В результате десятилетий исследований было четко установлено, что возникновение рака шейки матки тесно связано с ВПЧ-инфекцией высокого риска. Благодаря повсеместному внедрению скрининга рака шейки матки, заболеваемость раком шейки матки значительно снизилась, было выявлено много ранних форм рака шейки матки и предраковых состояний, а точный патологический диагноз и классификация имеют решающее значение для следующего этапа клинического лечения и ведения. В последние годы произошли некоторые изменения в номенклатуре и классификации предраковых поражений шейки матки, и эта статья будет посвящена этим изменениям и их влиянию на патологическую диагностику и клиническое лечение.
В результате десятилетий исследований было четко установлено, что возникновение рака шейки матки тесно связано с ВПЧ-инфекцией высокого риска. Благодаря широкому внедрению скрининга рака шейки матки, заболеваемость раком шейки матки значительно снизилась, было выявлено много ранних форм рака шейки матки и предраковых состояний, а точный патологический диагноз и классификация имеют решающее значение для следующего этапа клинического лечения и ведения. В последние годы произошли некоторые изменения в номенклатуре и классификации предраковых поражений шейки матки, и эта статья посвящена этим изменениям и их влиянию на патологическую диагностику и клиническое лечение.
I. Предраковые поражения сквамозного эпителия шейки матки
В настоящее время наиболее широко используемым термином для обозначения плоскоклеточных предраковых поражений шейки матки является цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN), и она классифицируется на три уровня, т.е. CIN1, CIN2 и CIN3, из которых CIN3 включает бывшую гиперплазию сквамозного эпителия с карциномой in situ (CIN3). (carcinoma in situ, CIS), номенклатурная система, разработанная для описания континуума морфологических изменений в цервикальном сквамозном эпителии от аномальной гиперплазии до карциномы.
Она применяется уже более 10 лет с момента официального введения классификации ВОЗ в 2003 году. Хотя номенклатурная система CIN лучше ориентирует следующий шаг клинического лечения, при ее применении были обнаружены некоторые проблемы. Во-первых, диагностическая терминология CIN определяет ее как неоплазию, что означает, что она считается неопластическим поражением независимо от ее классификации. Однако на самом деле значительная часть поражений сквамозного эпителия, вызванных ВПЧ-инфекцией, является преходящей (например, поражения CIN класса 1), и большинство из них самоограничиваются и регрессируют. Поэтому неуместно называть их «неопластическими поражениями», особенно когда клиницист и пациент не понимают истинной природы поражения, что может привести к избыточному лечению и ненужной эмоциональной нагрузке для пациента.
Во-вторых, повторяемость поражений CIN класса 2 в патологической диагностике плохая, что означает большую вариабельность в диагностике поражений CIN класса 2 между разными патологами или между одним и тем же врачом в разное время (низкие значения каппы). Кроме того, с точки зрения современного стандартизированного клинического процесса ведения поражений шейки матки, пациентки с CIN1 нуждаются только в последующем наблюдении, в то время как пациентки с CIN2 и выше нуждаются в соответствующем клиническом лечении.
Что касается цитологического скринингового диагноза, то в системе классификации цитологических мазков из шейки матки (система Бетесда) используется двухуровневая классификация поражений сквамозного эпителия.
Исходя из этих соображений, в последние годы наблюдается постепенная международная тенденция к принятию более простой двухуровневой классификации для описания и диагностики предраковых поражений сквамозного эпителия шейки матки, а в 2012 году Американская академия патологии (CAP) и Американское общество кольпоскопии и цервикальной патологии (ASCCP) совместно опубликовали стандартизированный план номенклатуры ВПЧ-ассоциированных сквамозных поражений нижнего отдела генитального тракта (The Lower The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Projectfor HPVAssociated Lesions (LAST Project)), в котором предлагается пересмотренная номенклатура сквамозных эпителиальных поражений, связанных с ВПЧ-инфекцией в нижнем отделе генитального тракта, включая шейку матки. Рекомендуемая номенклатура — сквамозное интраэпителиальное поражение (SIL).
В четвертом издании опубликованной в 2014 году классификации ВОЗ женской половой системы принята эта номенклатурная схема для плоскоклеточных предраковых поражений шейки матки, где синонимы LSIL включают цервикальную интраэпителиальную неоплазию I степени (CIN1), легкая атипичная гиперплазия, лишай и экскавационно-клеточная болезнь, а синонимы для HSIL включают цервикальную интраэпителиальную неоплазию II степени (CIN2), цервикальную интраэпителиальную неоплазию III степени (CIN3 ), умеренную атипичную гиперплазию, тяжелую атипичную гиперплазию и сквамозную эпителиальную карциному in situ.
Такая двухуровневая схема классификации сквамозных интраэпителиальных поражений проста и практична, позволяет более воспроизводимо ставить патологический диагноз, а также позволяет гистологической классификации соответствовать цитологической. Что еще более важно, схема классификации лучше отражает биологический процесс поражений, связанных с ВПЧ, и может лучше направлять клиническое ведение и прогностическое суждение.
Около 80% случаев LSIL вызваны ВПЧ-инфекцией высокого риска (в основном ВПЧ типов 16 и 18), а остальные случаи — ВПЧ-инфекцией низкого риска (ВПЧ типов 6 и 11), и большинство случаев — это преходящие инфекции. Большое количество ретроспективных исследований показало, что общий прогноз LSIL, подтвержденных биопсией, хороший, и большинство случаев исчезнет в течение одного года; в то время как более 90% случаев HSIL Более 90% случаев HSIL инфицированы ВПЧ высокого риска, и данные показывают, что около 1/3 HSIL могут прогрессировать до рака в течение 30 лет без соответствующего лечения. Таким образом, патологический диагноз LSIL может быть поставлен без хирургического удаления шейки матки, в то время как HSIL требует клинического лечения.
