Самый важный устный доклад ESMO по лечению колоректального рака в 2014 году «Целевая терапия первой линии при мКРР: анти-VEGF или анти-EGFR?» привлек большое внимание из-за противоречивых и спорных результатов двух важнейших исследований — FIRE-3 и CALGB 80405. Ввиду важности темы, устный доклад сопровождался не обычной сессией вопросов и ответов для аудитории, а 1-2 репрезентативными вопросами по каждому исследованию, на которые исследователей попросили ответить на месте.
После сессии вопросов и ответов «заключение» этой специальной сессии также является уникальным, возможно, потому, что два таких важных исследования вызвали множество противоречий, которые до сих пор не могут быть объяснены. Возможно, из-за противоречивого характера двух таких важных исследований конференция была организована для четырех ведущих онкологов из Европы, чтобы они представили свои соображения в качестве «заключения».
Хотя автор также присутствовал на встрече на месте, но, учитывая языковую проблему и ограничение по времени, понимание на месте неизбежно отклонилось. Теперь полный текст представлен отечественным коллегам для ознакомления.
Основная причина рассылки этого выпуска трансляции конференции через 2 недели заключается в том, чтобы рассмотреть возможность точного и полного перевода этих материалов на месте, поэтому если у вас есть какие-либо возражения по этому поводу, пожалуйста, не стесняйтесь обсуждать.
Вопросы и ответы, созданные на конференции.
Тестирование RAS для CALGB 80405: вопросы методов тестирования и значений отсечки
Председатель: Профессор Ленц, вы упомянули, что при анализе RAS в исследовании 80405 использовался новый анализ, метод BEAMing, и в качестве нового значения отсечки был выбран 1%. Влияет ли это на результаты выживаемости? Станет ли это новым стандартом для молекулярного тестирования?
Проф. Ленц: Это хороший вопрос, с точки зрения экономии времени вы можете использовать только 5% отсечение, почему мы используем 1%?
Потому что некоторые из наших недавних результатов показывают, что наилучшее значение отсечения, вероятно, находится между 1% и 5%, при этом используется тот же анализ (BEAMing) и тот же период отсечения, что и в исследовании FIRE-3. Теперь я также могу сказать, что по нашим предварительным результатам 1% и 5% не имели разницы, в то время как 5% использовались в исследованиях CRYSTAL и OPUS. Поэтому я лично не думаю, что это имеет какое-то значение для результатов. Конечно, я не думаю, что у кого-то есть стандартный ответ на вопрос о том, каким должно быть окончательное оптимальное значение отсечки.
Я надеюсь, что мы также будем использовать результаты долгосрочного наблюдения, чтобы увидеть, имеют ли различные значения отсечения в конечном итоге различные результаты выживаемости, хотя на данный момент мы еще не видели, какая разница между 1% и 5%.
Председатель: В других исследованиях использовались различные методы, но, похоже, что частота мутаций RAS примерно одинакова, 15,3% и 15,8%, как вы это оцениваете?
Проф. Ленц: Я бы сказал, что значения отсечки в 1% и 5% фактически изменили результаты только у очень небольшого числа пациентов, не у двух десятков пациентов, может быть, всего у нескольких пациентов, поэтому я не думаю, что это имеет значение для результатов.
Профессор Венук: На самом деле, в исследовании 80405 мы проанализировали результаты 1% и 5% как значения отсечки, и мы представим их вам позже, а затем вы сможете сделать свое собственное суждение.
Исследование FIRE-3: вопрос корреляции
Председатель: ОРР как первичная конечная точка исследования, почему в первоначальном анализе популяции ITT не было значительного преимущества в группе Cet (цетуксимаб), а сегодняшние результаты показывают, что FOLFIRI+Cet имеет более высокую частоту ремиссии опухоли и более раннюю регрессию опухоли, можете ли вы сделать какие-либо комментарии? Во-вторых, из результатов видно, что ETS коррелирует с DpR, а DpR коррелирует с OS (не очень последовательно), поэтому второй момент, который мы хотели бы обсудить сегодня — действительно ли увеличение DpR хорошо объясняет продление OS, может быть, в других исследованиях ситуация иная?
