Ген слияния EML4-ALK: новый фаворит для целенаправленной терапии рака легких!!!
2011-08-02 09:11 Источник: Дэн Хун, отделение онкологии, Больница традиционной китайской медицины провинции Гуандун, Physician’s Daily
Отделение онкологии, Шанхайская пульмонологическая больница, Университет Тунцзи, Ху Цюн, Чжоу Цай Цун.
Рак легких является наиболее распространенной причиной смерти, связанной с опухолями, и 85% этих пациентов страдают немелкоклеточным раком легких (NSCLC), и большинство из них при постановке диагноза находятся на прогрессирующей стадии, которая неизлечима при имеющихся методах лечения. Для пациентов с прогрессирующим НМРЛК химиотерапия является основным методом лечения, а средняя выживаемость составляет 8-10 месяцев. В последние годы постоянное развитие молекулярно-биологических исследований открыло возможности для целевой терапии при лечении рака легких. Рассечение гена слияния EML4-ALK Ген слияния EML4-ALK встречается в различных опухолях, таких как мезенхимальная крупноклеточная лимфома, воспалительная миофибробластома, нейробластома и НСКЛК, и возникает в результате инсерции короткого плеча хромосомы 2. Существует не менее 10 генов слияния EML4-ALK в зависимости от точек разрыва гена EML4. Гены слияния EML4-ALK образуют сложную сигнальную сеть, которая влияет на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток через активацию и доставку нижележащих субстратных молекул и взаимное пересечение и перекрытие каждого пути трансдукции. Слияние генов EML4-ALK влияет на клеточную пролиферацию, дифференциацию и апоптоз через внеклеточную спираль структурного домена партнеров по слиянию, киназные области двух молекул EML4-ALK связываются друг с другом, образуя стабильный димер, который активирует нижележащие пути MAPK, PI3K/AKT и JAK/STAT3 через автофосфорилирование, тем самым вызывая трансформацию клеток в злокачественные.
Клиническое исследование I фазы ингибитора EML4-ALK Ингибитор ALK PF-02341066 (Crizotinib), представляющий собой двухцелевой ингибитор ALK/C-met, был представлен в клиническом исследовании I фазы на ежегодном собрании ASCO 2010 года Бангом, Медицинская школа Сеульского национального университета, Корея. В исследование было включено 82 пациента с EML4-ALK-положительным NSCLC, и оно показало, что более чем у 90% пациентов, получавших кризотиниб, опухоль уменьшилась, а 57% достигли объективной ремиссии, результаты которой подтвердили доклад Квака и др. На ежегодной встрече ASCO в этом году профессор Шоу обновил клинические данные исследования: 82 пациента, получавших кризотиниб, имели 1-летнюю выживаемость 77% и 2-летнюю выживаемость 64%; медиана OS на данный момент недоступна. Выживаемость пациентов существенно не коррелировала с их полом, этнической принадлежностью, историей курения или возрастом. В этом клиническом исследовании I фазы 37 ALK-положительных пациентов не получали лечение кризотинибом, и в этой группе показатели 1- и 2-летней выживаемости составили 73% и 33%, соответственно, с медианой OS 20 месяцев. Затем исследователи провели подгрупповой анализ, сравнив данные 24 ALK-положительных пациентов, не получавших лечение кризотинибом, с данными 32 пациентов, получавших ингибиторы ALK, который показал, что среди ALK-положительных пациентов 1-летняя выживаемость была значительно выше у пациентов, получавших кризотиниб, чем у пациентов, не получавших кризотиниб, и 2-летняя выживаемость также значительно отличалась (Таблица 1). У пациентов, получавших ингибиторы ALK во второй линии, показатели 1-летней и 2-летней выживаемости составили 49% и 33%, соответственно, с медианой OS 11 месяцев. Из этого исследователи сделали вывод, что лечение кризотинибом привело к значительному улучшению выживаемости пациентов в ALK-положительной группе.
