Колоректальный рак (КРР) представляет собой серьезный риск для здоровья в США, где в 2012 году было зарегистрировано 140 000 новых случаев заболевания, а КРР является второй ведущей причиной смерти от рака во всем мире. Благодаря улучшению скрининговой профилактики и лечения смертность от CRC постепенно снижается, при этом 1- и 5-летняя выживаемость составляет 83,2% и 64,3%, но после развития метастазов в отдаленные органы 5-летняя выживаемость снижается до 11,7%.
Наиболее распространенным местом метастазирования при КРР является печень, причем примерно у 25% пациентов метастазы в печень появляются изначально, а еще у 30% метастазы в печень развиваются в течение болезни. На метастазы в печени приходится две трети смертей от CRC, что делает многопрофильное лечение метастазов в печени CRC (CLM) очень важным.
В статье, опубликованной в журнале J Gastrointest Oncol, доктор Маргарет Э. Кларк, США, рассказывает о том, что золотым стандартом лечения метастазов в печень при колоректальном раке является операция, что существует несколько радикальных хирургических критериев, существующих наряду друг с другом; и как можно предпринять шаги для продления выживаемости и обеспечения паллиативного ухода для пациентов, которые не являются кандидатами на операцию.
Хирургическая резекция
Осложнения и смертность составляют менее 30% и 3% соответственно. Независимыми прогностическими маркерами являются многочисленные факторы риска, включая возраст, стадию первичной опухоли, предоперационный уровень CEA, интервал без болезни, размер опухоли печени, количество метастазов, край резекции и наличие внепеченочных метастазов. Эти факторы при совместном применении позволяют отобрать 10-20% пациентов с КЛМ как подходящих для хирургического лечения.
В 1990 году Fong et al. создали клиническую прогностическую шкалу, определив 7 факторов, существенно влияющих на выживаемость после резекции метастазов печени, причем 2 ведущих из них — положительные края и внепеченочные метастазы, причем риск смерти в этой группе пациентов был в 1,7 раза выше, чем исходное значение. Авторы пришли к выводу, что эти 2 фактора следует рассматривать как относительные противопоказания к резекции печени.
Остальные 5 факторов: выживаемость без болезни <12 месяцев, более 1 опухоли, предоперационный CEA >200, положительные лимфатические узлы первичной опухоли и опухоль >5 см. За каждый фактор начислялось по 1 баллу. 5-летняя выживаемость составила 60% для пациентов с оценкой 0 баллов и только 14% для пациентов с оценкой 5 баллов. Оценка 0-2 балла свидетельствует о хорошем прогнозе, в то время как оценка 3-4 балла была относительно плохой и должна сопровождаться адъювантной терапией после резекции.
У пациентов с оценкой 5 баллов нецелесообразно проводить неэффективную адъювантную терапию после резекции или не вступать в исследование адъювантной терапии. Эта оценка все еще используется, но недавние анализы показали, что даже у пациентов с оценкой 5 баллов 5-летняя выживаемость составляет 31%, и это улучшение может быть связано с рядом факторов, таких как более эффективная химиотерапия и расширение показаний к лечению. Последние исследования показывают, что только пациенты с ≥8 метастазами и сопутствующей воспалительной реакцией опухоли не выигрывают от хирургической резекции.
В то время как большинство исследований традиционно фокусировались на клиникопатологических факторах, чтобы определить, какие пациенты выигрывают от резекции печени, сейчас акцент сместился на то, можно ли полностью резецировать внутрипеченочные и внепеченочные метастазы, обеспечив при этом адекватную функцию печени. Полная внутрипеченочная резекция определяется как минимум 1 см печеночного края, а точное определение более адекватного края в настоящее время тщательно изучается. По результатам ряда исследований современная химиотерапия сделала влияние маргиналов на общую выживаемость менее значимым, пока они отрицательные.
