Дата утверждения.
Капсулы флуоксетина гидрохлорида Инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Предупреждения
В краткосрочных исследованиях антидепрессанты могут повышать риск суицидальных мыслей и поведения у детей, подростков и молодых взрослых. У взрослых старше 24 лет такие краткосрочные исследования не выявили повышенного риска суицидальных мыслей и поведения у пациентов, использующих антидепрессанты; у взрослых в возрасте 65 лет и старше риск снижался при использовании антидепрессантов (см. раздел [ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ] Ухудшение симптомов и риск самоубийства).
Пациенты всех возрастов, начинающие лечение антидепрессантами, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет ухудшения состояния и появления суицидальных мыслей и поведения. Семьям и лицам, осуществляющим уход, следует посоветовать внимательно наблюдать и общаться с назначающим врачом (см. раздел [Меры предосторожности] Ухудшение симптомов и риск самоубийства).
Название препарата]
Общее название: капсулы флуоксетина гидрохлорида
Торговое название: Omelan®
Английское название: Fluoxetine Hydrochloride Capsules
Ханьюй пиньинь：Яньсуань Фуситинг Цзяонанг
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является гидрохлорид флуоксетина.
Химическое название: (±)-N-метил-3-фенил-3-(4-трифторметилфенокси)пропанамина гидрохлорид.
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C17H18F3NO-HCl
Молекулярная масса: 345,79
【Свойства】.
Данный продукт представляет собой твердую капсулу, содержимое которой — белые или небелые гранулы или порошок.
Показания к применению
Депрессия;
Обсессивно-компульсивное расстройство ;
Нервная булимия: в качестве дополнения к психотерапии для уменьшения булимии и поведения.
Спецификация
20 мг (на основе C17H18F3NO)
Дозировка]
Принимать перорально.
Депрессия
Взрослые и пожилые пациенты: рекомендуемая доза составляет 20 мг в день. При необходимости доза препарата оценивается и корректируется в течение начального 3-4-недельного периода лечения для достижения клинически приемлемой дозы. Хотя более высокие дозы могут увеличить вероятность побочных реакций, у некоторых пациентов доза может быть увеличена постепенно до максимальной дозы 60 мг из-за отсутствия значительной эффективности при использовании дозы 20 мг. Корректировка дозы должна быть тщательно подобрана для каждого пациента, чтобы пациент поддерживал минимальную эффективную дозу.
Пациенты с депрессией должны продолжать лечение не менее 6 месяцев, чтобы убедиться в исчезновении симптомов.
Обсессивно-компульсивное расстройство
Взрослые и пожилые пациенты: рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. Хотя дозы, превышающие 20 мг/сут, могут увеличить вероятность развития побочных эффектов у некоторых пациентов, максимальная доза 60 мг может быть постепенно увеличена, если после двух недель лечения нет значительной эффективности от дозы 20 мг.
Если в течение 10 недель не отмечается улучшения, лечение флуоксетином необходимо пересмотреть. Если достигнуты хорошие результаты, лечение можно продолжить, но корректировка дозы должна проводиться в индивидуальном порядке. Несмотря на отсутствие систематических исследований о том, как долго необходимо продолжать лечение флуоксетином, ОКР является хроническим заболеванием, и продление лечения после 10 недель может быть рассмотрено для пациентов, для которых лечение является эффективным. Корректировка дозы должна быть тщательно подобрана для каждого пациента, чтобы пациент поддерживал минимальную эффективную дозу. Необходимость лечения должна регулярно пересматриваться. Некоторые клиницисты выступают за сочетание поведенческой психотерапии для пациентов, эффективно принимающих лекарства.
Долгосрочная эффективность (более 24 недель) флуоксетина при лечении ОКР не доказана.
Нервная булимия
Взрослые и пожилые пациенты: рекомендуемая доза составляет 60 мг в день. Долгосрочная эффективность (более 3 месяцев) не была продемонстрирована при лечении нервной булимии.
Взрослые — все показания: Рекомендуемая доза может быть увеличена или уменьшена по мере необходимости. Суточные дозы свыше 80 мг не подвергались систематической оценке.
Флуоксетин может назначаться в виде разовой дозы или разделенных доз, с едой или между приемами пищи.
После прекращения приема препарата активный ингредиент остается в организме в течение нескольких недель. Эту особенность необходимо учитывать при начале и окончании лечения.
Максимальная рекомендуемая доза составляет 60 мг в день.
Дети: Поскольку безопасность и эффективность применения препарата у китайских детей и подростков (до 18 лет) не известны, применение в этой группе населения не рекомендуется.
У пациентов с печеночной недостаточностью (см. [Фармакокинетика]) или в сочетании с другими препаратами, которые могут взаимодействовать с флуоксетином (см. [Лекарственное взаимодействие]), рассмотрите возможность снижения дозы или частоты дозирования (например, 20 мг каждый второй день).
Симптомы отмены при прекращении приема флуоксетина: следует избегать резкого прекращения приема препарата. Для снижения частоты возникновения реакций отмены флуоксетин следует отменять с постепенным снижением дозы в течение не менее 1-2 недель (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] и [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Если у пациента развиваются симптомы непереносимости во время снижения дозы или прекращения приема препарата, следует рассмотреть вопрос о возобновлении первоначальной дозы. В дальнейшем врач может продолжать снижать дозу более умеренными темпами.
Капсулы флуоксетина гидрохлорида и диспергируемые таблетки флуоксетина гидрохлорида биоэквивалентны.
[Неблагоприятные реакции].
Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций в клинических испытаниях другого препарата, и частота побочных реакций в клинических испытаниях не обязательно отражает или предсказывает частоту побочных реакций в клинической практике.
В клинических испытаниях в США 10 782 пациента с различными диагнозами получили несколько доз флуоксетина. Кроме того, 425 пациентов в клинических испытаниях панического расстройства принимали флуоксетин.
Если реакция впервые возникала или ухудшалась во время лечения после базовой оценки, считалось, что она возникла во время лечения.
Заболеваемость в плацебо-контролируемых клинических исследованиях депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, булимии и панического расстройства (за исключением данных, полученных на этапе расширения исследования) — В таблице 1 перечислены наиболее распространенные случаи, связанные с применением флуоксетина в период лечения в контролируемых американских клинических исследованиях депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства и булимии и в контролируемых американских и неамериканских клинических исследованиях панического расстройства. побочные реакции (не менее 5% в группе флуоксетина по крайней мере по 1 показанию и не менее чем в 2 раза чаще, чем в группе плацебо). В таблице 3 перечислены побочные реакции, возникшие во время лечения у ≥2% пациентов, получавших флуоксетин в контролируемых клинических исследованиях в США для лечения депрессии, ОКР и булимии, а также в контролируемых клинических исследованиях в США и за пределами США для лечения панического расстройства. В таблице 2 приведены сводные данные по клиническим исследованиям, представленным отдельно по показаниям в таблице 1.
