Инструкция по применению таблеток гефитиниб

Дата утверждения.
Инструкция по применению таблеток гефитиниб
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача.

 Название препарата]
Общее название: таблетки гефитиниб
Английское название: Gefitinib Tablets
Ханьюй пиньинь: Цзифейтини пиань

 Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является гефитиниб.
Химическое название: N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин
Химическая структурная формула.

 Молекулярная формула: C22H24ClFN4O3
Молекулярная масса: 446,90

 Свойства
Коричневые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.

 Показания]
Этот единственный препарат показан для лечения первой линии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛК) с чувствительными мутациями в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (см. [Меры предосторожности]).
Результаты двух крупных рандомизированных контролируемых клинических исследований показали, что гефитиниб в комбинации с платиносодержащими химиотерапевтическими схемами не показал клинической пользы при лечении первой линии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), поэтому такие комбинации не рекомендуются в качестве первой линии лечения.
Только этот препарат может быть использован для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛК), который не прошел хотя бы одну предшествующую химиотерапию.
Не рекомендуется применять у пациентов с немелкоклеточным раком легкого дикого типа EGFR.

 【Спецификация】.
0.25g.

 Дозировка]
Рекомендуемая доза этого продукта составляет 250 мг (1 таблетка) один раз в день, принимается перорально, натощак или с едой. Если доза этого препарата пропущена, ее следует принять, как только пациент вспомнит об этом. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов, пациент не должен снова принимать пропущенную дозу. Пациенты не должны принимать двойную дозу (удвоенную дозу за один прием), чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если невозможно принять таблетку целиком, например, если пациент может глотать только жидкость, таблетку можно развести в воде. Таблетку следует развести в половине стакана питьевой воды (не газированной), не измельчая, размешать до полного растворения (около 15 минут) и сразу выпить. Ополосните стакан половиной стакана воды и выпейте раствор. Раствор также можно вводить через назогастральный зонд.
Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста, веса, пола, расы, функции почек, умеренной или тяжелой печеночной недостаточности вследствие метастазов в печень.
Корректировка дозы: В случае непереносимой диареи или кожных реакций, это может быть решено кратковременной приостановкой лечения (до 14 дней), с последующим возобновлением приема суточной дозы 250 мг (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]).
Применение у детей
Нет информации о безопасности и эффективности данного продукта для применения у педиатрических или подростковых пациентов, поэтому он не рекомендуется.

 Неблагоприятные реакции]
Наиболее распространенными (более 20% случаев) побочными лекарственными реакциями (ПЛР) являются диарея и кожные реакции (включая сыпь, акне, сухость кожи и зуд), которые обычно наблюдаются в течение первого месяца приема препарата и обычно носят обратимый характер. Тяжелые побочные лекарственные реакции (класс 3 или 4 по Общим критериям токсичности Национального института рака [NCI]) возникают примерно у 10% пациентов. Лечение было прекращено из-за ОРВИ примерно у 3% пациентов.
Распределение частоты соответствующих побочных реакций представлено в таблице 1 из объединенного набора данных клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS (2462 пациента, получавших гефитиниб). Классификация частоты не принимала во внимание частоту нежелательных явлений, о которых сообщалось в контрольной группе, а также не учитывала суждение исследователя о релевантности исследуемого препарата.
Частота побочных реакций, связанных с аномальными лабораторными тестами, была основана на пациентах с изменением соответствующего лабораторного маркера на 2 уровня CTC или более по сравнению с исходным уровнем.
Неблагоприятные реакции, возникающие в каждой системе организма, перечислены в порядке убывания частоты (очень часто: >10%; часто: >1% и <10%; изредка: >0,1% и <1%; редко: >0,01% и <0,1%; очень редко: <0,01%).