Профессор Штинцинг: Что касается первого вопроса, результаты, которые я представляю сегодня, относятся к «оцениваемой популяции», которая была проспективно определена в протоколе исследования до начала оригинального исследования, и на самом деле, как мы знаем из результатов ОРР, опубликованных в прошлом году, даже если рассматривать популяцию KRAS дикого типа, результаты FOLFIRI не были значительными. Группа, FOLFIRI+Cet также значительно увеличила ОРР, и разница была значительной на тот момент;
Во-вторых, что касается ответа опухоли на лечение, я думаю, то, что мы представили на этой встрече, было гораздо более надежными и убедительными данными, и когда мы смотрим на тех пациентов, которые продолжили лечение, из-за большей продолжительности лечения, когда была проведена еще одна оценка КТ, конечно, стало возможным увидеть больше регрессии опухоли, или, по крайней мере, теперь мы можем увидеть некоторые различия между двумя видами лечения.
Второй вопрос, касающийся ранней регрессии опухоли (ETS) и глубины ремиссии (DpR), я думаю, что оба этих показателя могут быть использованы в качестве суррогатных конечных точек исследования, но для подтверждения их ценности необходимы дальнейшие исследования, и на данный момент мы не можем сделать окончательный вывод. Но более интересным моментом является то, что, как я увидел сегодня в секции обсуждения постеров, несколько исследований были посвящены этому вопросу, предполагая, что предшествующая система оценки RECIST может быть недостаточной для полного выявления тех реальных различий в ответе на лечение, которые мы наблюдаем у пациентов.
Вопрос о показателях резекции по методике CALGB 80405: Как мы можем объяснить причины дисбаланса в частоте резекций между двумя группами? Может ли это быть причиной разницы в OS?
Вопрос по показателям резекции CALGB 80405: Как можно объяснить причины дисбаланса в частоте резекций между двумя группами? Может ли это быть причиной разницы в OS?
Председатель: Профессор Венук, как вы показали в результатах, показатели вторичной хирургической резекции не одинаковы, по крайней мере, наблюдаемые значения, и в группе, получавшей Cet, было больше хирургических резекций, на 30 случаев больше. Возможно ли, что это является причиной или хотя бы частью причины незначительной разницы в конечной OS?
Профессор Венук: Несомненно, существует дисбаланс в частоте резекций между двумя группами, и для этого есть причина, но на данный момент я не знаю точной причины.
Я полагаю, что частично это может быть связано с предвзятостью отбора во время принятия решения о лечении и неким беспокойством пациентов. Врачи, участвующие в исследовании, знают, что пациенты, получающие Bev (бевацизумаб), которым предстоит операция, должны прекратить лечение Bev как минимум за 6 недель до операции и подождать еще 6 недель после операции, чтобы начать лечение Bev, и я могу сказать, что это часть причины, но это, конечно, не объясняет весь феномен, например, исследование не является двойным слепым, вы всегда должны говорить пациенту о следующем шаге лечения, поэтому, как бы мне ни хотелось, но факт остается фактом — очень трудно четко объяснить дисбаланс хирургической резекции.
Я думаю, что одним из наиболее интересных моментов в разнице исходов в этих двух исследованиях является анализ глубины ремиссии опухоли и ранней регрессии опухоли, что, на мой взгляд, очень похоже на то, что обычно говорят люди, а именно «хорошие исходы у пациентов означают хорошую работу; плохие исходы у пациентов означают плохую работу» (я не знаю, верно это или нет). Я считаю, что выживаемость пациентов в группе Cet в исследовании 80405 очень похожа на выживаемость пациентов в группе Cet в исследовании FIRE-3. Это очень похоже, очевидно;
Я считаю, что основная причина этого заключается в том, что пациенты, получавшие лечение препаратом Bev в США и Канаде, имели лучшую OS, почему это так, я точно не знаю, но я думаю, что это говорит о том, что мы должны уделять больше внимания этому явлению, а не зацикливаться на том, почему мы не видим разницы в исходах, что может помочь изменить нашу клиническую парадигму лечения. Это может помочь изменить нашу клиническую парадигму лечения, чтобы достичь более высокого уровня лечения, хотя я не уверен, но это то, что я пытаюсь сказать.