Таблица 1: Наиболее распространенные побочные реакции, возникающие во время лечения: депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство, булимия и паническое расстройство Частота встречаемости в плацебо-контролируемых клинических исследованиях1,2
Процент пациентов, сообщивших о событиях Депрессия Обсессивно-компульсивное расстройство Булимия Паническое расстройство Соматическая система/
Побочные эффекты Флуоксетин
(N=1728) Плацебо
(N=975) Флуоксетин
(N=266) Плацебо
(N=89) Флуоксетин
(N=450) Плацебо
(N=267) Флуоксетин
(N=425) Плацебо
(N=342) Системные в целом Вялость 95151121977 Синдром гриппа 341078355 Сердечно-сосудистая система Вазодилатация 325 211 Пищеварительная система Тошнота 21926132911127 Диарея 12818138694 Отсутствие аппетита 11217108441 Сухость во рту 1071239644 Несварение желудка 7510410662 Нервная система Бессонница16928223313107 Тревожность12714715962 Нервозность149141511586 Сонливость13617713552 Тремор1039113131 Потеря либидо3-1125112 Аномальные сновидения11525311 Дыхательная система Фарингит 3311910533 синусит 14526423 зевота — 7-11-1 — потливость кожи и придатков 837-8322 сыпь 43634422 Мочеполовая система Импотенция32- — 7- 1- Аномальная эякуляция3- — 7- 7- 211 Встречаемость менее 1%.
2 Включает данные американских клинических исследований депрессии, ОКР, булимии и панического расстройства и неамериканских клинических исследований панического расстройства.
3 В знаменателе только мужчины (депрессия, флуоксетин: N=690; депрессия, плацебо: N=410; обсессивно-компульсивное расстройство, флуоксетин: N=116; обсессивно-компульсивное расстройство, плацебо: N=43; булимия, флуоксетин: N=14; булимия, плацебо: N=1; паника, флуоксетин: N=162; паника, плацебо: N=121).
Таблица 2: Нежелательные эффекты во время лечения: депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство, булимия и паническое расстройство
Заболеваемость в плацебо-контролируемых клинических исследованиях1,2
Процент пациентов, сообщивших о событиях Депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство, булимия и паническое расстройство объединенные данные система организма/
Побочные реакции Флуоксетин
(N=2869) Плацебо
(N=1673) Весь организм в целом Головная боль2119 Вялость116 Синдром гриппа54 Лихорадка21 Сердечно-сосудистая система Расширение сосудов21 Пищеварительная система Тошнота229 Диарея117 Отсутствие аппетита103 Сухость во рту96 Диспепсия84 Запор54 Расстройство ЖКТ32 Рвота32 Метаболизм и система питания Потеря веса21 Нервная система Бессонница1910 Нервозность138 Тревога126 Сонливость125 Головокружение96 Тремор92 Снижение либидо41 Аномальное мышление21 Дыхательная система Зевота3 Кожа и придатки Потливость73 Сыпь43 Зуд32 Специальные органы чувств Аномалии зрения211 Встречаемость менее 1%.
2 Включает данные клинических исследований депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, булимии и панического расстройства в США и клинических исследований панического расстройства за пределами США.
Побочные реакции, связанные с прекращением лечения, в плацебо-контролируемых клинических исследованиях депрессии, ОКР, булимии и панического расстройства (за исключением данных, полученных на этапе расширения исследования) — В таблице 3 перечислены побочные реакции, связанные с прекращением лечения флуоксетином в клинических исследованиях депрессии, ОКР, булимии и панического расстройства и в неамериканских клинических исследованиях панического расстройства (учитывались только основные реакции, связанные с прекращением лечения). частота встречаемости в клинических исследованиях была как минимум в два раза выше, чем у плацебо, и как минимум 1% в группе флуоксетина).
Таблица 3: Нежелательные реакции, связанные с прекращением лечения в плацебо-контролируемых клинических исследованиях депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, булимии и панического расстройства
Наиболее распространенные побочные реакции1
Объединенные данные по депрессии, обсессивно-компульсивному расстройству, булимии и паническому расстройству
(N=1533) Депрессия
(N=392) Обсессивно-компульсивное расстройство
(N=266) Булимия
(N=450) Паническое расстройство
(N=425) Тревога (1%) — Тревога (2%) Тревога (2%) — — — Бессонница (2%) — — — Нервозность (1%) -. — Нервозность (1%) — — Сыпь (1%) — — — 1 Включает американские клинические исследования депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, булимии и панического расстройства и неамериканские клинические исследования панического расстройства.
Другие побочные реакции у педиатрических пациентов (дети и подростки) — Неблагоприятные реакции, возникшие во время лечения, были собраны у 322 педиатрических пациентов (180 получали флуоксетин и 142 — плацебо). Общие характеристики побочных реакций были в целом схожи с теми, которые наблюдались в испытаниях на взрослых, представленных в таблицах 2 и 3. Однако следующие побочные реакции (за исключением тех, которые фигурируют в основном тексте таблицы или сносках в таблицах 2 или 3, а также тех, которые отсутствуют или вводят в заблуждение по терминологии COSTART) встречались не менее чем в 2% случаев в группе флуоксетина и были более выражены, чем в группе плацебо: жажда, гипермобильность, возбуждение, расстройства личности, ринорея, дизурия и меноррагия.
В трех педиатрических плацебо-контролируемых исследованиях (количество принятых рандомизированных групп: N = 418; 228 получали флуоксетин; 190 получали плацебо) наиболее распространенным нежелательным эффектом, связанным с прекращением приема препарата (не менее 1% в группе флуоксетина и больше, чем в группе плацебо), была мания/гипомания (1,8% у пациентов, получавших флуоксетин, и 0% у пациентов, получавших плацебо). . В этих клинических исследованиях фиксировались только первичные реакции, связанные с прекращением приема препарата.
Реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях недельных капсул флуоксетина — В клиническом испытании недельных капсул флуоксетина побочные реакции, возникшие во время лечения, были аналогичны тем, о которых сообщали пациенты в клиническом испытании суточной дозировки флуоксетина. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании диарея отмечалась у большей части пациентов, принимавших недельные капсулы флуоксетина, чем у пациентов, принимавших плацебо (10% и 3%, соответственно) и флуоксетин 20 мг ежедневно (10% и 5%, соответственно).