 Таблица 1: Побочные реакции по системам/органам и частота возникновения

 Пищеварительная система: Очень распространенная диарея, в основном легкая или умеренная (CTC1 или 2), редко тяжелая (CTC3 или 4)
Тошнота, преимущественно легкая (CTC1)
Рвота, преимущественно легкая или умеренная (CTC1 или 2)
Стоматит, в основном легкий (CTC1), обычно вторичный по отношению к диарее, тошноте, рвоте или анорексии обезвоживания
Сухость во рту*, преимущественно легкая (класс CTC1) Изредка панкреатит, перфорация ЖКТ Гепатобилиарная система/ очень часто повышение аланиновой аминотрансферазы, преимущественно от легкой до умеренной Часто повышение аспартатаминотрансферазы, преимущественно от легкой до умеренной
Повышение общего билирубина, в основном легкой или умеренной степени Иногда гепатит*** Нарушения кожи и подкожной клетчатки: Очень распространенная кожная реакция, в основном легкой или умеренной степени (класс 1 или 2 по СТС) Пустулезная сыпь, иногда с сухостью, зудом и трещинами на коже поверх эритемы Общие нарушения ногтей
Алопеция Иногда аллергические реакции**, включая ангионевротический отек и крапивницу Редкие макулопапулезные состояния, включая токсический эпидермальный некролиз relaxans, синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему Кожный васкулит **** Нарушения обмена веществ и питания/очень часто анорексия, легкая или умеренная (оценка по CTC 1 или 2) Системные заболевания и реакции на местах/очень часто слабость, в основном легкая (оценка по CTC 1) Общая лихорадка Офтальмология: распространенный конъюнктивит, блефарит и сухость глаз*, в основном легкая (оценка по CTC 1) Иногда обратимые эрозии роговицы, иногда с аномальным ростом ресниц
Кератит (0,12%) Сосудистая система: распространенные кровотечения, например, ринорея и гематурия Респираторная система: распространенное интерстициальное заболевание легких (ILD), часто тяжелое (CTC класс 3-4), сообщалось о летальных случаях Почечная и мочевыделительная система: распространенное бессимптомное повышение креатинина крови Лабораторные показатели.
Протеинурия
Цистит редкий геморрагический цистит ***** Данное событие может произойти при других реакциях высыхания на данный продукт (в основном реакции высыхания кожи).
**Общая частота аллергических реакций в объединенном анализе исследований ISEL, INTEREST и IPASS составила 1,5% (36 пациентов). 14 из 36 пациентов были исключены из представленных данных о частоте аллергических реакций, поскольку либо было доказано, что эти реакции не являются аллергическими, либо аллергические реакции были вызваны другими препаратами.
***Включает отдельные сообщения о печеночной недостаточности, некоторые из которых были со смертельным исходом.
**** Частота возникновения кожного васкулита и геморрагического цистита пока не может быть рассчитана на основании данных клинических исследований III фазы, поскольку в этих клинических исследованиях, где могли бы наблюдаться соответствующие побочные реакции, о них не сообщалось, поэтому частота возникновения этих событий была экстраполирована на основании рекомендаций Европейской комиссии (сентябрь 2009 г.). Предполагается, что три таких нежелательных явления были зарегистрированы в клинических исследованиях монотерапии.

 Интерстициальное заболевание легких
В двойном слепом клиническом исследовании III фазы (ISEL), в котором сравнивался данный препарат плюс лучшая поддерживающая терапия (BSC) с плацебо плюс BSC у пациентов с местнораспространенным NSCLC, получивших один или два предшествующих режима химиотерапии и неэффективность или непереносимость последнего лечения (1692 пациента), частота событий типа интерстициальной болезни легких была сходной в общей популяции и составляла приблизительно 1% в обеих группах лечения. Подавляющее большинство зарегистрированных случаев интерстициальной болезни легких были зарегистрированы в азиатских популяциях, при этом частота интерстициальной болезни легких у пациентов азиатского происхождения, получавших данный препарат или плацебо, была сходной и составляла приблизительно 3% и 4%, соответственно. Один случай интерстициальной болезни легких привел к смерти пациента, получавшего плацебо.
В постмаркетинговом исследовании по мониторингу лекарственных средств в Японии (3350 пациентов) сообщалось, что частота возникновения интерстициальной болезни легких у пациентов, получавших данный препарат, составила 5,8%.
В эпидемиологическом исследовании случай-контроль у пациентов с немелкоклеточным раком легких в Японии исходные данные о кумулятивной частоте интерстициального заболевания легких за 12-недельный период наблюдения (без поправки на неравномерные характеристики пациентов) составили 4,0% у пациентов, получавших данный препарат, и 2,1% у пациентов, получавших химиотерапию; скорректированное соотношение для возникновения интерстициального заболевания легких у пациентов, получавших данный препарат, по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию, составило 3,2 ( 95% доверительный интервал 1,9-5,4). Повышенный риск развития интерстициального заболевания легких при применении данного препарата по сравнению с химиотерапией наблюдался в основном в первые четыре недели лечения (скорректированное отношение 3,8, 95% доверительный интервал 1,9-7,7), после чего относительный риск снизился (скорректированное отношение 2,5, 95% доверительный интервал 1,1-5,8).
В открытом клиническом исследовании III фазы, сравнивающем этот препарат с дуохимиотерапией карбоплатин/паклитаксел для первой линии селективного лечения прогрессирующего NSCLC у азиатских пациентов (1217 пациентов) (IPASS), частота событий типа ILD составила 2,6% в группе, получавшей гефитиниб, и 1,4% в группе, получавшей карбоплатин/паклитаксел. Среди китайских пациентов в этом клиническом исследовании одно событие типа ILD произошло в группе, получавшей гефитиниб (0,5%), и четыре — в группе, получавшей карбоплатин/паклитаксел (2,2%).

