Цель: Проследить долгосрочную эффективность комплексного лечения инвазивных гигантских пролактином (ИГП) с использованием бромокриптина в качестве препарата первого выбора. Методы: Тридцать четыре пациента, отвечающие диагностическим критериям ИГП, получали лечение бромокриптином, а 11 из них — радиотерапию. Решение о хирургическом вмешательстве, стереотаксической радиохирургии или комбинации обоих методов принималось в зависимости от того, насколько уменьшился остаточный участок опухоли, продолжала ли она значительно уменьшаться и была ли резистентность к препарату в период приема препарата. После операции продолжалось поддерживающее лечение низкими дозами бромокриптина.
Результаты: Средний период наблюдения составил 3316 месяцев, у 33 пациентов наблюдалось значительное улучшение симптомов, а у 1 пациента не было значительного улучшения зрения после радиотерапии. Среднее снижение объема опухоли составило 9114%, среднее снижение пролактина составило около 9711%, а снижение тестостерона и гипокортизолизм снизились с 17 и 10 случаев до лечения до 6 и 6 случаев, соответственно. В двух случаях во время лечения бромокриптином произошла назальная утечка спинномозговой жидкости, один случай разрешился сам по себе, и в одном случае был применен комбинированный транссфеноидальный и краниальный подход для удаления опухоли и восстановления свища.
Вывод: ИГП следует лечить сначала лекарственными препаратами, и некоторые пациенты могут достичь цели исчезновения опухоли при визуализации только с помощью лекарственной терапии.
Пролактиномы; опухолевая инфильтрация; лекарственная терапия; лучевая терапия Инвазивные гигантские ролактиномы (ИГП) составляют около 015%-210% всех аденом гипофиза [ 1, 2 ], из-за огромного и инвазивного роста опухоли, эффект от одной операции, лекарственной и лучевой терапии не идеален, а процент излечения низок. В нашем отчете 34 пациента с ИГП были пролечены бромокриптином в качестве первого выбора, дополнены операцией и/или терапией гамма-ножом, если необходимо, и длительно наблюдались.
Данные и методы 1. Общие данные: 34 пациента с ИГП были госпитализированы с декабря 1999 по апрель 2006 года, включая 25 мужчин и 9 женщин, в возрасте от 17 до 70 лет, средний возраст 36 лет. Продолжительность заболевания варьировала от 1 месяца до 10 лет, в среднем 313 лет. В 28 случаях (8214%) у пациентов наблюдалось снижение остроты зрения и/или изменения полей зрения; в 22 случаях (6417%) — головная боль; в 18 случаях (5215%) — сексуальная дисфункция, включая снижение либидо, эректильную дисфункцию и неспособность к эякуляции; в 9 случаях (100%) — менопауза; в 4 случаях (4414%) — лактация. Пациенты были отобраны строго в соответствии с диагностическими критериями ИГП [ 3 ], среди которых 4 случая были рецидивом после наружной транссфеноидальной операции, 1 случай — транссфеноидальная резекция птеригоидного синуса и опухоли в полости носа I стадии, а внутричерепная часть опухоли должна была быть удалена при краниотомии II стадии, и 2 случая — рецидив после наружной краниотомии.
2. Лечение: Все пациенты получали бромокриптин в дозе 215 мг/день в начале и постепенно увеличивали до 715 мг/день в три приема в течение 2 недель. При тяжелой желудочно-кишечной реакции дозу следует повышать медленно и начинать с 1125 мг/сут. ПРЛ следует перепроверять раз в 1-2 месяца, а МРТ, эндокринные исследования, анализ крови, функцию печени, остроту зрения и поле зрения следует перепроверять в целом один раз во второй половине года. Если ПРЛ не снижается значительно в течение 3 месяцев подряд, доза бромокриптина может быть увеличена (но не более чем на 15 мг/сут), и большинство пациентов могут достичь удовлетворительной эффективности при дозе 715 мг/сут. Если опухоль не продолжает уменьшаться, значительно уменьшается, полностью уменьшается до седловидной, не переносит побочные эффекты бромокриптина, наблюдается снижение лейкоцитов или аномальная функция печени, прием препарата прекращается, и решение о проведении транссфеноидальной операции, стереотаксической радиохирургии или комбинации обоих методов принимается в зависимости от места остаточной опухоли.