Сексуальная дисфункция у мужчин и женщин, связанная с SSRIs — Хотя изменения сексуального желания, сексуального поведения и сексуального удовлетворения часто являются проявлением психических расстройств, они также могут быть результатом фармакологического лечения. В частности, некоторые данные свидетельствуют о том, что SSRI могут привести к некоторым неблагоприятным сексуальным переживаниям. Однако трудно сделать надежные оценки частоты и тяжести неблагоприятного сексуального опыта (включая сексуальное желание, сексуальное поведение и сексуальное удовлетворение), отчасти потому, что пациенты и врачи могут неохотно обсуждать эти вопросы. Поэтому оценки распространенности неблагоприятного сексуального опыта и сексуального поведения, приведенные на этикетках препаратов, могут недооценивать их реальную распространенность. Среди пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых клинических исследованиях по лечению депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства и булимии в США, единственным побочным эффектом сексуального характера, о котором сообщили не менее 2% пациентов, принимавших флуоксетин, было снижение сексуального желания (флуоксетин — 4%, плацебо — <1%). Были спонтанные сообщения о нарушениях оргазма, включая потерю сексуального удовольствия, у женщин, принимавших флуоксетин.
Не существует адекватных, хорошо контролируемых исследований, изучающих сексуальную дисфункцию, связанную с лечением флуоксетином.
В некоторых случаях симптомы сексуальной дисфункции сохранялись даже после отмены флуоксетина.
О ненормальных эрекциях полового члена сообщалось в то или иное время во время применения всех SSRI.
Хотя точный риск сексуальной дисфункции, связанный с применением СИОЗС, определить сложно, врачам следует регулярно спрашивать о возможных побочных реакциях.
Другие реакции
Ниже приведен список побочных реакций, о которых сообщали пациенты, получавшие флуоксетин в клинических исследованиях, и которые возникали во время лечения. В этот список не включены реакции, которые (1) были перечислены в предыдущих таблицах или в других местах маркировки, (2) имеют низкую вероятность лекарственной причины, (3) настолько распространены, что не дают полезной информации, (4) не считаются клинически значимыми, и (5) встречаются с частотой, меньшей или равной плацебо.
Побочные реакции классифицируются по системам организма с использованием следующих определений: распространенные побочные реакции встречаются как минимум у 1 из 100 пациентов; эпизодические побочные реакции встречаются у 1 из 100 - 1 из 1000 пациентов; редкие реакции встречаются менее чем у 1 из 1000 пациентов.
Со стороны всего организма - общие: озноб; эпизодические: попытки суицида; редкие: синдром острого живота, реакции фоточувствительности.
Сердечно-сосудистая система - часто: сердцебиение; иногда: аритмии, гипотония 1.
Пищеварительная система - часто: дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, черный стул, язва желудка; редко: кровавая диарея, язва двенадцатиперстной кишки, язва пищевода, желудочно-кишечное кровотечение, рвота кровью, гепатит, пептическая язва, кровоточащая язва желудка.
Кровь и лимфатическая система - часто: петехии; редко: петехии, пурпура.
Различные тесты - часто: удлиненный интервал QT (QTcF ≥450 мсек) 3.
Нервная система - часто: эмоциональная лабильность; изредка: неспособность усидеть на месте, атаксия, нарушение равновесия1, скрежетание зубами1, синдром буккального языка, деперсонализация, эйфория, гипертония, повышение либидо, миоклонус, параноидальные реакции; редко: бред
Дыхательная система - редко: отек гортани.
Кожа и придатки - часто: алопеция; редко: пурпурная сыпь.
Особые ощущения - часто: инверсия вкуса; изредка: расширение зрачков.
Мочеполовая система - часто: дизурия; изредка: дизурия, гинекологические кровотечения 2.
1 Термины словаря MedDRA из интеграционной базы данных плацебо-контролируемых исследований, в исследовании участвовали 15 870 субъектов, 9 673 из которых получали лечение флуоксетином.2 Набор терминов, включающий отдельные термины MedDRA: цервикальное кровотечение, дисфункциональное маточное кровотечение, генитальное кровотечение, меноррагия, меноррагия, меноррагия, частые менструации, постменопаузальное кровотечение, маточное кровотечение. и вагинальное кровотечение. С поправкой на пол.
3 Данные об удлинении интервала QT основаны на обычных измерениях ЭКГ в клинических исследованиях.
Постмаркетинговый опыт
После одобрения флуоксетина были выявлены следующие побочные реакции. Эти реакции были добровольно зарегистрированы в популяциях с неопределенным размером выборки, что затрудняет достоверную оценку частоты возникновения или оценку причинно-следственной связи с воздействием препарата.
Добровольные постмаркетинговые сообщения о побочных реакциях, которые были связаны с флуоксетином, но не могут быть причинно-следственно связаны с препаратом, включают: апластическую анемию, фибрилляцию предсердий1, катаракту, цереброваскулярные катастрофы1, желтуху с желчеотделением, дискинезию (включая, например, случай 77-летней женщины, у которой после 5 недель лечения флуоксетином развился синдром жевания щек и языка с бессознательным выплевыванием языка, который полностью прошел после нескольких месяцев прекращения приема препарата). Эозинофильная пневмония1, эпидермальный некролиз, многоформная эритема, узловатая эритема, эксфолиативный дерматит, переполнение молочных желез, гинекомастия, остановка сердца1, печеночная недостаточность/некроз, гиперпролактинемия, гипогликемия, иммунозависимая гемолитическая анемия, почечная недостаточность, нарушение памяти, дискинезия (пациенты с факторами риска, включая препараты, ассоциированные с такими реакциями, и обострение ранее существовавшей неврит зрительного нерва, панкреатит1, панцитопения, легочная эмболия, легочная гипертензия, удлинение интервала QT, синдром Стивенса-Джонсона, тромбоцитопения1, тромбоцитопеническая пурпура, желудочковая тахикардия (включая желудочковые аритмии типа "tip-twisting"), вагинальное кровотечение и агрессивное поведение1.
1 Эти термины указывают на серьезные нежелательные явления, но не соответствуют определению неблагоприятной лекарственной реакции. Они включены в список в связи с их серьезностью.
Противопоказано]
Ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI)
Применение ингибиторов моноаминоксидазы противопоказано в течение 5 недель лицам, принимающим флуоксетин или прекратившим прием флуоксетина, из-за возможного повышенного риска развития синдрома 5-гидрокситриптамина. Флуоксетин также противопоказан в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов моноаминоксидазы (см. [Меры предосторожности]).
Лечение флуоксетином противопоказано пациентам, которые применяют МАОИ, такие как линезолид или внутривенный метиленовый синий, из-за возможного повышенного риска развития 5-гидрокситриптаминового синдрома (см. раздел [Меры предосторожности] о 5-гидрокситриптаминовом синдроме).
Другие противопоказания
Флуоксетин противопоказан при приеме следующих препаратов.