Безопасное удаление всех поражений печени и обеспечение отрицательных границ зависит от остаточной печени (FLR). Если ожидается FLR ≤40%, его следует рассчитать для всех пациентов в соответствии со стандартными методами расчета. Не существует стандартного минимального FLR для безопасной гепатэктомии. Рекомендации обычно рекомендуют сохранять ≥20% общего объема печени у пациентов без цирроза или другого основного заболевания печени, >30% у пациентов с тяжелым стеатозом или химиотерапией и >40% у пациентов с циррозом.
Многие исследования были посвящены именно расширенной резекции печени и показали увеличение частоты осложнений, продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии и общего пребывания в стационаре при FLR ≤25%. Другим способом оценки безопасности резекции является отношение FLR к массе тела, при этом у пациентов со значительно повышенным риском печеночной недостаточности и смерти оно составляет ≤0,5%.
Внепеченочные метастазы
Долгосрочное выживание после резекции печени также возможно для некоторых пациентов с внепеченочными метастазами (ВПМ). Большинство исследований показали, что долгосрочная выживаемость при полной резекции РЩЖ в значительной степени зависит от локализации РЩЖ. Выживаемость лучше при КЛМ с легочными метастазами, хуже при метастазах в паравертебральные лимфатические узлы и брюшные метастазы OS, и хуже при метастазах из нескольких мест и метастазах в аорту или брюшные лимфатические узлы OS значительно хуже в группе РЩЖ, чем у пациентов без РЩЖ, с 5-летней выживаемостью 19-38% по сравнению с менее чем 5% при использовании только химиотерапии.
В недавнем исследовании 1142 пациентов с ЭГД и КЛМ в 22 исследованиях, уровень осложнений и смертности составил 28% и 1% соответственно, что аналогично результатам только резекции КЛМ. Это исследование показало, что медиана 5-летней общей выживаемости составила 25% для пациентов с резекцией R0.
Ранее было отмечено, что выживаемость у пациентов с РПЖ связана с локализацией РПЖ, при этом медиана 5-летней общей выживаемости составляет 27% при легочном РПЖ, 17% при метастазах в портально-нижнюю полую вену, 8% при метастазах в брюшную полость и 7% при многолокусных метастазах. Важно отметить, что пациенты с сосуществующими легочными ВПГ и КЛМ выживают дольше, поскольку резекция печени и пневмонэктомия выполняются поэтапно, и может иметь место предвзятость отбора, то есть пациенты с дальнейшим прогрессированием внутрилегочного заболевания могут не получить хирургического лечения.
Что касается КЛМ с метастазами в брюшную полость, то в недавнем многоцентровом исследовании 523 пациентов с абдоминальными метастазами CRC и 77 пациентов с КЛМ, КЛМ не повлияла на OS в общей популяции, но повлияла на OS у пациентов с R0 резекцией абдоминальных метастазов. Авторы пришли к выводу, что метастазы в печени должны быть относительным противопоказанием только при высоком балле метастазов в брюшной полости. В заключение следует отметить, что полная резекция КЛМ и ЭГД может продлить выживаемость в этой группе пациентов после тщательного отбора пациентов.
Сопутствующие метастазы в печени
Метастазы в печени могут возникать как одновременно, так и асинхронно, и в настоящее время многие исследования посвящены тому, ассоциируется ли одновременный КЛМ с худшей выживаемостью. Для резектабельных пациентов решается вопрос о проведении этапной или одновременной резекции. Осложнения и смертность при одновременной резекции высоки, но последние исследования показали, что одновременная резекция имеет такие же осложнения и периоперационную смертность, как и поэтапная резекция, а разницы в долгосрочных исходах не обнаружено.
Недавний метаанализ поэтапной и одновременной резекции не выявил разницы в исходе самого рака, а пациенты, перенесшие одновременную резекцию, имели более короткое общее время пребывания в больнице и меньшее количество осложнений. Ретроспективные исследования также показали, что осложнения и смертность схожи между одновременной и этапной резекцией даже для большинства резекций печени.
