроцефалии, связанной с дозой, наблюдаемой у кроликов, получавших препарат в дозах ≥ 10 мг/кг/сут. Неблагоприятное воздействие сакубатрила валсартана натрия на эмбрион-плод было связано с его активностью антагониста рецепторов ангиотензина (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).
В испытаниях перинатальной токсичности на крысах при дозах до 750 мг/кг/сутки [в 2,2 раза превышающих MRHD по AUC] для сакубатрила и до 600 мг/кг/сутки [в 0,86 раза превышающих MRHD по AUC] для валсартана наблюдалось влияние на развитие и выживание плода/детенышей в период органогенеза, беременности и лактации.
Влияние перорального приема сакубатрила валсартана натрия 50 мг/кг/день в течение 2 недель у молодых (2-4 года) обезьян, питающихся крабами, на концентрацию амилоида-b в спинномозговой жидкости и тканях мозга было оценено. В спинномозговой жидкости наблюдалось повышение уровней Aβ 1-40, 1-42 и 1-38; соответствующего повышения уровней Ab в мозге не наблюдалось. Aβ 1-40 и 1-42 в цереброспинальной жидкости не были повышены в ходе 2-недельного исследования на здоровых добровольцах. У обезьян, питающихся крабами, получавших перорально сакубатрил валсартан натрия в дозах до 300 мг/кг/сут в течение 39 недель, накопления амилоида-b в мозге не наблюдалось.
Канцерогенность.
Наибольшие дозы сакубатрила для мышей и крыс составляли 1200 и 400 мг/кг/день (приблизительно в 29 и 19 раз превышающие МРЗС в мг/м2 ), а наибольшие дозы валсартана для мышей и крыс составляли 160 и 200 мг/кг/день (приблизительно в 4 и 10 раз превышающие МРЗС в мг/м2 ), соответственно, и никаких канцерогенных эффектов сакубатрил и валсартан не оказывали. Для сакубитрила и валсартана не было отмечено канцерогенных эффектов.

 [Фармакокинетика].
Абсорбция.
После перорального приема ноцицепт распадается на сакубатрил (который затем метаболизируется до LBQ657) и валсартан, которые достигают пиковых концентраций в плазме крови через 0,5 ч, 2 ч и 1,5 ч соответственно. Абсолютная пероральная биодоступность сакубатрила и валсартана составляет приблизительно ≥ 60% и 23% соответственно.
После двукратного ежедневного введения ноцицептора устойчивый уровень достигался в течение 3 дней для сакубитрила, LBQ657 и валсартана. При стабильном состоянии не наблюдалось значительного накопления сакубатрила и валсартана, в то время как LBQ657 накапливался в 1,6 раза. Влияние приема ноцинтаура с пищей на системное воздействие сакубитрила, LBQ657 и валсартана не было клинически значимым. Хотя воздействие валсартана снижалось при приеме нокинто с пищей, это снижение воздействия не привело к клинически значимому снижению эффективности. Поэтому Nocinto можно принимать во время еды или натощак.
Распространение.
Ноцинтаур имеет высокую степень связывания с белками плазмы (94-97%). Судя по воздействию на плазму по сравнению с воздействием на спинномозговую жидкость, LBQ657 пересекает гематоэнцефалический барьер в ограниченной степени (0,28%). Средние значения кажущегося объема распределения валсартана и сакубатрила составили 75 л и 103 л, соответственно.
Метаболизм.
Сакубитрил быстро превращается в LBQ657 под действием эстераз; дальнейшего метаболизма LBQ657 не наблюдается. Метаболизм валсартана был минимальным, так как восстановление в виде метаболитов составляло только приблизительно 20% от принятой дозы. Низкие концентрации гидроксильных метаболитов наблюдались в плазме крови (<10%). Поскольку ферменты CYP450 редко опосредуют метаболизм сакубатрила и валсартана, не ожидается никакого влияния на их фармакокинетику при совместном применении с препаратами, влияющими на ферменты CYP450.
Выделение.
После перорального приема 52-68% сакубатрила (в основном в виде LBQ657), ~13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48% сакубатрила (в основном в виде LBQ657), 86% валсартана и его метаболитов выводятся с фекалиями.
Средний период полувыведения из плазмы (T1/2) сакубитрила, LBQ657 и валсартана составляет приблизительно 1,43 часа, 11,48 часа и 9,90 часа, соответственно.
Фармакокинетическая линейность.
Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была линейной в исследованном диапазоне доз (Ноцинто 50 ~ 400 мг).
Особые группы населения.
Пожилые пациенты: по сравнению с более молодыми людьми, экспозиция LBQ657 и валсартана была увеличена на 42% и 30%, соответственно, у людей в возрасте старше 65 лет.
Педиатрические пациенты (до 18 лет): Фармакокинетические исследования данного препарата у педиатрических пациентов не проводились.
Почечная недостаточность.
Корреляция между функцией почек и системным воздействием LBQ657 наблюдалась у пациентов с легким и тяжелым нарушением функции почек. С легкой почечной недостаточностью (60 мл/мин/1,73 м2
≤ eGFR < 90 мл/мин/1,73 м2) (группа с наибольшим количеством пациентов, включенных в исследование PARADIGM-HF) по сравнению с пациентами с умеренным (30 мл/мин/1,73 м2 ≤ eGFR < 60 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой (15 мл/мин/1,73 м2 ≤ eGFR < 30 мл/мин/1,73 м2) были в 1,4 раза и 2,2 раза выше, соответственно, чем экспозиция LBQ657 у пациентов с нарушением функции почек. Воздействие валсартана было сходным у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек по сравнению с пациентами с легким нарушением функции почек. Исследования у пациентов, получающих гемодиализ, не проводились. Однако высокая степень связывания LBQ657 и валсартана с белками плазмы делает маловероятным эффективный клиренс при гемодиализе. Печеночная недостаточность. Воздействие сакубатрила увеличилось в 1,5 раза и 3,4 раза, LBQ657 - в 1,5 раза и 1,9 раза, а валсартана - в 1,2 раза и 2,1 раза, соответственно, у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Однако, по сравнению с аналогичными здоровыми людьми, у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью воздействие свободного LBQ657 увеличилось в 1,47 раза и 3,08 раза, а воздействие свободного валсартана - в 1,09 раза и 2,20 раза, соответственно. Нет данных о фармакокинетических исследованиях данного препарата у пациентов с тяжелым поражением печени, билиарным циррозом или холестазом. Этническая принадлежность. Фармакокинетический профиль Ноцинто был схож между этническими группами (европеоиды, чернокожие, азиаты (включая китайцев)). Влияние пола. Фармакокинетический профиль Nocinto был схож у мужчин и женщин. Хранение Хранить в сухом месте при температуре ниже 25°C. Упаковка Упаковка PVC/PVDC; 14 таблеток/коробка, 28 таблеток/коробка. [Дата истечения срока действия]. 24 месяца. 【 Стандарт исполнения Стандарт регистрации импортных лекарственных средств JX20150417 【 Номер регистрационного удостоверения на импортный препарат 50 мг. 100 мг. 200 мг. [Производитель]. Название компании: Novartis Pharma Schweiz AG Производственное предприятие: Новартис Фарма Штайн АГ Адрес производства: Шаффхаузерштрассе, 4332 Штайн, Швейцария Контактный адрес. No. 31 Yong'an Road, район Чанпин, Пекин, Китай Почтовый индекс: 102200 Номер телефона: 400 621 3132 800 810 1555 (со стационарного телефона) Номер факса: 010 6505 7099 Web Адрес: www.novartis.com.cn