Пимозид (см. [меры предосторожности] удлинение интервала QT и [лекарственные взаимодействия] возможность влияния флуоксетина на другие препараты, препараты, удлиняющие интервал QT)
Тиоридазин (см. [Меры предосторожности] Пролонгированный интервал QT и [Лекарственное взаимодействие] Возможность влияния флуоксетина на другие препараты, препараты, удлиняющие интервал QT)
Пимозид и тиоридазин могут удлинять интервал QT. Флуоксетин может повышать уровень пимозида и тиоридазина в крови за счет ингибирования CYP2D6. Поэтому флуоксетин также может удлинять интервал QT.
Меры предосторожности]
Суицидальные мысли и суицидальное поведение у детей, подростков и молодых взрослых
Пациенты с депрессией, как взрослые, так и дети, принимающие или не принимающие антидепрессанты, подвержены риску ухудшения депрессии и/или развития суицидальных мыслей или поведения (суицидальных мыслей) или поведенческих отклонений, и этот риск может сохраняться до тех пор, пока лечимое заболевание значительно не ремитирует. Известно, что риск самоубийства связан с депрессией и некоторыми другими психическими расстройствами, которые сами по себе являются самыми сильными предикторами самоубийства. Однако уже давно существует опасение, что антидепрессанты на ранних стадиях лечения могут вызывать у некоторых пациентов усиление депрессии и суицидальных мыслей. Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (SSRIs и других) показал, что эти препараты повышают риск суицидальных мыслей и поведения (суицидальных мыслей) у детей, подростков и молодых взрослых (в возрасте 18-24 лет) с депрессией и другими психическими расстройствами. У взрослых старше 24 лет краткосрочные исследования не выявили повышенного риска самоубийств по сравнению с плацебо; у взрослых старше 65 лет этот риск снижался при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо.
Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований у детей и подростков с депрессией, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных исследования девяти антидепрессантов на 4400 пациентах. Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований у взрослых с депрессией или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 295 краткосрочных исследований (средняя продолжительность 2 месяца) 11 антидепрессантов с участием более 77 000 пациентов. Риск возникновения суицидальных мыслей у разных препаратов значительно различался, но почти для всех изученных препаратов риск имел тенденцию к увеличению у более молодых пациентов. Абсолютный риск суицидальных мыслей варьировался в зависимости от показаний, с наибольшей частотой при депрессии. Однако в пределах одной возрастной группы и по показаниям различия в риске (препарат против плацебо) были относительно стабильными. Эти различия в рисках (различия в количестве случаев суицидальных мыслей на 1000 пациентов, получавших лечение препаратами в сравнении с плацебо) представлены в таблице 4.
Таблица 4: Суицидальные мысли на 1000 пролеченных пациентов
Разница в количестве случаев суицидальных мыслей на 1000 пациентов, получавших лечение препаратами по сравнению с плацебо Увеличение относительно пациентов, получавших плацебо <18 14 больше случаев 18-24 5 больше случаев Уменьшение относительно пациентов, получавших плацебо 25-64 1 меньше случаев ≥65 6 меньше случаев Ни в одном из педиатрических исследований самоубийств не было. В испытаниях на взрослых были случаи самоубийств, но их количество было слишком мало, чтобы делать выводы о влиянии препарата на самоубийства.
Неясно, создает ли долгосрочное употребление (т.е. в течение более чем нескольких месяцев) риск самоубийства. Однако существуют существенные доказательства, полученные в ходе плацебо-контролируемых поддерживающих исследований среди взрослых людей с депрессией, что применение антидепрессантов задерживает рецидив депрессии.
Все пациенты, принимающие антидепрессанты по любым показаниям, должны находиться под надлежащим и тщательным наблюдением на предмет клинических обострений, суицидальных мыслей и поведенческих отклонений, особенно в течение первых нескольких месяцев приема препарата или при изменении дозы препарата - увеличении или уменьшении.
У взрослых и педиатрических пациентов, получавших антидепрессанты для лечения депрессии и других психотических и непсихотических проявлений, отмечались следующие симптомы: тревога, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, неспособность усидеть на месте (психомоторное беспокойство), гипомания и мания. Хотя причинно-следственная связь между наличием таких симптомов и обострением депрессии и/или развитием суицидальных импульсов не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предвестниками развития суицидальных мыслей, сопровождающих лечение.
Изменение схемы лечения, включая возможность прекращения приема препаратов, следует рассматривать у пациентов с постоянным обострением депрессии или внезапным началом суицидальности, или у пациентов с симптомами, которые могут быть предвестниками обострения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы тяжелые, появляются внезапно или не являются частью текущих симптомов пациента.
Если принято решение о прекращении лечения, дозу следует уменьшить как можно скорее, однако следует учитывать, что резкое прекращение лечения может вызвать определенные симптомы (см. раздел [Предостережение] Прекращение лечения).
Если пациент получает антидепрессанты по поводу депрессии или по другим показаниям, включая психоз или непсихоз, члены семьи и лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о необходимости наблюдения за пациентом на предмет ажитации, раздражительности, аномального поведения и других симптомов, описанных выше, а также суицидальных мыслей, и немедленно сообщать о таких симптомах поставщику медицинских услуг. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны членов семьи или лиц, осуществляющих уход.
Флуоксетин следует назначать в минимально возможной дозе препарата, которая будет контролировать состояние, чтобы снизить риск передозировки.
синдром 5-гидрокситриптамина
Лечение SNRIs и SSRIs, включая флуоксетин, отдельно, особенно в сочетании с другими 5-гидрокситриптаминергическими препаратами (включая траптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, амфетамины и зверобой) и препаратами, которые ингибируют метаболизм 5-гидрокситриптамина (в частности, MAOIs, включая те, которые используются для лечения психических расстройств, а также других расстройств, таких как В частности, сообщалось о потенциально опасном для жизни 5-гидрокситриптаминовом синдроме при сочетании с препаратами, ингибирующими метаболизм 5-гидрокситриптамина (в частности, МАОИ, включая те, которые используются для лечения психических и других расстройств, например, линезолид или внутривенный метиленовый синий).
Симптомы синдрома 5-гидрокситриптамина могут включать изменение психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации, бред и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, нестабильное кровяное давление, головокружение, потливость, гиперемия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, дискинезия), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Пациенты должны регулярно наблюдаться на предмет симптомов синдрома 5-гидрокситриптамина.
Одновременное применение флуоксетина и МАОИ для лечения психических расстройств запрещено. Лечение флуоксетином пациентов, принимающих линезолид или внутривенный метиленовый синий, также запрещено. Во всех отчетах, касающихся способа введения метиленового синего, указано, что способ введения был внутривенным, а диапазон доз составлял от 1 мг/кг до 8 мг/кг. Не было найдено сообщений о других способах применения (например, пероральные таблетки или местные тканевые инъекции) или более низких дозах. У пациентов, принимающих флуоксетин, может возникнуть срочная необходимость в лечении МАОИ, например, линезолидом или внутривенным метиленовым синим. Флуоксетин следует отменить до начала приема МАОИ (см. [Противопоказания]).