Безопасность одновременной резекции лучше у некоторых пациентов, но большинство исследований показывают, что выбор поэтапной резекции более необъективен и что пациентам с более ожидаемыми осложнениями обычно назначается поэтапная операция. У некоторых пациентов одновременная резекция является предпочтительным вариантом, позволяющим избежать вторичной операции, завершить хирургическое лечение на ранней стадии и раньше начать адъювантную терапию.
Согласно консенсусу экспертов, решение о выполнении резекции печени или резекции первичной колоректальной опухоли сначала при этапной хирургии основывается на сопутствующих заболеваниях первичной опухоли, таких как наличие обструкции, перфорации, кровотечения и прогрессирование погранично-резектабельной КЛМ в процессе лечения первичной опухоли.
Одновременное лечение зависит от сложности резекции печени и первичной опухоли, а также сопутствующих заболеваний пациента. При раке прямой кишки предпочтительнее резекция печени, чтобы избежать отсутствия лечения печени во время радиотерапии прямой кишки. При одновременном лечении первым вариантом обычно является резекция печени, чтобы снизить центральное венозное давление. В любом случае, резекция R0 достигается в обоих участках резекции.
Если метастазы в печени нерезектабельны, резекция первичной опухоли не улучшит выживаемость и должна выполняться только в том случае, если местные симптомы не удается хорошо контролировать другими способами.
Меры по улучшению резекции
Существует несколько вариантов улучшения FLR, если ожидается, что он будет пограничным, включая системную химиотерапию, эмболизацию воротной вены (PVE), гепатэктомию второго этапа и диссекцию печени в сочетании с перевязкой воротной вены (ALPPS).
Системная химиотерапия
Для неоперабельных пациентов системная химиотерапия остается стандартным методом лечения первой линии. При первично неоперабельном КЛМ системная химиотерапия может уменьшить опухолевую нагрузку до определенной степени и сделать резекцию возможной. Если исходная локализация не позволяет это сделать, предоперационная химиотерапия может привести к полной резекции в 12,5-32,5%. Наиболее часто используемые режимы химиотерапии включают FOLFOX и FOLFIRI, а в последнее время моноклональные антитела, такие как бевацизумаб или цетуксимаб, используются в сочетании с химиотерапией для увеличения частоты ответа на лечение.
Стеатоз печени или стеатогепатит связан с лечением фторурацилом и иринотеканом, расширение и застой печеночных синусоидов наблюдается при длительном применении оксалиплатина, стеатогепатит и повреждение печеночных синусов связаны с увеличением периоперационных осложнений, а стеатогепатит связан с повышенной смертностью.
Скоггинс не обнаружил увеличения смертности или осложнений в среднем за 4,2 месяца неоадъювантной химиотерапии, а стеатогепатит чаще встречался у пациентов с ожирением, получавших неоадъювантную химиотерапию. Бевацизумаб в сочетании с химиотерапией не увеличивал количество осложнений, но его прием необходимо было прекратить за 6-8 недель до операции. Данные свидетельствуют о том, что бевацизумаб в комбинации с оксалиплатином может предотвратить повреждение печеночного синуса. Нет опубликованных статей, свидетельствующих о том, что цетуксимаб и панитумумаб могут непосредственно вызывать поражение печени.
Примерно у 2/3 пациентов после резекции метастазов колоректального рака возникает рецидив. Требуется ли при резектабельных метастазах предоперационная химиотерапия? Исследование EORTC, проведенное среди пациентов с резектабельными метастазами, получавших 6-недельную периоперационную химиотерапию FOLFOX + операция или непосредственно операцию, показало улучшение 3-летней выживаемости без болезни в группе неоадъювантной химиотерапии. Этого исследования было недостаточно для оценки влияния на общую выживаемость, и последующие исследования не показали разницы в OS между двумя группами.