3. Последующее наблюдение: амбулаторное наблюдение, в основном, по телефону и интернету, включая восстановление клинических симптомов, измерение эндокринных гормонов, магнитно-резонансное исследование остроты зрения черепа и исследование поля зрения.
4. Статистические методы: Объем опухоли на МРТ (корональной) рассчитывался как V = V1 +V2 + ? +Vn = a1 b1 c1 + a2 b2 c2 + ? + an bn cn (a и b — максимальный диаметр каждого уровня перпендикулярно друг другу, а c — толщина уровня, обычно 1 см). Для сравнения групп использовался t-тест, для эндокринных изменений до и после лечения — тест хи-квадрат, а для корреляционного анализа — связь между снижением ПРЛ и уменьшением опухоли.
Время наблюдения за пациентами этой группы составило от 6 до 77 месяцев, в среднем 3316 месяцев. В 6 случаях цель исчезновения опухоли при визуализации была достигнута только с помощью лекарственной терапии, в 4 случаях цель исчезновения опухоли была достигнута с помощью лекарственной терапии с радиотерапией; 11 случаев продолжают принимать лекарства для наблюдения и последующего наблюдения (3 из них одновременно проходили радиотерапию); 7 случаев нуждались в сотрудничестве с транссфеноидальной хирургией во время лекарственной терапии, дополненной лечением на гамма-ноже в 2 случаях, и 2 случая лечились на гамма-ноже. Лечение гамма-ножом в 2 случаях, лечение протонным ножом в 1 случае, транссфеноидальное лечение + лечение гамма-ножом в 1 случае, краниотомия + лечение гамма-ножом в 1 случае, краниотомия и транссфеноидальная операция одновременно в 1 случае (в 4 случаях проводилась радиотерапия во время предшествующего медикаментозного лечения).
Большинство пациентов показали хорошую переносимость бромокриптина при лечении препаратом первого выбора, у некоторых пациентов на ранней стадии лечения наблюдались гастроинтестинальные и неврологические реакции, такие как тошнота, рвота и головокружение, которые улучшились после постепенного увеличения дозировки. В одном случае была проведена транссфеноидальная операция из-за более серьезных желудочно-кишечных реакций, а в двух случаях — транссфеноидальная операция из-за снижения уровня лейкоцитов после 1 года лечения. Два случая носовой утечки спинномозговой жидкости, один из которых восстановился самостоятельно, а один был вылечен с помощью комбинированной краниотомии и транссфеноидальной операции после прекращения приема препарата. После приема бромокриптина в течение 3-4 дней у большинства пациентов наблюдалось значительное улучшение симптомов и восстановление функции гипофиза (см. табл. 1). В 4 случаях (1117%) наблюдалась некоторая степень устойчивости к препарату.
2. Эффект радиотерапии Одиннадцать пациентов получали радиотерапию одновременно с бромокриптином, и средняя продолжительность лечения достигла 4216 месяцев. В 11 случаях с радиотерапией, в течение среднего периода наблюдения 4216 месяцев, в 3 случаях наблюдались более определенные реакции на радиотерапию, такие как медленный ответ и значительная потеря памяти.
3. Изменения уровня ПРЛ и контроль объема опухоли Средний период наблюдения 34 пациентов составил 3316 месяцев, и снижение ПРЛ составило 9711%, а среднее снижение объема опухоли на МРТ составило 9114%, при этом среднее снижение опухоли составило 9711%, когда были исключены 11 пациентов, которые все еще принимали лекарства и продолжали наблюдаться. У одной из пациенток, после приема препарата в течение 1 года, все симптомы, такие как менопауза, лактация и потеря зрения, восстановились, ПРЛ был в норме, но размер опухоли не изменился.