Если клинически показано сочетание флуоксетина с другими 5-гидрокситриптаминергическими препаратами, такими как тританы, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, амфетамины и зверобой, пациент должен быть осведомлен о потенциальном повышенном риске развития синдрома 5-гидрокситриптамина, особенно в периоды начала лечения и повышения дозы.
При возникновении таких реакций следует немедленно прекратить прием флуоксетина с сопутствующими 5-гидрокситриптаминергическими препаратами и начать поддерживающее симптоматическое лечение.
Аллергические реакции и кожные высыпания
В ходе клинических испытаний флуоксетина в США у 7% из 10 782 пациентов развились различные виды сыпи и/или крапивницы. Почти в одной трети случаев сыпи и/или крапивницы, о которых сообщалось в предмаркетинговых клинических исследованиях, прием препарата был прекращен из-за сыпи и/или системных признаков или симптомов, связанных с сыпью. Сообщалось о клинических проявлениях, связанных с сыпью: лихорадка, лейкоцитоз, артралгия, отек, синдром запястного канала, дыхательная недостаточность, лимфаденопатия, протеинурия и легкое повышение аминотрансфераз. У большинства пациентов состояние быстро улучшалось после прекращения приема флуоксетина и/или использования антигистаминных препаратов или стероидов. У всех пациентов, у которых наблюдались эти реакции, было отмечено полное выздоровление.
Известно, что в ходе предмаркетинговых клинических испытаний у двух пациентов развилось тяжелое системное заболевание кожи. Ни одному из пациентов не был поставлен окончательный диагноз, но один из них считался больным лейкоцитокластическим васкулитом, а другой - тяжелым десквамативным синдромом, который рассматривался как васкулит или мультиформная эритема. У других пациентов наблюдались системные синдромы, свидетельствующие о сывороточной болезни.
С момента открытия приема флуоксетина у пациентов наблюдались системные реакции с высыпаниями, которые могут быть связаны с васкулитом, включая волчаночноподобный синдром. Хотя такие реакции встречаются редко, они могут быть тяжелыми, с поражением легких, почек или печени. Сообщалось о случаях смерти, связанных с этими системными реакциями.
Сообщалось об аллергоподобных реакциях, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, ларингоспазм и крапивницу, по отдельности или в комбинации.
Сообщалось о редких легочных реакциях, включая различные гистопатологические воспалительные процессы и/или фиброз. Единственным продромальным симптомом при возникновении этих реакций является одышка.
Неясно, имеют ли эти системные реакции и высыпания общую первопричину или обусловлены различной этиологией или патологическими процессами. Кроме того, не было выявлено специфической иммунологической основы этих реакций. Флуоксетин следует отменить при наличии сыпи или других возможных метаплазий, если не удается выявить другие причинные факторы.
Скрининг пациентов с биполярным расстройством и мониторинг мании/гипомании
Депрессивные эпизоды могут быть начальным проявлением биполярного расстройства. Общепринято (хотя и не доказано в контролируемых испытаниях), что лечение таких эпизодов одними антидепрессантами может увеличить вероятность смешанных/маниакальных эпизодов у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неясно, представляют ли некоторые из симптомов, описывающих клиническое обострение и риск самоубийства, такое переключение. Однако перед началом лечения антидепрессантами пациенты с депрессивными симптомами должны быть адекватно обследованы на предмет риска биполярного расстройства; такое обследование должно включать подробный психиатрический анамнез, в том числе семейную историю самоубийств, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что монотерапия флуоксетином не показана для лечения депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях депрессии в США мания/легкая мания была зарегистрирована у 0,1% пациентов, получавших флуоксетин, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо. Небольшая часть пациентов с большим аффективным расстройством также сообщала о мании/гипомании при приеме других продаваемых лекарств, эффективных при лечении депрессии.
В американском плацебо-контролируемом клиническом исследовании обсессивно-компульсивного расстройства мания/гипомания была зарегистрирована у 0,8% пациентов, получавших флуоксетин, но не у пациентов, получавших плацебо. В американском плацебо-контролируемом клиническом исследовании булимии ни один пациент не сообщил о мании/гипомании. В клинических испытаниях флуоксетина в США мания/гипомания была зарегистрирована у 0,7% из 10 782 пациентов.
Припадки
В американских плацебо-контролируемых клинических исследованиях депрессии судороги (или реакции, описанные как возможные судороги) были зарегистрированы у 0,1% пациентов, получавших флуоксетин, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях ОКР или булимии в США ни один пациент не сообщил о судорогах. В американском клиническом исследовании флуоксетина судороги были зарегистрированы у 0,2% из 10 782 пациентов. Процентное соотношение аналогично другим представленным на рынке препаратам, которые эффективны при лечении депрессии. Следует соблюдать осторожность при применении флуоксетина у пациентов с судорогами в анамнезе.
Изменения аппетита и массы тела
Значительная потеря веса может быть неблагоприятным результатом лечения флуоксетином, особенно у пациентов с депрессией или булимией с низким весом.
В американских плацебо-контролируемых клинических исследованиях депрессии об отсутствии аппетита (потере аппетита) сообщили 11% пациентов, получавших флуоксетин, и 2% пациентов, получавших плацебо. Потеря веса отмечалась у 1,4% пациентов, получавших флуоксетин, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо. Однако прекращение лечения флуоксетином из-за отсутствия аппетита или потери веса наблюдалось редко.
В американском плацебо-контролируемом клиническом исследовании ОКР об отсутствии аппетита (потере аппетита) сообщили 17% пациентов, получавших флуоксетин, и 10% пациентов, получавших плацебо. Один пациент прекратил лечение флуоксетином из-за отсутствия аппетита.
В американском плацебо-контролируемом клиническом исследовании нервной булимии об отсутствии аппетита (потере аппетита) сообщили 8% пациентов, получавших флуоксетин 60 мг, и 4% пациентов, получавших плацебо. В 16-недельном двойном слепом исследовании пациенты, получавшие флуоксетин 60 мг, потеряли в среднем 0,45 кг по сравнению с увеличением на 0,16 кг у пациентов, получавших плацебо. Изменение веса следует контролировать во время лечения.
Аномальное кровотечение
SNRIs и SSRIs, включая флуоксетин, могут увеличить риск развития реакций кровотечения. Сопутствующее применение аспирина, НПВС, варфарина и других антикоагулянтов может увеличить этот риск. Случайные сообщения и эпидемиологические исследования (случай-контроль и когортные) продемонстрировали связь между использованием лекарств, препятствующих повторному захвату 5-гидрокситриптамина, и возникновением желудочно-кишечных кровотечений. Реакции кровотечения, связанные с SNRIs и SSRIs, включают петехии, гематомы, кровотечения из носа и синяки, и даже опасные для жизни кровотечения.