Результаты ретроспективных исследований более разнообразны. Adam обнаружил, что неоадъювантная химиотерапия не улучшает выживаемость при гетерохронных солитарных метастазах и только увеличивает количество осложнений; Zhu обнаружил, что пациенты с более чем 2 плохими прогностическими факторами выигрывают от неоадъювантной химиотерапии; Malik ретроспективно обследовал более 600 пациентов и не обнаружил различий в DFS и OS между группами неоадъювантной и прямой хирургии; большое многоцентровое ретроспективное исследование Reddy’s резектабельного сопутствующего колоректального рака с метастазами в печень, обнаружили, что химиотерапия после резекции печени увеличивает OS, а не неоадъювантная химиотерапия.
Эти различия в результатах привели к разногласиям в мнениях экспертов, например, о том, следует ли выполнять резекцию как можно раньше и следует ли тщательно выбирать продолжительность неоадъювантной химиотерапии для большинства пациентов.
Эмболизация портальной вены
PVE используется предоперационно для лечения пограничной FLR, чтобы повысить безопасность резекционного лечения. Физиологическая реакция относится к синдрому атрофии-гиперплазии (AHC), который потенциально может увеличить кровоток из воротной вены в неэмболизированные доли печени PVE выполняется под местной анестезией и под визуальным руководством. Для достижения стабильного состояния регенерации печени требуется не менее 3 недель.
Гиперплазия ЛРС снижает риск послеоперационной печеночной недостаточности и позволяет выполнить лечебную расширенную гепатэктомию, особенно у пациентов с небольшими ЛРС на границе резектабельности. Анализ секреции индоцианина зеленого и сцинтилляционное сканирование 99mTc-GSA были использованы для проверки функционального состояния после PVE и, как оказалось, улучшают функциональное состояние значительно больше и быстрее, чем гиперплазия.
PVE безопасна, частота осложнений составляет менее 10%, а частота резекции при PVE составляет более 60%, а резекция R0 — более 70% пациентов, подвергшихся резекции. Операции на печени после PVE также безопасны, частота осложнений составляет 19-55%, а периоперационная смертность — 1-7%.
Однако существует опасение, что темпы роста опухоли могут увеличиться после ПВЭ как на эмболизированных, так и на неэмболизированных участках. Эта гипотеза основана на следующем: увеличивая кровоток в печеночной артерии и воротной вене, можно повысить уровень местных факторов роста, что приводит к росту опухоли. Несколько исследований подтвердили, что это действительно так при метастазах в печень при колоректальном раке.
Добавление химиотерапии между ПВЭ и операцией может замедлить прогрессирование и улучшить долгосрочную выживаемость. В связи с доктриной увеличения скорости роста, в исследованиях также изучалось, может ли бевацизумаб потенциально влиять на рост опухоли после PVE, но это не достигло статистической значимости. Первоначально считалось, что неоадъювантная химиотерапия может уменьшить печеночную гиперплазию, если пациент продолжает ее, но последние исследования показали, что эта идея ошибочна и что химиотерапия не оказывает ингибирующего действия на печеночную гиперплазию.
Противопоказания к ПВЭ в основном относительные и включают инвазию опухоли в воротную вену, тромбоз портальной вены, портальную тромбоэмболию, тяжелую портальную гипертензию, некорректируемые нарушения коагуляции, почечную недостаточность и дилатацию желчевыводящих путей, недостаточную для дренирования ЖВП.
Через 3-6 недель после ПВЭ проводится визуализация для оценки степени гиперпролиферации, определения нового ФЛР пациента и решения вопроса о возможности выполнения лечебной резекции.
Вторая стадия гепатэктомии
Гепатэктомия на втором этапе позволяет удалить те метастазы в печени, которые изначально нерезектабельны, и улучшает выживаемость по сравнению с пациентами, получающими только химиотерапию. Резекция на II стадии обычно проводится после 4-6 циклов химиотерапии. Пациентам, которые отвечают на лечение или находятся в стабильном состоянии, сначала делают обзор снимков, а затем проводят гепатэктомию 1 стадии.