Хотя новая номенклатура и классификация имеют вышеперечисленные преимущества, важно отметить, что в программе LAST поражения CIN2 не просто классифицируются как HSIL, поскольку многие ранее диагностированные поражения CIN2 содержат часть LSIL и часть HSIL. p16 — это белок, зависящий от клеточного цикла.
p16 — это ингибитор киназы, зависящей от белка клеточного цикла, участвующий в регуляции клеточного цикла. В высокоградиентных поражениях, вызванных персистирующей ВПЧ-инфекцией, p16 показывает непрерывное крупное темно-коричневое окрашивание, тогда как в низкоградиентных поражениях p16 может быть отрицательным или ограничиваться промежуточными и поверхностными слоями, поэтому иммуногистохимическое окрашивание p16 рекомендуется в следующих патологических диагностических ситуациях.
(i) когда патологический диагноз требует идентификации HSIL или незрелой сквамозной, атрофической, репаративной эпителиальной гиперплазии и других опухолеподобных поражений;
② когда на патологической гистологии рассматриваются поражения CIN2;
(iii) когда существует вероятность наличия поражений высокого риска по результатам цитологии или ВПЧ-тестирования, но при гистологическом исследовании явных поражений не обнаружено.
Кроме того, хотя при клиническом ведении большинства HSIL проводится гистерэктомия, нет необходимости проводить гистерэктомию молодым женщинам, особенно нерожавшим, поскольку она предполагает сохранение репродуктивной функции, а исследования показали, что некоторые CIN2 могут регрессировать, поэтому по-прежнему клинически актуально различать CIN2 и CIN3 в патологическом диагнозе. На данном этапе рекомендуется указывать в заключении о патологии обе номенклатурные схемы, например, HSIL (CIN2) или HSIL (CIN3), чтобы облегчить индивидуальное клиническое лечение.
Аденопатия шейки матки
С увеличением числа поражений шейки матки и расширением скрининга поражений шейки матки, аденокарцинома шейки матки становится все более актуальной проблемой. Третье издание классификации ВОЗ 2003 года назвало предшествующие поражения железистого эпителия шейки матки эндоцервикальной железистой дисплазией (EGD) и аденокарциномой in situ (Adenocarcinoma in situ (AIS), некоторые ученые называют преинфильтративные поражения цервикальной железистой интраэпителиальной неоплазией (CGIN), некоторые классифицируют их на три степени: CGIN1, CGIN2 и CGIN3, а некоторые классифицируют их на два уровня CGIN: CGIN низкой степени (LCGIN) и CGIN высокой степени (HGCGIN).
В 2014 году в 4-м издании классификации ВОЗ была скорректирована номенклатура поражений эпителиальных предшественников желез. Среди поражений-предшественников включена только аденокарцинома in situ (AIS), которая определяется как внутриэпителиальное поражение со злокачественной формой, которое, если его не лечить, имеет значительный риск прогрессирования до инвазивной аденокарциномы.
Синонимичным названием является ХГИН высокой степени (HGCGIN), тогда как эндоцервикальная железистая атипия или ХГИН низкой степени в третьем издании не указана отдельно в этой классификации, а лишь упоминается в AIS, и отмечается, что этот тип поражения, из-за плохо определенных диагностических критериев и воспроизводимости, пока не получает дальнейшего лечения в клинике.
Если такие поражения наблюдаются в патологических биопсиях, может быть добавлено иммуногистохимическое окрашивание p16, Ki67, ER и PR. Если поражения показывают четкий диффузный положительный p16, высокий индекс пролиферации Ki67 и отсутствие экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, они считаются морфологически неполным АИС и должны лечиться клинически в соответствии с АИС. Новая классификация ВОЗ ввела новое поражение в АИС: стратифицированное муцинпродуцирующее интраэпителиальное поражение (SMILE), которое является вариантом АИС и должно лечиться клинически как АИС (Таблица 2).
С точки зрения клинического лечения, в случаях с четким диагнозом AIS по результатам патологической биопсии, следует провести эксцизию по методу Липа или конусообразную эксцизию и отправить в патологию для полного исследования, которое должно быть проведено в 12 последовательных точках, обращая внимание на то, является ли поражение многоточечным и скачкообразным и есть ли вовлечение поражения по краю разреза. Гистерэктомия рекомендуется женщинам, которые завершили роды и больше не имеют желания иметь детей. Для пациенток, получающих консервативное лечение, необходимо тщательное наблюдение, включая кольпоскопию, цитологию и тестирование на ВПЧ.
В заключение следует отметить, что новые изменения в номенклатуре и классификации предраковых поражений шейки матки более полно отражают природу поражений шейки матки, упрощают градацию и предлагают некоторые вспомогательные диагностические маркеры, что повышает точность и воспроизводимость патологической диагностики и облегчает дальнейшее клиническое ведение. На данном этапе при применении новых названий и классификаций следует по возможности указывать названия традиционных классификаций. Например, при диагностике SIL следует также указывать соответствующие названия и классификации «IN», чтобы облегчить клиническое понимание и постепенное освоение.