Пациентов следует предупредить о риске кровотечения, связанном с одновременным применением флуоксетина и НПВС, аспирина, варфарина или других препаратов, влияющих на свертываемость крови (см. раздел [Лекарственное взаимодействие] Препараты, влияющие на гемостаз).
Закрытоугольная глаукома
Закрытоугольная глаукома - У пациентов с анатомически узкими углами предсердий, не перенесших открытую иридэктомию, при приеме различных антидепрессантов (включая флуоксетин) происходит расширение зрачков, что может привести к развитию закрытоугольной глаукомы.
Гипонатриемия
Во время лечения SNRIs и SSRIs (включая флуоксетин) сообщалось о гипонатриемии. Во многих случаях гипонатриемия вызвана синдромом аномальной антидиуретической секреции (SIADH). Сообщалось о случаях, когда уровень натрия в сыворотке крови был ниже 110 ммоль/л, и они были обратимы после прекращения приема флуоксетина. Пожилые люди, принимающие SNRIs и SSRIs, могут подвергаться повышенному риску развития гипонатриемии. Кроме того, риск может быть выше у пациентов, принимающих диуретики или другие препараты, снижающие объем жидкости в организме (см. раздел [Применение в гериатрии]). У пациентов с симптоматической гипонатриемией следует прекратить прием флуоксетина и принять соответствующие меры медицинского вмешательства.
Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, трудности с концентрацией внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и шаткость, которые могут привести к падениям. Более тяжелые и/или неотложные случаи связаны с галлюцинациями, обмороками, судорогами, комой, остановкой дыхания и смертью.
Беспокойство и бессонница
Тревога, нервозность или бессонница отмечались у 12-16% пациентов, получавших флуоксетин, и у 7-9% пациентов, получавших плацебо, в плацебо-контролируемых клинических исследованиях депрессии в США.
В американском плацебо-контролируемом клиническом исследовании ОКР 28% пациентов, получавших флуоксетин, и 22% пациентов, получавших плацебо, сообщили о бессоннице. О тревожности сообщили 14% пациентов, получавших флуоксетин, и 7% пациентов, получавших плацебо.
В американском плацебо-контролируемом клиническом исследовании нервной булимии 33% пациентов, получавших флуоксетин 60 мг, и 13% пациентов, получавших плацебо, сообщили о бессоннице. О тревожности и нервозности сообщили 15% и 11% пациентов, получавших флуоксетин 60 мг, и 9% и 5% пациентов, получавших плацебо, соответственно.
В американских клинических исследованиях флуоксетина с плацебо наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с прекращением приема препарата (по крайней мере, в два раза чаще, чем у плацебо, и не менее 1% у флуоксетина в клинических исследованиях, где собирались только первичные реакции, связанные с прекращением приема), были тревога (2% при ОКР), бессонница (1% при сочетании показаний и 2% при булимии) и нервозность (1% при депрессии) (см. таблицу 3). 1%) (см. табл. 3).
Удлиненный интервал QT
От пациентов, получавших флуоксетин, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях удлинения интервала QT и желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "tip-twisting". Флуоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, историей удлиненного интервала QT, семейной историей синдрома удлиненного QT или внезапной сердечной смерти и другими состояниями, предрасполагающими к удлинению интервала QT и желудочковым аритмиям. К таким состояниям относятся сопутствующее применение препаратов, которые могут вызвать удлинение интервала QT; гипокалиемия или гипомагниемия; недавний инфаркт миокарда, декомпенсированная сердечная недостаточность, брадиаритмии и другие основные аритмии; состояния, которые могут увеличить воздействие флуоксетина (например, передозировка препарата, печеночная недостаточность, применение ингибиторов CYP2D6, медленных метаболизаторов CYP2D6 или применение других препаратов с более сильной протеинсвязывающей активностью). наркотики). Флуоксетин в основном метаболизируется CYP2D6 (см. [Противопоказания], [Нежелательные реакции] [Лекарственное взаимодействие] Возможность влияния флуоксетина на другие препараты и препараты, удлиняющие интервал QT, [Передозировка] Опыт применения у человека, [Фармакокинетика]).
Комбинация пимозида и тиоридазина с ПРОЗАКом запрещена. Избегайте одновременного применения с препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT. К ним относятся некоторые специфические антипсихотики (например, зипрасидон, ибупростон, хлорпромазин, метотрексат и галоперидол), специфические антибиотики (например, эритромицин, гатифлоксацин, моксифлоксацин и спарфлоксацин), антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин и прокаинамид), антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон и соталол) и другие препараты (например, пентазоцин, левацетилметадон, метадон, галофантрин, мефлохин, доласетрон мезилат, пробукол или такролимус) (см. раздел [Лекарственное взаимодействие] Возможность влияния флуоксетина на другие препараты и препараты, удлиняющие интервал QT, [Фармакокинетика]).
При лечении флуоксетином пациентам с удлиненным интервалом QT и факторами риска желудочковых аритмий необходимо проводить оценку ЭКГ и регулярный мониторинг ЭКГ. Если у пациента появляются признаки или симптомы желудочковой аритмии, следует прекратить прием флуоксетина или провести оценку сердечной функции пациента.
Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями
Клинический опыт применения флуоксетина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен. Следует соблюдать осторожность при применении флуоксетина у пациентов с заболеваниями, которые могут повлиять на метаболические или гемодинамические реакции.
Сердечно-сосудистая система - Флуоксетин не оценивался и не применялся в сколько-нибудь заметной степени у пациентов с недавней историей инфаркта миокарда или нестабильным заболеванием сердца. Пациенты с такими состояниями систематически исключались из клинических исследований в ходе предмаркетинговых испытаний препарата. Однако ретроспективно были проанализированы электрокардиограммы 312 пациентов, принимавших флуоксетин в ходе двойного слепого исследования; нарушений проводимости, приводящих к блокаде сердца, не наблюдалось. Средняя частота сердечных сокращений снизилась примерно на 3 уд/мин.
Контроль уровня глюкозы в крови - у пациентов с сахарным диабетом флуоксетин может изменять контроль уровня глюкозы в крови. Во время лечения флуоксетином возникала гипогликемия, а после прекращения приема препарата - гипергликемия. Это также относится к пациентам с диабетом, принимающим многие другие виды лекарств. При начале или прекращении лечения флуоксетином может потребоваться корректировка дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических средств.
Потенциал когнитивных и двигательных нарушений
Как и другие препараты с активностью центральной нервной системы, флуоксетин может нарушать способность к суждению, мышление или двигательные навыки. Пациентам следует с осторожностью управлять опасными механизмами, включая автомобили, пока не будет подтверждено, что лечение препаратом не оказывает на них негативного влияния.