Вопрос ко всем экспертам: Как вы объясните разницу в результатах между 80405 и FIRE-3?
Председатель: Последний вопрос для всех экспертов — это ключевой вопрос: как вы думаете, есть ли различия в результатах исследований CALGB 80405 и FIRE-3? Если да, то какова, по вашему мнению, гипотеза этих различий? Отличаются ли характеристики популяции пациентов? Различаются ли характеристики лечения? Является ли это разницей в лечении 2-й линии и последующем лечении? Или это что-то другое?
Проф. Ленц: Возможно, с другой стороны того же вопроса, который заключается в том, что давайте посмотрим на сходства в двух исследованиях, вы найдете больше сходств в результатах двух исследований, чем различий. Давайте посмотрим на ORR, PFS и OS, и в целом результаты двух исследований хорошо совпадают, за исключением более длительной OS, которая имела место в группе лечения FOLFOX/Bev в американском исследовании, о котором только что упомянул профессор Венук.
Я думаю, что это поднимает очень важный вопрос, связано ли это с различными молекулярно-биологическими решениями, различным лечением второй линии и последующим лечением или различными прогностическими характеристиками пациентов в популяциях пациентов в двух исследованиях, на который, я думаю, у нас нет четкого ответа сегодня. Основное различие между группой Bev в исследовании FIRE-3 и исследовании US 80405, которое мы можем сейчас знать, — это разница в схемах базальной химиотерапии, и когда мы смотрим на подгруппу FOLFIRI/Bev, есть некоторые различия в результатах, но это относительно небольшие подгруппы;
И самая большая подгруппа, FOLFOX/Bev, также имела результаты, отличающиеся от подгруппы FOLFIRI/Bev, что может быть связано со многими причинами, которые пока не ясны, но я надеюсь, что мы сможем полностью продумать следующие возможные сценарии, включая различные молекулярные подтипы, клинические характеристики пациентов и последующее лечение. Я думаю, что это, возможно, более важный вопрос, на котором мы можем учиться.
Профессор Венук: Позвольте мне вставить несколько слов, я не совсем согласен с моим коллегой из Лос-Анджелеса, профессором Ленцем. Что касается различий между подгруппами FOLFIRI/Bev и FOLFOX/Bev, очевидно, мы все ожидаем, что они будут хорошо объяснены, и я с этим согласен. Я также подозреваю, что в этом есть что-то, что стоит изучить. Я думаю, что нам следует объединить конкретную информацию по этим подгруппам, чтобы иметь возможность проводить исследовательский анализ более плавно.
Одна из возможных причин этого заключается в том, что средняя опухолевая нагрузка при поступлении могла быть относительно низкой у пациентов из США и Канады в нашем исследовании (здесь, исследование 80405), и я не знаю, какой была естественная опухолевая нагрузка у пациентов из Германии и Австрии (здесь, исследование FIRE-3).
Но это правда, что в исследовании было много пациентов, которые фактически находились в состоянии очень низкой опухолевой нагрузки, когда они были выведены из исследования из-за прогрессирования опухоли, например, с 2,0 см до 2,4 см, и такие пациенты могут фактически выжить в течение 2-3 лет после прогрессирования заболевания, поэтому наиболее важным сообщением для меня является то, что при условии, что мы правильно лечим пациентов во время наблюдения после прогрессирования, они смогут выжить в течение 2-3 лет. Поэтому самое важное сообщение для меня заключается в том, что выбор первой линии терапии может быть не так важен, если мы правильно лечим пациента во время наблюдения после прогрессирования.