 [Противопоказано].
Лица с известными тяжелыми реакциями гиперчувствительности к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

 Меры предосторожности]
При рассмотрении данного препарата для лечения первой линии пациентов с распространенным или метастатическим NSCLC рекомендуется проводить анализ опухолевой ткани на мутацию EGFR для всех пациентов. Циркулирующая опухолевая ДНК (цтДНК), полученная из образцов крови (плазмы), может быть использована, если образцы опухоли недоступны для оценки.
Для определения статуса мутации EGFR в опухоли или ктДНК следует использовать только те анализы, которые были валидированы, при этом анализ должен быть стабильным, надежным и чувствительным, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.
Интерстициальное заболевание легких
Интерстициальное заболевание легких наблюдалось у пациентов, получавших лечение данным препаратом, и может протекать остро, с сообщениями о смерти (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]). Если у пациента ухудшаются респираторные симптомы, например, одышка, кашель, лихорадка, лечение этим препаратом следует прервать и немедленно провести обследование. При подтверждении интерстициального заболевания легких прием препарата следует прекратить, а пациенту назначить соответствующее лечение.
В эпидемиологическом исследовании случай-контроль, проведенном в Японии с 12-недельным наблюдением за 3159 пациентами с немелкоклеточным раком легкого, получавшими данный препарат или химиотерапию, были выявлены следующие факторы высокого риска развития интерстициальной болезни легких (независимо от того, получал ли пациент данный препарат или химиотерапию): курение, плохое физическое состояние (PS ≥ 2), ≤ 50% покрытия нормальной легочной ткани на КТ, расстояние до немелкоклеточного рака легкого. Диагноз рака легкого был поставлен в течение короткого времени (<6 месяцев), предшествующая интерстициальная пневмония, пожилой возраст (≥ 55 лет) и сопутствующее заболевание сердца.
У пациентов обеих групп лечения, у которых развилась ИЛД, смертность увеличивалась, если у них были следующие факторы риска: курение, уменьшение нормальной легочной ткани на КТ на ≤50%, ранее существовавшая интерстициальная пневмония, пожилой возраст (≥ 65 лет) и спайки поражения с плеврой (≥ 50%).
Гепатотоксичность
Наблюдались нарушения в функциональных анализах печени (включая повышение аланиновой аминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение билирубина) (см. [ВНЕШНИЕ РЕАКЦИИ]), иногда проявляющиеся в виде гепатита. Сообщалось о единичных случаях печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к летальному исходу. Поэтому рекомендуется регулярно проверять функцию печени. Данный препарат следует с осторожностью применять пациентам с легким или умеренным повышением уровня печеночных трансаминаз. Если повышенные печеночные трансаминазы ухудшаются, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата.
Тяжелая и постоянная диарея
Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при появлении тяжелой или постоянной диареи, тошноты, рвоты или анорексии, поскольку все эти симптомы могут косвенно вызвать обезвоживание. Эти симптомы следует лечить в соответствии с клиническими показаниями
Перфорация желудочно-кишечного тракта
Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших лечение данным препаратом, и у большинства пациентов были другие известные факторы риска (например, сопутствующие стероиды, НПВС; основные заболевания ЖКТ, язвы, возраст, история курения, метастатические опухоли в кишечнике в месте перфорации).
Глазные симптомы
Наличие любого признака или симптома, указывающего на кератит (например, обострение или ухудшение состояния.
воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, затуманенное зрение, боль в глазах и/или покраснение глаз) следует немедленно обратиться к офтальмологу.
Если диагностирован язвенный кератит, лечение данным препаратом следует прервать; постоянное прекращение лечения данным препаратом должно быть рассмотрено, если нет облегчения симптомов или если симптомы возобновляются при повторном введении ERSA.
Взаимодействие с другими препаратами
Вещества, вызывающие повышение активности CYP3A4, могут усиливать метаболизм данного препарата и снижать его концентрацию в плазме. Поэтому при использовании данного препарата в сочетании с веществами, индуцирующими CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураты или зверобой), эффективность данного препарата может быть снижена (см. [Лекарственное взаимодействие]).
У некоторых пациентов, принимающих варфарин, отмечалось повышение МНО (международного нормализованного отношения) и/или кровотечения (см. [Неблагоприятные реакции]). Пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно следить за изменениями протромбинового времени или INR.
Препараты, которые значительно и постоянно повышают желудочный pH, могут снижать среднюю концентрацию гефитиниба в плазме крови и, таким образом, снижать эффективность гефитиниба (см. [Лекарственное взаимодействие]).
В клинических исследованиях II фазы одновременное применение данного препарата с винкристином показало, что данный препарат может усугубить последствия нейтропении, вызванной винкристином.
Другое
О цереброваскулярных событиях сообщалось в клинических исследованиях с этим продуктом, но связь с этим продуктом не установлена.
В клиническом исследовании I/II фазы среди педиатрических пациентов, получавших лечение данным препаратом и радиотерапию, у 45 включенных в исследование пациентов (это были пациенты с недавно диагностированными глиомами ствола мозга или неполностью резецированными супратенториальными злокачественными глиомами) произошло четыре кровоизлияния в центральную нервную систему (один летальный исход).
. В клиническом исследовании при лечении только этим препаратом у ребенка с вентрикулярной менингиомой также развилось кровоизлияние в ЦНС. Не было обнаружено доказательств повышенного риска церебрального кровоизлияния у взрослых пациентов с NSCLC, получавших лечение данным препаратом.