Первым этапом резекции обычно является удаление всех метастазов в ПЖ, при этом резекция должна быть как можно меньше, чтобы избежать резекции подвздошной кости и повреждения контралатеральной печени. В этот момент обычно требуется ПВЭ для увеличения КЖ перед второй резекцией, а все метастазы на КЖ удаляются перед ПВЭ, чтобы избежать увеличения скорости роста опухоли.
Через 4-6 недель, с химиотерапией или без нее, повторная визуализация для оценки регенерации печени, затем гепатэктомия 2 стадии. Осложнения после гепатэктомии 1 стадии составляют примерно 11-17%, смертельных исходов нет. Осложнений после первой стадии должно быть как можно меньше, чтобы обеспечить резекцию второй стадии, при этом резекция первой стадии не дает преимущества в выживании.
76-87% пациентов, перенесших резекцию I стадии, могут перенести вторую стадию. Частота резекции R0 на второй стадии составляет 58-79%, а 3-летняя OS — 50-84%. Выживаемость зависит от хорошей биологии опухоли и полной резекции метастазов печени.
Иссечение печени в сочетании с лигированием воротной вены / иссечение печени in situ
ALPPS — это альтернативный подход к PVE для увеличения FLR, который все еще находится на стадии разработки и показывает хорошие перспективы. На первом этапе выполняется эксплоративная процедура с перевязкой правой воротной вены и, для дальнейшего расширения правой гепатэктомии в будущем, паренхима печени отделяется вдоль правой стороны серповидной связки или по линии Кантилевера. Через неделю было проведено объемное КТ-исследование, а вскоре была проведена вторая операция по удалению поврежденной печени.
ALPPS увеличивает FLR в диапазоне 63-87%, осложнения 53-71% и смертность 0-22%. Последние сообщения о более низкой смертности в 4,7-5,6% при ALPPS могут быть связаны с усовершенствованием техники и показаний. Однако осложнения и смертность особенно высоки у пациентов с гепатобилиарной карциномой с предоперационным билиарным стазом и агрегацией желчных протоков, и некоторые авторы ставят под сомнение целесообразность показаний для этих пациентов. Природа этой методики иная, и долгосрочные онкологические исходы не изучались.
Основным преимуществом ALPPS перед PVE является более короткий интервал, необходимый для завершения процедуры. Как и в случае с PVE, распространенными причинами неудач являются прогрессирование заболевания и недостижение ожидаемого FLR.
ALPPS требует менее 10 дней для достижения зарастания FLR по сравнению с PVE, которая занимает не менее 3 недель. ALPPS занимает так мало времени благодаря ISS, которая полностью отключает IV сегмент печени от сосудов, предотвращая образование коллатерального кровообращения между левой и правой долями.
ALPPS может быть продолжен для перевода пациента в операбельный, если достаточная гиперплазия не получена после PVE, и обычно у таких пациентов наблюдается быстрый рост в течение 3 дней после перерезки печени in situ, со средним увеличением объема на 63%.
Нерезектабельные метастазы печени
Абляционная терапия
Аблятивные методы лечения включают радиочастотную абляцию (RFA), микроволновую абляцию (MWA) и криоабляцию. Температурная абляция вызывает немедленную гибель клеток путем изменения температуры метастатического очага. Преимущества абляционной терапии в том, что она позволяет сохранить как можно больше паренхимы печени, использует чрескожный или эндоскопический подход и не влияет на будущие варианты лечения, а также имеет меньше осложнений.
Методы абляции используются для уничтожения опухолевых клеток и окружающих нормальных клеток ткани печени путем изменения температуры в достаточной степени, чтобы вызвать необратимое температурное повреждение, изменение, известное как коагуляционный некроз.RFA является наиболее часто используемым абляционным методом лечения, в основном для лечения CLM.Ограничениями этих методов являются размер опухоли и зонд, который в настоящее время широко используется у пациентов с неоперабельной опухолью или значительными осложнениями.
RFA
РЧА предполагает установку электродов в опухоль под контролем визуализации и применение радиочастотной или температурной энергии к поврежденным клеткам и окружающей нормальной ткани печени. Специфический высокочастотный переменный ток производит электрокоагуляцию и денатурацию белков, а при температуре 60 градусов клетки сразу погибают, образуя зону абляции.