Длительный период полувыведения
Из-за длительного периода полувыведения основного препарата и его основных активных метаболитов изменения дозы не будут полностью отражены в плазме крови в течение нескольких недель, что может повлиять на корректировку конечной дозы и стратегии прекращения лечения. Это может быть потенциальным последствием, когда требуется прекращение приема препарата или когда препараты, которые могут взаимодействовать с флуоксетином и десметилфлуоксетином, назначаются после прекращения приема флуоксетина (см. [Фармакокинетика]).
Неблагоприятные последствия прекращения приема препарата
Во время маркетинга флуоксетина, SSRIs и SNRIs спонтанно сообщалось о побочных реакциях после резкого прекращения приема препаратов этого класса, которые включают: возбуждение, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (например, аномальные ощущения, подобные ударам током), беспокойство, спутанность сознания, головную боль, сонливость, перепады настроения, бессонницу и легкую манию. Эти реакции обычно проходят самостоятельно, но сообщалось о тяжелых симптомах абстиненции. При прекращении приема флуоксетина пациенты должны находиться под наблюдением для выявления этих симптомов. Рекомендуется по возможности снижать дозу препарата, а не прекращать его прием резко. Если после снижения дозы или резкого прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, следует рассмотреть возможность возобновления ранее назначенной дозы. В дальнейшем врач может продолжать снижать дозу более умеренными темпами. Результаты лечения позволяют предположить, что постепенное снижение концентрации флуоксетина и десметилфлуоксетина в плазме крови может свести к минимуму риск возникновения симптомов прекращения приема этого препарата.
Поражение печени
У людей с циррозом печени клиренс флуоксетина и его активного метаболита норфлуоксетина снижается, и, следовательно, период полувыведения этих веществ увеличивается. При применении флуоксетина у пациентов с циррозом следует уменьшить дозу или частоту приема препарата. Следует соблюдать осторожность при применении флуоксетина у пациентов с заболеваниями, влияющими на метаболизм флуоксетина (см. раздел [Фармакокинетика] "Особые группы населения").
Зависимость
Возможность злоупотребления флуоксетином, толерантности или соматической зависимости не изучалась систематически ни у животных, ни у людей. Хотя предмаркетинговые клинические испытания флуоксетина не выявили синдромов отмены или тенденций в кормовом поведении, эти наблюдения не являются систематическими, и маловероятно, что этот ограниченный опыт позволит предсказать степень злоупотребления, перенаправления и/или неправомерного использования центрально действующего препарата после его выхода на рынок. Поэтому врачам следует тщательно изучать истории пациентов, злоупотребляющих наркотиками, и внимательно следить за такими пациентами на предмет выявления признаков злоупотребления флуоксетином (например, развитие толерантности, повышение дозы, поведение, связанное с поиском наркотиков).
Тамоксифен: Флуоксетин является мощным ингибитором CYP2D6, который вызывает снижение концентрации 4-гидрокси-N-десметилтамоксифена, одного из важнейших активных метаболитов тамоксифена. Поэтому во время лечения тамоксифеном следует по возможности избегать приема флуоксетина.
Невозможность вести сидячий образ жизни/психомоторное возбуждение: применение флуоксетина может сопровождаться симптомами невозможности вести сидячий образ жизни, характеризующимися субъективным ощущением неприятного или болезненного беспокойства и потребности ходить, часто сопровождающимися неспособностью сидеть или стоять на месте. Эти симптомы возникают чаще всего в течение первых нескольких недель лечения и могут усугубляться при увеличении дозы у пациентов, испытывающих эти симптомы.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Категория беременности C - Флуоксетин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальный риск для плода. Существует фоновый риск врожденных дефектов, мертворождений и других неблагоприятных исходов при всех беременностях, независимо от воздействия наркотиков.
Лечение беременных женщин в первом триместре - адекватных, хорошо контролируемых клинических исследований по применению флуоксетина у беременных женщин нет. Многочисленные эпидемиологические исследования, оценивающие риск воздействия флуоксетина в первом триместре беременности, дали противоречивые результаты, и более 10 когортных исследований и исследований случай-контроль не продемонстрировали общего повышения риска врожденных пороков развития. Однако в проспективном когортном исследовании, проведенном Европейской сетью тератологической информационной службы, сообщалось о повышенном риске сердечно-сосудистых пороков развития у младенцев (N = 253), матери которых принимали флуоксетин в первом триместре беременности, по сравнению с младенцами, матери которых не принимали флуоксетин (N = 1359). Специфической картины сердечно-сосудистых пороков развития не было. Однако в целом не удалось определить, существует ли между ними причинно-следственная связь.
Нетератогенные эффекты - У новорожденных, подвергшихся воздействию флуоксетина, других SSRIs или ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норэпинефрина (SNRIs) на поздних сроках беременности, наблюдались осложнения, требующие госпитализации, респираторной поддержки и кормления через трубку. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщалось о таких клинических проявлениях, как нарушение дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, гипотония, гипертония, гиперрефлексия, тремор, кататония, раздражительность и постоянный плач. Эти особенности соответствуют немедленному токсическому действию SNRIs и SSRIs или могут быть синдромом прекращения приема. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует синдрому 5-гидрокситриптамина (см. [осторожно] Синдром 5-гидрокситриптамина).
У младенцев, получавших SSRIs на поздних сроках беременности, повышен риск развития стойкой легочной гипертензии новорожденных (PPHN). В общей популяции частота возникновения ППГН обычно составляет 1-2 случая из 1000 живорождений и тесно связана с неонатальной заболеваемостью и смертностью. Несколько недавних эпидемиологических исследований показали положительную статистическую связь между использованием SSRI (включая PROZAC) и PPHN во время беременности. Другие исследования не показали статистически значимой взаимосвязи.
Врачи также должны учитывать, что в проспективном продольном исследовании 201 беременная женщина с историей большой депрессии, симптомы которой прошли, принимала антидепрессанты или принимала антидепрессанты менее чем за 12 недель до последней менструации. У беременных женщин, прекративших прием антидепрессантов во время беременности, частота рецидивов депрессии была значительно выше по сравнению с теми, кто принимал антидепрессанты во время беременности.
При лечении беременных женщин флуоксетином врачи должны тщательно учитывать потенциальные риски приема SSRI, а также установленные преимущества антидепрессантов при депрессии. Решения должны приниматься в каждом конкретном случае индивидуально.