 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Во время лечения этим препаратом могут возникать симптомы слабости, и пациентам, у которых появляются такие симптомы, следует быть осторожными при вождении автомобиля или работе с механизмами.

 Беременные и кормящие женщины]
Использование во время беременности
Нет информации о применении данного продукта у женщин во время беременности. При введении гефитиниба в дозах, способных вызвать материнскую токсичность в период органогенеза, у крыс наблюдалась повышенная частота несовершенного остеогенеза, а у кроликов — снижение веса плода. У крыс не наблюдалось пороков развития, а у кроликов пороки развития наблюдались только при дозах, вызывающих тяжелую материнскую токсичность. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время лечения этим препаратом.

 Использование в период лактации
Во время лечения этим препаратом
Кормящим матерям следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание.
Нет информации о применении данного продукта у кормящих женщин. Неизвестно, выделяется ли гефитиниб или его метаболиты в человеческое молоко, но гефитиниб и некоторые метаболиты широко выделяются в молоко при пероральном введении 5 мг/кг гефитиниба (0,2-кратная клиническая доза, рассчитанная на площадь поверхности тела) кормящим крысам.
Применение гефитиниба в дозе 20 мг/кг/день (0,7-кратная клиническая доза в расчете на площадь поверхности тела) во время беременности и родов у крыс снижало выживаемость детенышей.

 Использование в педиатрии]
Нет информации о безопасности и эффективности данного продукта у педиатрических или подростковых пациентов, поэтому он не рекомендуется к применению.

 Гериатрическое использование].
См. раздел [Дозировка и применение].