РЧА может выполняться чрескожно, эндоскопически или открыто, и наиболее эффективна при метастазах размером менее 3 см, которые можно охватить одним зондом. При больших поражениях необходимо пересекать несколько зондов для получения адекватной абляции, но это обычно технически сложно. Открытое или лапароскопическое размещение зондов предпочтительнее чрескожного, наряду с разведкой и интраоперационным УЗИ печени для выявления оккультных метастазов в брюшную полость и печень.
РЧА имеет некоторые ограничения по размещению зонда. Существует риск неадекватной абляции при воздействии на крупные сосуды, в основном из-за того, что кровоток в сосудах отводит тепло от мишени. РЧА не следует проводить вблизи смежных структур желчных протоков, особенно на расстоянии 1-2 см от печеночного холмика, что приводит к риску стеноза желчных протоков и фистулы.
Имеется только два исследования II фазы и многочисленные ретроспективные исследования онкологических исходов после РЧА. Медиана выживаемости после РЧА при КЛМ составляет 24-45,3 месяца, 5-летняя OS — 18-33%, а медиана выживаемости после резекции печени — 41-80 месяцев, 5-летняя OS — 48-71%. Даже самые низкие показатели местных рецидивов при РЧА хуже, чем после резекции, а КЛМ при РЧА являются нерезектабельными более продвинутыми метастазами печени, чем при резекции, при которой удаляются оккультные паренхимальные микрометастазы печени.
Существуют три клинических вопроса: сравнима ли РЧА с резекцией печени при резектабельных метастазах печени, воспроизводит ли РЧА лечебную цель резекции печени и приносит ли РЧА в сочетании с химиотерапией пользу при неоперабельном КЛМ?
На первый вопрос ответить сложнее всего. Многие авторы ретроспективно сравнивали резектабельный КЛМ с нерезектабельным КЛМ, леченным с помощью РЧА, и результаты, безусловно, показали, что РЧА хуже резекции с точки зрения частоты местного контроля. Существуют очевидные различия в сравнении, и вывод о том, что РЧА хуже резекции, должен быть ошибочным.
Безусловно, верно, что частота местных рецидивов выше при РЧА, что приводит к снижению выживаемости. Эти данные подтверждают, что резекция остается золотым стандартом при резектабельной КЛМ. Некоторые авторы предполагают, что использование повторных минимально инвазивных подходов к РЧА может преодолеть подводные камни местного рецидива при правильном выборе пациента, модель, аналогичная модели консервативного лечения рака молочной железы.
Окончательная роль РЧА должна основываться на хорошем определении различных преимуществ и недостатков, присущих РЧА и иссечению, чтобы можно было выбрать различные показания для лучшего использования преимуществ обоих методов лечения.
Можно ли использовать РЧА для лечения пациентов с резектабельным КЛМ? 52 неоперабельных КЛМ в исследовании II фазы EORTC40004 лечились с помощью РЧА + иссечение, и 5-летняя OS составила 43%. Karanicolas лечил неоперабельный КЛМ с плохим прогнозом с помощью абляции + операция, и 5-летняя OS составила 56%. Эти данные поддерживают применение РЧА при нерезектабельном КЛМ, потенциальное использование РЧА в качестве альтернативы гепатэктомии II стадии, более быстрое восстановление пациентов, более раннее начало адъювантной терапии и предотвращение прогрессирования во время операции II стадии.
В исследовании CLOCC 119 пациентов были рандомизированы в группу химиотерапии или химиотерапии + RFA, и PFS для пациентов в группе RFA составила 16,8 месяцев, что значительно лучше, чем 9,9 месяцев в группе только химиотерапии. Однако набор участников в исследование проходил медленно, не было окончательной оценки OS и не было возможности узнать, перешло ли преимущество PFS в преимущество OS.