Профессор Штинцинг: Небольшой комментарий с нашей точки зрения. Как сказал ранее Алан (ссылаясь на профессора Венука), я думаю, что все еще существует необходимость в более подробной информации о лечении первой линии, включая продолжительность лечения, интенсивность дозы лечения, а также сравнить уровень опухолевой нагрузки в начале исследования и в конце, чтобы сравнить конечную точку PFS, что важно, чтобы действительно понять, почему существует такая большая разница в выживаемости после прогрессирования, ведь выживаемость без прогрессирования в обоих исследованиях очень близка. В конце концов, выживаемость без прогрессирования в обоих исследованиях очень близка.
Резюме» (заявление) четырех приглашенных экспертов.
Профессор А. Сервантес, Испания.
Я хотел бы резюмировать это в двух пунктах. Во-первых, почему результаты OS этих двух важных исследований настолько противоречивы? Для ответа на этот вопрос, я думаю, нам все еще нужна подробная информация о второй линии и последующем лечении в обоих исследованиях, особенно для одной конкретной группы, доли пациентов, рандомизированных в исследование «химиотерапия + Bev» и не получивших последующего лечения Cet, что, я думаю, может быть очень важно для интерпретации этих противоречивых результатов. Я думаю, что это может быть очень важно для интерпретации этих противоречивых результатов.
Если более 80% пациентов получали терапию второй линии, это может говорить о том, что порядок лечения менее важен для общей выживаемости; однако, если непропорционально большое количество пациентов не получали Cet во второй линии терапии, то порядок лечения может быть весьма важным. Второй момент, который я хотел бы резюмировать, заключается в том, какое значение имеет более высокий процент ответа на лечение в группе Cet? Согласно результатам, полученным нашими американскими коллегами, химиотерапия + Bev или химиотерапия + Cet являются двумя эффективными вариантами начального лечения пациентов с распространенным колоректальным раком дикого типа RAS.
Итак, как тот факт, что «схемы, содержащие Cet, дают более высокую частоту ответов», повлияет на ваши решения при выборе начальной терапии для ваших пациентов? Поэтому я считаю, что информация о частоте ответов в исследовании CALGB 80405 должна быть дополнительно проанализирована с точки зрения глубины ремиссии и ранней регрессии опухоли, что может быть важной информацией при общении с пациентами по поводу выбора лечения.
Профессор А. Собреро, Италия.
Когда появляются новые данные, мы обычно интерпретируем их следующим образом: во-первых, реальны ли они? Во-вторых, имеют ли они ценность? И, наконец, достаточно ли они ценны, чтобы изменить клиническую практику? Иногда, однако, все не так просто, и у нас может не быть никакого стандартного процесса.
Представьте, если речь идет об изучении нового препарата в пяти линиях терапии, вы, конечно, можете судить о том, реальны ли данные и имеют ли они клиническую ценность, а затем решить, использовать ли новый препарат, основываясь на этой ценности; но если вы сталкиваетесь с решением о расположении каждой линии терапии, когда у вас уже есть много убедительных данных, ситуация совершенно иная. Поэтому для такой темы, как «Целевая терапия распространенного колоректального рака дикого типа RAS — анти-VEGF против анти-EGFR», я буду анализировать имеющиеся новые данные по следующим пяти аспектам.
1. Что касается использования препарата Bev в первой линии терапии, то данные являются убедительными и убедительными. С точки зрения абсолютного улучшения медианы выживаемости имеющиеся данные включают 4,7 месяца в исследовании Hurwitz (относится к AVF2107), 4,8 месяца в исследовании Fuchs (относится к BICC-C), 3,9 месяца в исследовании Kabbinavar, 3,9 месяца в исследовании Cunningham (относится к AVEX) и 1,4 месяца в исследовании 16966, а также лечение второй линии — 2,1 месяца в исследовании Giantonio (относится к E3200) и 1,4 месяца в исследовании TML. Таким образом, по аспекту 1 я делаю вывод, что, за исключением данных исследования 16966, я считаю данные для применения Bev в первой линии сильными и убедительными.