 Лекарственное взаимодействие
Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что гефитиниб в основном метаболизируется CYP3A4 печеночной системы цитохрома P-450. Поэтому гефитиниб может взаимодействовать с препаратами, которые индуцируют, ингибируют или метаболизируются одним и тем же печеночным ферментом. Исследования на животных показали незначительную индукцию ферментов гефитинибом, а исследования in vitro показали ограниченное ингибирование CYP2D6 гефитинибом.
Ниже приведен список препаратов или классов препаратов, с которыми гефитиниб имеет или может иметь клинически значимое лекарственное взаимодействие.

 Препараты, влияющие на гефитиниб
Проверенные взаимодействия
Препараты, ингибирующие CYP3A4
Средняя AUC гефитиниба увеличивалась на 80% при совместном применении гефитиниба с итраконазолом (ингибитором CYP3A4) у здоровых добровольцев. Поскольку побочные реакции на лекарственные препараты зависят от дозы и экспозиции, такое повышение может быть клинически значимым. Хотя взаимодействие с другими ингибиторами CYP3A4 не изучалось, препараты этого класса, такие как кетоконазол, клотримазол и ритоновир, также могут ингибировать метаболизм гефитиниба.
Препараты, повышающие рН желудка
Клиническое исследование на здоровых добровольцах показало, что комбинация с ранитидином в дозах, которые значительно и постоянно повышали рН желудка до ≥5, снижала среднюю AUC гефитиниба на 47%, что может снизить эффективность гефитиниба.
Рифампицин
Совместный прием гефитиниба с рифампицином (известным сильным индуктором CYP3A4) у здоровых добровольцев снижал среднюю AUC гефитиниба на 83% по сравнению с приемом в одиночку.
Препараты с теоретическим потенциалом взаимодействия
Другие индукторы CYP3A4
Вещества, индуцирующие активность CYP3A4, могут усиливать метаболизм гефитиниба и снижать его концентрацию в плазме. Поэтому сочетание с индукторами CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, барбитураты или зверобой) может снизить эффективность.

 Влияние гефитиниба на другие препараты
Проверенные взаимодействия
Препараты, метаболизирующиеся через CYP2D6
В клиническом исследовании комбинация гефитиниба с метопрололом (субстратом фермента CYP2D6) увеличила воздействие метопролола на 35%, что не было признано клинически значимым. Совместное назначение гефитиниба с другими препаратами, метаболизируемыми CYP2D6, может привести к повышению уровня последних в крови.
Препараты с теоретическим потенциалом взаимодействия
Варфарин
Хотя официальных исследований лекарственного взаимодействия до сих пор не проводилось, сообщалось о повышении МНО и/или кровотечениях у некоторых пациентов, принимающих варфарин. Пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно следить за изменениями протромбинового времени или МНО (см. [Меры предосторожности]).
Винкристин
Одновременный прием данного препарата с винкристином в клиническом исследовании фазы II показал, что данный препарат может усугубить нейтропенический эффект, вызванный винкристином.

 Передозировка]
Специфического лечения передозировки данного препарата не существует. Побочные реакции, вызванные передозировкой, следует лечить симптоматически, особенно тяжелую диарею, которую следует лечить в соответствии с клиническими показаниями. В клинических испытаниях I фазы небольшое количество пациентов получали дозы до 1000 мг в день, при этом наблюдалось увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, в основном диареи и сыпи. Небольшое количество пациентов в одном исследовании получали лечение в дозах от 1500 мг до 3500 мг в неделю. Экспозиция гефитиниба в этом исследовании не увеличивалась в зависимости от дозы, а побочные реакции были в основном легкой или средней степени тяжести, что соответствует известному профилю безопасности гефитиниба.

 Фармакология и токсикология]

 Фармакологические эффекты
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) экспрессируется как в нормальных, так и в опухолевых клетках и играет важную роль в росте и дифференциации клеток. Мутации EGFR (делеция экзона 19 и мутация экзона 21 L858R) в клетках немелкоклеточного рака легкого способствуют росту опухолевых клеток, подавляют апоптоз, увеличивают выработку ангиогенных факторов и способствуют метастазированию опухоли.
Гефитиниб, обратимый ингибитор EGFR дикого типа и некоторых мутантов, подавляет автофосфорилирование тирозинов рецептора EGFR, что в дальнейшем ингибирует нижележащие сигналы и предотвращает EGFR-зависимую клеточную пролиферацию.
Гефитиниб обладает большим сродством к мутантному EGFR (делеция экзона 19 и мутация экзона 21 L858R), чем к EGFR дикого типа. Гефитиниб также ингибирует IGF и PDGF-опосредованную сигнализацию в клинически значимых концентрациях; ингибирующее действие гефитиниба на другие тирозинкиназы неизвестно.