Анализировалась корреляция между уменьшением объема опухоли и снижением ПРЛ, и коэффициент корреляции составил r = 01606, а проверка гипотезы о коэффициенте корреляции составила P < 010101, что указывает на значительную корреляцию (рис. 1). Обсуждение Результатом прямой операции по поводу ИГП являются высокие послеоперационные осложнения, длительное время лечения и высокая стоимость лечения [ 1, 3 ], при этом в литературе сообщается о смертности от 512% до 3112% и инвалидности от 10% до 62% [ 4, 5 ], а частота рецидивов достигает 100% через 5 лет после операции [ 6 ]. Большинство зарубежных ученых последовательно используют агонисты дофамина в качестве первой линии лечения пролактином, особенно при больших и гигантских аденомах, но о лечении ИГП сообщается реже и в ограниченном количестве случаев [ 729 ]. В данном исследовании была предпринята попытка комплексного лечения ИГП с использованием бромокриптина в качестве препарата первого выбора, а в случае возникновения в течение периода наблюдения следующих ситуаций: транссфеноидальная хирургия или лечение на гамма-ноже или их комбинация — оперативное лечение: (1) резистентность к препарату или непереносимость побочных эффектов препарата (2) полное уменьшение опухоли до седла (3) остаточная опухоль только в кавернозном синусе или месте наклона < 210 см, (4) осложнения, такие как утечка спинномозговой жидкости (4) осложнения, такие как утечка спинномозговой жидкости или инсульт гипофиза. Результаты показали, что опухоль уменьшилась на 9114%, ПРЛ снизился на 9711%, клинические симптомы значительно улучшились, тестостерон снизился, а гипофункция кортизола значительно восстановилась, и большинство пациентов смогли вернуться к нормальной жизни. В связи с хорошим контролем пролактиноматозной аденомы гипофиза с помощью лекарственной терапии и развитием микрохирургической техники, традиционная радиотерапия больше не является необходимой, и это исследование предполагает, что выбор радиотерапии должен быть осторожным. Корреляционный анализ между уменьшением объема опухоли и снижением уровня ПРЛ в нашей группе из 34 пациентов показал r = 01606 при проверке гипотезы о коэффициенте корреляции P < 0101, что указывает на значительную корреляцию между ними, указывая на то, что у большинства пациентов наблюдалось постепенное уменьшение размеров опухоли по мере снижения уровня ПРЛ, что противоречит литературным данным, где Shrivatava et al [ 2 ] сообщили о 10 случаях гигантских пролактиновых аденом, Коэффициент корреляции r = 0158, и не было четкой корреляции между этими двумя показателями после проверки гипотезы. Причины этих различий могут быть связаны с большим количеством случаев в этой группе и более длительным приемом препарата у некоторых пациентов. Однако один из пациентов отличался тем, что снижение ПРЛ не было пропорционально уменьшению объема опухоли, причина чего требует дальнейшего изучения. Улучшение остроты зрения и поля зрения ИГП после лечения бромокриптином было значительным и лучшим, чем в группе хирургического лечения[ 1 ], а по сравнению с операцией разница не была статистически значимой[ 10, 11 ]. У 34 пациентов наблюдалась различная степень улучшения клинических симптомов во время медикаментозного лечения (в одном случае не было значительного улучшения остроты зрения из-за радиотерапии), и острота зрения значительно улучшилась, несмотря на то, что МРТ не показала значительного уменьшения опухоли. Что касается того, можно ли полностью прекратить лечение после исчезновения опухоли на визуализации после длительного приема лекарств, чтобы достичь реального излечения, необходимо более длительное наблюдение, но теоретически этого нельзя достичь, поскольку опухоль вторглась в нормальные структуры, такие как кавернозный синус. Опухоли в трех случаях в этой группе исчезли после приема лекарств, и время наблюдения составило более 515 лет, но ПРЛ не снизился до нормы, и ПРЛ восстановился после прекращения приема лекарств, но результаты электронной микроскопии после длительного приема лекарств и хирургического лечения показали, что опухолевые клетки не были полностью сконцентрированы, и некоторые клетки были некротическими. В нашей группе мы также наблюдали фиброз опухоли у некоторых пациентов после длительного приема препаратов, но у некоторых пациентов этого явления не было, поэтому стоит продолжить изучение более глубоких причин.