Клинические исследования II фазы ингибитора EML4-ALK На основании вышеизложенных результатов Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило введение кризотиниба в клинические исследования II/III фазы, в настоящее время проводятся исследования PROFILE1005 и PROFILE1007. На ежегодном собрании ASCO в этом году Ким и др. сообщили о результатах текущего одноручного клинического исследования II фазы ингибитора ALK PROFILE1005. В исследование включены ALK-положительные прогрессирующие/рецидивирующие пациенты с NSCLC, не прошедшие химиотерапию первой линии, из 57 центров в 12 странах. В исследование было включено 136 пациентов, 93% из них получили как минимум 2 или более режимов химиотерапии. Все пациенты получали кризотиниб 250 мг в сутки в 21-дневном цикле, принимаемый перорально. Состояние пациентов оценивалось каждые 2 цикла в соответствии с критериями RECIST 1.1. Пациенты, включенные в программу, получили в среднем 3 цикла лечения, 88% из них продолжают лечение, у 63 пациентов уменьшились размеры поражения, у 41 из них опухоль уменьшилась на >30%, и только у 7 пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания. Общий показатель эффективности (RR) составил 51%, при этом показатель контроля заболевания (DCR) составил 85% на 6 неделе и 74% на 12 неделе. Общие побочные реакции включали тошноту 1/2 класса, аномалии зрения, рвоту и диарею. Связанные с лечением токсические реакции класса 3/4 составили примерно 15% случаев, в основном это повышение АЛТ, одышка и нейтропения. Было зарегистрировано только 2 случая смерти, связанных с лечением. Клинические симптомы, такие как боль, кашель, одышка и недомогание, значительно улучшились у большинства пациентов. Общее качество жизни пациентов также улучшилось. Однако в ходе лечения у пациентов могло наблюдаться ухудшение запоров. На основании этого исследователи сделали вывод, что кризотиниб безопасен и эффективен и хорошо переносится пациентами с ALK-положительным NSCLC, которые не прошли терапию первой линии, и что их клинические симптомы могут быть значительно улучшены. Еще одно исследование, 1007, включало ALK-положительных пациентов с NSCLC, которые ранее получали платиносодержащую схему с кризотинибом и пеметрекседом или доцетакселом, соответственно, данные по которому не были опубликованы.
Шоу и др. пришли к выводу, что EML4-ALK представляет собой молекулярный подтип НСКЛК с уникальными клиническими особенностями в этой группе пациентов, но следует отметить, что хотя некоторые особенности EML4-ALK-положительных пациентов схожи с таковыми у мутантов EGFR, первые не получают пользы от EGFR-TKI-таргетной терапии Первая из них — EML4-ALK-положительная группа. Результаты ретроспективного исследования, представленные Кимом и др. из Кореи на ежегодном собрании ASCO в этом году, подтверждают точку зрения Шоу. В исследовании были проанализированы клинические данные 1100 пациентов с несквамозным НСКЛК стадии IIIB — IV, проходивших лечение в больнице исследователей с 2003 по 2009 год, 257 из которых имели дикий тип EGFR или ранее получали терапию EGFR-TKI без эффекта. Исследователи разделили пациентов на три группы: ALK-положительные, EGFR-мутанты и пациенты с ALK и EGFR дикого типа. Результаты показали значительную разницу в медиане OS в 10,4 месяца и 28 месяцев в группах ALK-положительных и EGFR-мутантных пациентов, соответственно (P = 0,012). Не было разницы в PFS среди трех групп пациентов, получавших химиотерапию первой линии с платиносодержащими схемами, но показатель PFS был ниже у ALK-положительных пациентов, получавших EGFR-TKI, чем в группе с мутацией EGFR (P < 0,001) и в группе ALK/EGFR дикого типа (P = 0,048). Предполагается, что пациенты дикого типа, получающие лечение EGFR-TKI, могут быть более склонны к развитию лекарственной устойчивости по сравнению с ALK-положительными пациентами в последней группе.
Заключение Открытие EML4-ALK привело к шагу в направлении "индивидуализации" лечения рака легких. Было предложено проводить поэтапное выявление генетических вариантов, таких как KRAS, EGFR и EML4-ALK у пациентов с НСКЛК, для более точной дифференциации групп пациентов и максимизации пользы для различных подгрупп пациентов. Однако большинство современных исследований представляют собой небольшие выборки, и EML4-ALK сталкивается с той же дилеммой, что и предыдущие мутации EGFR, что срочно требует подтверждения в больших выборках проспективных исследований, и, кроме того, необходимо уточнить, какой метод обнаружения является более точным, например, иммуногистохимия, FISH и RT-PCR, а затем метод обнаружения должен быть стандартизирован. Ген EML4-ALK проходит тот же путь исследований, что и ген EGFR, но нет сомнений, что в будущем ген слияния EML4-ALK станет новым фаворитом для таргетной терапии.
Эта статья была взята с сайта;http://www.caca.org.cn/system/2011/08/04/010084242.shtml.