 Токсикологические исследования

 Генотоксичность
Анализы гефитиниба in vitro (бактериальный, лимфома мыши и лимфоцит человека) и микроядерный анализ крыс были отрицательными.
Репродуктивная токсичность
В специфическом анализе фертильности у крыс при дозах гефитиниба ≥120 мг/м2 (сопоставимых с клиническими дозами, рассчитанными на площадь поверхности тела) наблюдалось увеличение частоты нарушений эструса, уменьшение количества лютеиновых телец и уменьшение количества живых плодов и маточных родов на помет.
Пероральное применение гефитиниба в дозе 20 мг/кг/день (0,7-кратная клиническая доза в расчете на площадь поверхности тела) во время беременности и родов у крыс привело к снижению выживаемости детенышей.
В тестах на репродуктивную токсичность на животных пероральный прием гефитиниба в дозах ниже клинической в период от органогенеза до лактации вызывал эмбриотоксичность и неонатальную смертность. У крыс, получавших гефитиниб в дозе 5 мг/кг с момента органогенеза до отъема, выживаемость новорожденных снижалась; токсичность была более выраженной при дозе 20 мг/кг (примерно такой же, как клиническая доза, основанная на площади поверхности тела), при этом увеличивалась доля щенков, умирающих после рождения. У кроликов, получавших гефитиниб в дозе 20 мг/кг/день (240 мг/м2, что примерно в два раза превышает клиническую дозу в пересчете на площадь поверхности тела), вес приплода уменьшился.
У крыс, получивших однократную пероральную дозу гефитиниба 5 мг/кг (примерно в 0,2 раза больше клинической дозы в расчете на площадь поверхности тела), гефитиниб передавался через плаценту; гефитиниб и некоторые метаболиты широко выделялись в молоко.
Канцерогенность
В двухлетнем исследовании канцерогенности мышей гепатоцеллюлярные аденомы наблюдались у самок при дозе гефитиниба 270 мг/м2/день (сниженной с 375 мг/м2/день, начиная с 22-й недели, что примерно в два раза превышает клиническую дозу в пересчете на площадь поверхности тела). В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах при дозе 60 мг/м2/день (примерно в 0,4 раза больше клинической дозы для площади поверхности тела) у самок наблюдались гепатоцеллюлярные аденомы и гемангиомы/ангиосаркомы мезентериальных лимфатических узлов. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