2. Что касается применения анти-EGFR терапии в третьей линии, то данные являются сильными и убедительными. Данные исследования Karapetis, опубликованные в NEJM 5 или 6 лет назад (имеется в виду австралийское исследование, опубликованное в 2008 году), показали абсолютный медианный выигрыш в выживаемости 4,7 месяца по сравнению с лучшим поддерживающим лечением.
3. Данные о первой линии анти-EGFR терапии в популяции больных K-RAS дикого типа относительно менее убедительны. Эти данные (абсолютный выигрыш в выживаемости) включают 3,5 месяца в исследовании CRYSTAL, 4,1 месяца в исследовании PRIME, -0,7 месяца в исследовании COINC, -0,7 месяца в исследовании NORDIC, а также некоторые данные по второй линии терапии, приведенные в скобках, которые кажутся непоследовательными в разных исследованиях и позволяют предположить, что данные по абсолютному выигрышу не столь убедительны;
Кроме того, необходимо учитывать проблему кожной токсичности, связанной с использованием анти-EGFR терапии в первой линии лечения, поэтому моя оценка силы и достоверности доказательств в этой области не так хороша, как в двух других областях, упомянутых выше.
4. Данные о первой линии анти-EGFR терапии в популяции больных с RAS all-wild-типом: по сравнению с химиотерапией. Данные в этой области сильны и убедительны. Включая данные двух недавно обновленных крупных исследований, абсолютный выигрыш в выживаемости составил 5,7 месяца в исследовании PRIME и 8,2 месяца в исследовании CRYSTAL. Данные этих двух крупных исследований очень последовательны и привели к тому, что после изучения этих данных EMEA и FDA обязали проводить тестирование на RAS перед началом анти-EGFR терапии, так что, на мой взгляд, это очень убедительно.
5. Данные о первой линии анти-EGFR терапии в популяции пациентов с RAS all-wild-типа: сравнение с Bev. Это последний пункт, который я собираюсь сделать сегодня, — мне трудно делать выводы, рассматривая данные о первой линии анти-EGFR терапии в сравнении с терапией Bev у пациентов с диким типом RAS, но если вы все еще верите в результаты клинических исследований, то сейчас у нас есть данные двух хорошо известных, убедительных исследований, одно из которых — обновление данных, которое мы только что услышали от FIRE-3, (анти-EGFR в сравнении с Bev) — разница в выживаемости улучшилась с 5,7 месяцев до 8,1 месяцев.
Данные хорошо зарекомендовавшего себя исследования, показывающие преимущество в выживаемости в 8,1 месяца, очень убедительны. Наконец, исследование PEAK также показало чистый выигрыш в выживаемости (для анти-EGFR по сравнению с Bev) в 12,4 месяца, но, конечно, это было только рандомизированное контролируемое исследование II фазы с размером выборки 190 случаев, что следует учитывать при анализе результатов.
Вышеперечисленные пять областей данных — это результаты, которые были опубликованы до сих пор, теперь у нас есть новые данные:…
Новые данные с ESMO 2014: обновленные данные по исследованию FIRE-3, которые легко интерпретировать, потому что, как вы можете видеть из результатов, сообщенных авторами сегодня, последовательность самих результатов исследования была усилена, правдоподобность интерпретации результатов была усилена, и вы можете видеть из отчета исследователя, что было дополнительное 15% увеличение частоты ответа на лечение, дополнительное 15% увеличение ранней регрессии опухоли, так что это хорошие результаты. Итак, что касается данных исследования CALGB 80405? Мы знаем, что это исследование длится 10 лет, и, как было подчеркнуто в ходе дискуссии, результаты, которые публикуются, являются очень предварительными.
В заключение я хочу сказать, что только когда появятся более полные данные, я приду к тому, чтобы оспорить свои уже сформировавшиеся взгляды на вышеуказанные пять аспектов.
Профессор Д. Арнольд, Германия (председатель сессии).