МДЖ
это средство для лечения тяжелых повреждений печени путем быстрого воздействия гипертермии. Электроды помещаются в опухоль под контролем УЗИ или КТ, микроволновый коагулятор вырабатывает энергию и преобразует ее в микроволны, а коагуляционный некроз вызывает гибель клеток и повреждение тканей. Этот эффект меньше зависит от изменения тканей, в некоторых отношениях превосходит РЧА, более безопасен в применении и потенциально приводит к меньшему количеству местных рецидивов и осложнений. Более короткие длины волн позволяют быстро нагревать ткани различной плотности с меньшими потерями энергии.
Однако эта методика имеет 2 недостатка по сравнению с РЧА — эффект теплового затухания вблизи крупных сосудов и неполное разрушение крупных повреждений после обугливания. Преимущества этого метода были хорошо продемонстрированы на животных моделях, и MWA может быть более выгодным при повреждениях более 3 см, так как дегидратация и обугливание, по-видимому, менее важны, чем при РЧА.
Недавние многоцентровые исследования показали низкую частоту местных рецидивов — всего 6%, однако наибольший эффект наблюдался в безрецидивной выживаемости при повреждениях ≥3 см, что противоречит результатам исследования РЧА. Как и в случае с РЧА, MWA не была хорошо изучена, а теоретические преимущества не были четко переведены в улучшение клинических результатов.
Криоабляция
Криоабляция включает в себя распределение жидкого азота или газа аргона в опухоль печени под ультразвуковым наведением. При быстром замораживании кристаллы льда могут повредить клеточные структуры и убить опухолевые клетки. Криоаблация вышла из употребления, в основном из-за высокой частоты осложнений и рецидивов по сравнению с РЧА. Среди осложнений есть смертельное осложнение — холодовой шок, который характеризуется гипотермией, нарушениями свертываемости крови, дыхательной недостаточностью и почечной недостаточностью.
Инфузия печеночной артерии
Печеночная артериальная инфузия (ГАИ) проводится с помощью насоса, подключенного к катетеру, который затем имплантируется в гепатодуоденальную артерию, а кончик катетера помещается в место соединения гепатодуоденальной и печеночной артерий. Это лечение может использоваться в сочетании с системной химиотерапией и может быть дополнено открытой или лапароскопической гепатэктомией или РЧА.
Химиотерапия через печеночную артерию снижает токсичность, поскольку метастатический рак печени почти исключительно снабжается печеночной артерией, тогда как нормальная ткань печени получает кровоснабжение в основном из воротной вены. Прямое действие химиотерапевтических агентов увеличивает количество цитотоксических препаратов без усиления системных побочных эффектов. Благодаря высокой способности печени поглощать FUDR, печеночно-артериальное введение позволяет вводить почти эквивалентные дозы системной химиотерапии без увеличения токсичности.
Исследования I и II фазы HAI показали частоту ответов 52-75% у ранее лечившихся пациентов и еще более высокую частоту ответов у пациентов, не получавших химиотерапию. HAI может преобразовать нерезектабельную КЛМ в резектабельную. Комбинация HAI и системной химиотерапии показала частоту ответов более 90%, при этом 24-47% пациентов переходят в категорию резектабельных. Частота конверсии в резектабельную еще выше — 53-57% у пациентов, не получавших химиотерапию, включая пациентов с тяжелой инвазией печени.
HAI также использовался в адъювантных исследованиях, в основном у пациентов с высоким риском рецидива после резекции CLM, со значительным улучшением DFS, но без улучшения OS. Коморбидность при нагнетании HAI составляет около 20%, и примерно половина может быть скорректирована для продолжения лечения. Билиарный склероз является долгосрочным осложнением, которое может быть устранено путем билиарного стентирования без влияния на OS.
Радиотерапия
Трансартериальная радиотерапия (ТАСЭ) может проводиться традиционным способом, например, с использованием латекса или этидиевого масла в сочетании с инфузией химиотерапии или с использованием иринотекана, нагруженного лекарственными бусинами (DEBIRI-TACE). Никто не сравнивает эти два подхода, и обычно это предпочтение каждого института.