 Фармакокинетика]
После внутривенного введения гефитиниб быстро очищается и широко распространяется со средним периодом полувыведения 48 часов. После перорального приема у онкологических больных абсорбция происходит медленнее, средний терминальный период полураспада составляет 41 час. Гефитиниб достигает устойчивого состояния после 7-10 доз, принимаемых один раз в день, и происходит накопление в 2-8 раз. После достижения устойчивого состояния соотношение максимальной и минимальной концентраций препарата в плазме обычно поддерживается в диапазоне 2-3 крат с интервалом в 24 часа.
Поглощение
После перорального приема пиковые концентрации гефитиниба в плазме крови достигаются через 3-7 часов после приема. Средняя абсолютная биодоступность у онкологических больных составила 59%. Влияние питания на всасывание гефитиниба было незначительным.
Распространение
Средний объем распределения гефитиниба в стабильном состоянии составил 1400 л, что указывает на широкое распределение в тканях. Степень связывания с белками плазмы составляла приблизительно 90%. Гефитиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином.
Метаболизм
Данные исследований in vitro показывают, что основным изоферментом P450, участвующим в окислительном метаболизме гефитиниба, является CYP3A4.
Исследования in vitro показали ограниченное ингибирование CYP2D6 гефитинибом (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Гефитиниб не проявлял фермент-индуцирующего действия в исследованиях на животных.
Значительного ингибирования других ферментов цитохрома P450 in vitro не наблюдалось.
В метаболизме гефитиниба выявлены три участка биотрансформации: метаболизм N-пропилморфолинового моетива, деметилирование метокси-заместителя на хиназолине и окислительное дефторирование класса галогенированных фенильных групп. Пять метаболитов были полностью идентифицированы в фекалиях, основным метаболитом является О-деметилгефитиниб, хотя он составляет только 14% от дозы.
Восемь метаболитов были полностью идентифицированы в плазме крови человека, причем основным метаболитом является О-десметилгефитиниб. Он был в 14 раз слабее гефитиниба в подавлении роста клеток, стимулированных EGFR, и не оказывал ингибирующего действия на рост опухолевых клеток у мышей. Поэтому считается маловероятным, что он играет какую-либо роль в клинической активности гефитиниба.
Исследования in vitro показали, что CYP2D6 участвует в производстве O-деметилгефитиниба. Роль CYP2D6 в метаболическом клиренсе гефитиниба была оценена в клинических исследованиях на здоровых добровольцах, типированных по статусу CYP2D6. У медленных метаболизаторов уровень О-деметилгефитиниба не измерялся. Диапазон воздействия гефитиниба был очень большим и перекрывался как у быстрых, так и у медленных метаболизаторов, но среднее воздействие гефитиниба было в 2 раза выше у медленных метаболизаторов, чем у быстрых. Поскольку неблагоприятные эффекты зависят от дозы и экспозиции, высокая средняя экспозиция, достигнутая у лиц с отсутствием активного CYP2D6, может иметь клиническое значение.
Ликвидация
Общий плазменный клиренс гефитиниба составляет приблизительно 500 мл/мин. Он выводится в основном с калом, при этом менее 4% выводится почками в виде прототипов и метаболитов.

 Особые группы населения
Кинетика популяции
При анализе популяционных данных, проведенном среди онкологических больных, не было обнаружено взаимосвязи между ожидаемыми стабильными концентрациями в крови и возрастом, весом, полом, расой или клиренсом креатинина.
Нарушение функции печени
В открытом исследовании I фазы уровни воздействия были повышены во всех группах после однократного приема 250 мг гефитиниба у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени (по классификации Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми субъектами контроля. У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью уровень воздействия гефитиниба был в среднем в 3,1 раза выше. Ни у одного из этих пациентов не было рака, но все они были пациентами с циррозом печени, а некоторые страдали гепатитом. Этот повышенный уровень воздействия может быть клинически значимым, поскольку неблагоприятные эффекты были связаны с дозой и воздействием гефитиниба.
Фармакокинетическая оценка гефитиниба проводилась в клиническом исследовании с участием 41 пациента с солидными опухолями (с нормальной функцией печени, с умеренным нарушением функции печени и с тяжелым нарушением функции печени из-за метастазов в печень). Исследование показало, что время достижения устойчивого состояния, общий плазменный клиренс и значения устойчивого состояния (Cmaxss, AUC24ss) были схожи между группами с нормальной и умеренной печеночной недостаточностью после 28 дней ежедневного приема 250 мг этого препарата. У четырех пациентов, у которых развилась тяжелая печеночная недостаточность из-за метастазов в печень, показатели стабильного состояния также были схожи с группой с нормальной функцией печени.

 [Хранение].
Хранить при температуре ниже 30℃.

 Упаковка
Алюминиево-пластиковая упаковка. 10 таблеток/таблетка: 10 таблеток/коробка, 30 таблеток/коробка, 50 таблеток/коробка; 7 таблеток/таблетка: 7 таблеток/коробка, 21 таблетка/коробка, 35 таблеток/коробка.

 [Дата истечения срока действия].
24 месяца

 【Стандарт исполнения】 【Стандарт

 
 【Номер разрешения】

 
 【Производитель】
Название компании: Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co.
Адрес производства: № 273, проспект Наньхай, Национальная высокотехнологичная зона Хайкоу, город Хайкоу, Китай — A
Почтовый индекс: 570314
Номер телефона: 0898-68629588
Номер факса: 0898-68629588
Веб-адрес: http://www.qilu-hainan.com