Я хотел бы начать с темы «Принятие клинических решений в первой линии терапии мКРР», которая зависит от двух аспектов: клинических характеристик и целей лечения, а также от того, есть ли у нас доступные биомаркеры на данном этапе. До 2012 года единственным «предиктором отрицательной эффективности» был KRAS, то есть пациенты с мутациями KRAS не должны получать анти-EGFR терапию. Однако к 2014 году мы знали, что при полном тестировании на RAS лечение может стать более точным, а преимущество в выживаемости — более ограниченным;
Таким образом, хотя речь идет все о тех же аналогичных маркерах, похоже, есть некоторые нюансы в отношении того, может ли статус RAS превратиться из «отрицательного прогностического маркера эффективности» для KRAS в «положительный прогностический маркер эффективности», т.е. опухоли с RAS дикого типа Следует ли предпочесть анти-EGFR монотерапию? Это предполагает новый подход к принятию решений о лечении: должны ли мы перейти от «сначала клинические показатели» к «сначала маркеры», или значение биомаркеров должно быть еще более важным при принятии решений?
Итак, главный вопрос сейчас заключается в том, действительно ли RAS может быть «положительным» маркером эффективности?
Исследование PEAK было РКИ II фазы, и ограничения исследования заключались в том, что не было гипотезы для проверки, а OS была вторичной конечной точкой, поэтому дизайн исследования не был разработан с предварительной проверкой эффективности, и его достоверность была относительно слабой, но, тем не менее, результаты показали очень сильное преимущество в выживании с HR 0,63. Результаты исследования FIRE-3, как вы видели сегодня, хотя и показали значительное преимущество в OS с HR 0,7, это исследование все еще имело проблемы с OS как вторичной конечной точкой, а первичная конечная точка была отрицательной.
Исследование CALGB 80405 — единственное, которое предполагает превосходство OS в качестве гипотезы проверки, и результаты показали отсутствие статистически значимой разницы в OS (HR=0,9). Однако, если мы рассмотрим HR конечной точки OS для всех трех исследований, все они были <1,0, поэтому я уверен, что все присутствующие здесь согласятся, что здесь должна быть какая-то история, в разной степени разницы в OS, которую мы видим, и, возможно, в исследовании FIRE-3 эта разница представлена слишком сильно, в то время как в исследовании CALGB 80405 она представлена недостаточно. В заключение, на мой взгляд, во всех этих данных есть определенная согласованность, поэтому несколько лучше отдавать приоритет анти-EGFR терапии для пациентов с полным диким типом RAS, но в то же время, как уже говорилось, остается много вопросов без ответов: то есть, почему такие различия в результатах между исследованиями? По-прежнему не хватает подробной информации о последующем лечении, такой как продолжительность лечения, лечение второй линии и т.д. Мы с нетерпением ждем этой информации; Мы все с нетерпением ждем этой информации, но мне интересно, даже если бы у нас была эта информация, изменит ли она наше клиническое мнение о результатах этих исследований? Изменит ли это всю дискуссию? Я не испытываю оптимизма по этому поводу. Итак, решения о лечении первой линии МРЩЖ на основе биомаркеров будут становиться все более сложными. Прежде всего, я думаю, что нам все еще не хватает информации как о клинических характеристиках, так и о молекулярных маркерах. Нам нужна информация о клинических особенностях для определения клинических целей, и нам нужны молекулярные маркеры, и я думаю, что есть два аспекта информации о статусе RAS, для мутантного RAS, который является очень сильным негативным предиктором эффективности, и пациенты не должны получать анти-EGFR терапию; И для RAS дикого типа, возможно, это слабый положительный предиктор эффективности, что означает, что могут быть лучшие исходы, и, следовательно, эти пациенты могут рассматриваться для приоритетной анти-EGFR терапии, но, конечно, не обязательно, что все эти пациенты должны получать такую терапию. Однако, мы также должны понимать, что RAS - это далеко не весь спектр прогностических маркеров эффективности РМЖ, опухоли очень неоднородны, и статус RAS может помочь нам определить одну конкретную группу из них, но этого недостаточно, в будущем для исследования 80405 и исследования FIRE-3 необходимы многие более уточненные исследования, чтобы выявить важное значение молекулярных маркеров, например, различных молекулярных подтипов опухолей, например, различных молекулярных подтипов опухолей, маркеров прогноза эффективности анти-VEGF терапии и т.