Первоначально о DEBIRI было сообщено в 2006 году, и токсикологические данные показали более серьезные постэмболизационные осложнения по сравнению с радиоэмболизацией (РЭ): у 40% пациентов наблюдались боли в правой верхней части живота, у 80% — лихорадка, у 27% — тошнота и у 70% — повышение уровня трансаминаз. Несмотря на эти симптомы, 78% пациентов достигли ответа на лечение, причем более 90% сообщили об улучшении состояния более чем на 4 месяца, медиана ответа составила 6 месяцев, а медиана выживаемости — 25 месяцев.
Проспективное рандомизированное исследование пациентов с колоректальными метастазами в печень, которые не прошли стандартную химиотерапию, были рандомизированы на химиотерапию DEBIRI или FOLFIRI. Медиана выживаемости значительно улучшилась — 22 месяца в группе DEBIRI и 15 месяцев в группе FOLFIRI.
RE
РЭ является наиболее хорошо изученным методом эмболизации для лечения КЛМ. 90Y может быть использован в РЭ с двумя коммерчески доступными частицами, одна из которых содержит биосовместимую смолу (SIR-Spheres), а другая — стекло (TheraSphere). Вовлечение воротной вены является противопоказанием к SIR-Spheres. Наиболее распространенным побочным эффектом является желудочно-кишечная токсичность.
Первым шагом в снижении токсичности является проведение рентгенографии распределения брюшной аорты и верхней брыжеечной артерии и пульсации печеночной артериальной сети. Язвы желудочно-кишечного тракта связаны с частицами из внепеченочных артерий, питающих желудочно-кишечный тракт. tc99 m Сканирование белка полимеразы крупных частиц используется для оценки наличия артериовенозного замыкания до начала лечения и для выявления нецелевых органов, таких как желудочно-кишечный тракт и легкие.
Фракция шунтирования легких (ФШЛ) рассчитывается на основе изображений и снижения дозы облучения. Токсичность обычно легкая и спонтанно проходит в течение 1-4 недель, симптомы включают усталость, боль в животе, тошноту и анорексию. Частота ответа составляет 12,9-35,5%, при этом в 24-65% достигается стабилизация заболевания. 90Y медиана OS составляет 10,2-12,6 месяцев, которая достигается у пациентов после неудачной химиотерапии.
Внешнее облучение
Исторически внешняя лучевая терапия не использовалась при опухолях печени из-за небольшого терапевтического окна между пользой и гепатотоксичностью. Стереотаксическая лучевая терапия, первоначально применявшаяся в нейрохирургии, позволяет доставлять высококонцентрированное ионизированное излучение точно к месту поражения и известна как стереотаксическая лучевая терапия тела. 1- или 2-летние показатели местного контроля составляют 67-100% и 55-92%, а медиана выживаемости — 20,5-34 месяца.
Чанг сообщил о дозозависимом уровне местного контроля метастазов в печени при колоректальном раке: при дозе ≥42 Гр уровень местного контроля составил 84% через 18 месяцев, а при дозе <42 Гр - только 43%. Соответственно, авторы рекомендуют общую дозу облучения 42 Гр в 3 фракциях. Заключение При резектабельной КЛМ все же следует проводить хирургическое вмешательство. Существует множество вариантов для более прогрессирующих пациентов, которые являются кандидатами на расширенную резекцию, таких как системная химиотерапия, PVE, гепатэктомия второго этапа, абляция и HAI, но существует мало исследований III фазы, сравнивающих эти методы лечения, и выбор лечения в значительной степени зависит от пациента. Лечение метастазов печени требует мультидисциплинарного подхода, и знания обо всех вариантах лечения КЛМ постоянно обновляются. Если пациент проходит курс лечения для повышения вероятности резекции, это является основной целью лечения. Если у пациента сохраняется нерезектабельность, то лечение в первую очередь направлено на продление беспрогрессивной выживаемости и общей выживаемости.