д. Наконец, насколько я понимаю, влияние на клинические решения по лечению одинаково. Ранее у нас были консенсусные рекомендации ESMO по лечению колоректального рака, в которых мы разрабатывали рекомендации с точки зрения клинических признаков и с точки зрения маркерных признаков. Недавно консенсусные рекомендации ESMO были обновлены до руководства по клинической практике ESMO по лечению метастатического колоректального рака, опубликованного в августовском номере журнала Annals of Oncology за 2014 год. В начале руководства упоминается, что расширенное тестирование на RAS должно проводиться до начала анти-EGFR терапии, и я не думаю, что кто-то будет возражать против этого. Руководство также рекомендует для пациентов с диким типом RAS рассматривать в качестве эффективных вариантов лечения два режима химиотерапии (FOLFOX/FOLFIRI) в комбинации с любым из двух классов антител, и при принятии решений о выборе конкретного режима необходимо учитывать сложные факторы. токсичность и субъективное намерение. Все эти факторы должны быть сбалансированы. Данные рекомендации клинических руководств представляют собой мое собственное резюме. Профессор Ф. Чиардиело, Италия (председатель заседания) Метастатический колоректальный рак является гетерогенным заболеванием, в котором подгруппа в значительной степени зависит от сигнального пути EGFR, и эти пациенты, вероятно, получат пользу от анти-EGFR монотерапии, а обнаружение KRAS и NRA является первым шагом для выявления этой группы. Поэтому все пациенты с метастатическим колоректальным раком должны пройти расширенное тестирование на RAS до начала терапии первой линии, чтобы обеспечить этим пациентам доступ ко всем эффективным методам лечения. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что для пациентов с диким типом RAS следует использовать две превосходные стратегии лечения в порядке чередования в первой и второй линии терапии: FOLFOX/FOLFIRI в комбинации с анти-EGFR моноклональным антителом или Bev. Для себя я бы отдал предпочтение FOLFOX/FOLFIRI в комбинации с анти-EGFR терапией, если регрессия опухоли является очевидным элементом, который необходимо учитывать в целях лечения, т.е. если опухолевая нагрузка большая, если опухоль вызывает значительные симптомы, если она потенциально может преобразоваться в метастазы в печени или если первичная опухоль вместе хирургической резекции. Переносимость лечения, токсичность и подробное информированное общение с пациентами - все это важно при принятии решений о лечении первой линии. Конечно, что более важно в области клинических и трансляционных исследований, мы по-прежнему сталкиваемся со многими очень важными вопросами, которые еще не решены, а именно: как оптимизировать лечение пациентов с мКРР с RAS дикого типа. Во-первых, нам все еще необходимо прояснить значение поддерживающей терапии и наиболее подходящую поддерживающую терапию для этих пациентов, феномен резистентности к химиотерапии и значение повторного введения препаратов. Во-вторых, существует ли соответствующая последовательность лечения этих пациентов? Следует ли сначала назначать анти-EGFR терапию или анти-VEGF терапию? Как сказал профессор Сервантес, если 100% пациентов получают последующую терапию, возможно, порядок не имеет значения, но если при переходе от первой линии к второй линии терапии многие пациенты отсеиваются, например, многие пациенты в итоге вообще не получают анти-EGFR терапию, тогда, возможно, это имеет значение для конечного результата. Поэтому я думаю, что самое главное - это выбор каждым врачом оптимальной схемы лечения на основе своего понимания, чтобы попытаться преодолеть или предотвратить возникновение приобретенной резистентности к анти-EGFR антителам или анти-VEGF антителам в терапии.