Данные по животным - В испытаниях эмбрионально-плодового развития крыс и кроликов не было обнаружено доказательств тератогенности в период органогенеза после приема флуоксетина в дозах до 12,5 и 15 мг/кг/день, соответственно (в 1,5 и 3,6 раза выше максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD) 80 мг, из расчета мг/м2 ). Однако в ходе испытаний по воспроизводству крыс, если матери подвергались воздействию 12 мг/кг/день (в 1,5 раза выше МРЗС в соответствии с мг/м2) во время беременности или 7,5 мг/кг/день (в 0,9 раза выше МРЗС в соответствии с мг/м2) во время беременности и лактации, наблюдалось увеличение числа мертворожденных щенков, снижение веса щенков и увеличение смертности щенков в течение первых 7 дней после родов. У выжившего потомства крыс, получавших 12 мг/кг/день во время беременности, не было обнаружено признаков нейротоксичности в развитии. Для смертности детенышей крыс доза, не вызывающая эффекта, составила 5 мг/кг/день (в 0,6 раза больше MRHD из расчета мг/м2).
Пароксизмальные боли и роды
Влияние флуоксетина на роды у человека остается неизвестным. Однако, поскольку флуоксетин проникает через плаценту и из-за возможного неблагоприятного воздействия флуоксетина на новорожденного, флуоксетин следует использовать во время родов только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальный риск для плода.
Кормящие женщины
Поскольку флуоксетин может выделяться в человеческое молоко, во время приема флуоксетина не рекомендуется кормить грудью. В одном образце грудного молока концентрация флуоксетина плюс норфлуоксетина составила 70,4 нг/мл. Концентрация в плазме матери составила 295,0 нг/мл. О неблагоприятном воздействии на младенца не сообщалось. В другом случае у новорожденного ребенка, получавшего флуоксетин от кормящей матери, развились плач, нарушения сна, рвота и водянистый стул. На второй день грудного вскармливания концентрация препарата в плазме крови младенца составляла 340 нг/мл для флуоксетина и 208 нг/мл для десметилфлуоксетина.
Педиатрическая дозировка]
Поскольку безопасность и эффективность применения препарата у китайских детей и подростков (до 18 лет) не известны, он не рекомендуется для использования в этой популяции.
Гериатрическое использование]
В клинические испытания флуоксетина в США были включены 687 пациентов в возрасте ≥65 лет и 93 пациента в возрасте ≥75 лет. Эффективность у пожилых пациентов была установлена (см. [Клинические исследования]). Информация о фармакокинетике у пожилых пациентов (см. [Фармакокинетика]). Не было выявлено общих различий в эффективности или безопасности между этими субъектами и более молодыми субъектами, и не было выявлено различий в других клинических событиях в ответах между пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключить более высокую чувствительность у некоторых пожилых людей. SNRIs и SSRIs, включая флуоксетин, были связаны с клинически значимыми случаями гипонатриемии у пожилых пациентов, и риск этого неблагоприятного эффекта может быть выше у пожилых людей (см. [Меры предосторожности]). Риск может быть выше у пожилых людей (см. [Меры предосторожности] Гипонатриемия).
Максимальная рекомендуемая доза составляет 60 мг в день (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Лекарственное взаимодействие]
Как и в случае со всеми лекарственными препаратами, возможно взаимодействие по различным механизмам (например, фармакодинамическое, фармакокинетическое ингибирование или усиление действия препарата).
Ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI)
(См. [Противопоказания] и [Меры предосторожности] 5-гидрокситриптаминовый синдром)
Препараты, действующие на центральную нервную систему
При необходимости совместного приема флуоксетина с такими препаратами следует соблюдать осторожность. В каждом случае следует рассмотреть возможность начать с низкой начальной дозы сопутствующего препарата, придерживаясь консервативного графика повышения дозы и контролируя клиническое состояние (см. [Фармакокинетика]).
5-гидрокситриптаминергические препараты
(см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности] в отношении 5-гидрокситриптаминового синдрома).
Препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВС, аспирин, варфарин)
5-гидрокситриптамин, высвобождаемый тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования методом случай-контроль и когортные исследования продемонстрировали связь между применением психотерапевтических препаратов, нарушающих рецепцию 5-гидрокситриптамина, и возникновением желудочно-кишечных кровотечений. Эти исследования также показали, что одновременное применение НПВС или аспирина может повысить риск кровотечений. Ранее сообщалось об измененных антикоагулянтных эффектах, включая кровотечения, у SNRIs и SSRIs, принимаемых одновременно с варфарином. Пациенты, принимающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении терапии флуоксетином (см. раздел [Меры предосторожности] Аномальные кровотечения).
Электросудорожная терапия (ЭСТ)
Ни одно клиническое исследование не смогло определить пользу ЭСТ в сочетании с флуоксетином. Имеются редкие сообщения о продолжительных судорогах у пациентов, получавших флуоксетин во время ЭСТ.
Возможность влияния других препаратов на флуоксетин
Препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы - поскольку флуоксетин прочно связывается с белками плазмы, неблагоприятные эффекты могут возникнуть, если другой прочно связанный препарат вытеснит связанный с белками флуоксетин.
Потенциал влияния флуоксетина на другие препараты
Пимозид - одновременное применение у пациентов, принимающих пимозид, запрещено. Пимозид может удлинять интервал QT. Флуоксетин может повышать уровень пимозида в крови, ингибируя CYP2D6. Флуоксетин также может удлинять интервал QT. Клинические испытания пимозида с другими антидепрессантами показали лекарственное взаимодействие или увеличение интервала QTc. Хотя клинические исследования пимозида и флуоксетина специально не проводились, одновременное применение пимозида и флуоксетина противопоказано из-за возможности лекарственного взаимодействия или удлинения интервала QTc (см. раздел [Противопоказания], [Меры предосторожности] Удлинение интервала QT и [Лекарственное взаимодействие] Препараты, удлиняющие интервал QT).
Тиоридазин - из-за риска удлинения интервала QT тиоридазин не следует принимать одновременно с флуоксетином или следует принимать не менее чем через 5 недель после прекращения приема флуоксетина (см. раздел [Противопоказания], [Меры предосторожности] Удлинение интервала QT и [Лекарственное взаимодействие] Препараты, удлиняющие интервал QT).
В исследовании с участием 19 здоровых мужчин, включая 6 медленных гидроксилаторов и 13 быстрых гидроксилаторов изохинугуанидина, Cmax 25 мг тиоридазина, принимаемого внутрь, была в 2,4 раза выше, а AUC в 4,5 раза выше у медленных гидроксилаторов, чем у быстрых гидроксилаторов. Считается, что скорость гидроксилирования изохинугуанидина зависит от активности изофермента CYP2D6. Поэтому данное исследование предполагает, что препараты, способные ингибировать CYP2D6, такие как некоторые SSRI, включая флуоксетин, могут иметь повышенные плазменные концентрации тиоридазина.
Прием тиоридазина вызывает дозозависимое удлинение интервала QTc, что может привести к тяжелым желудочковым аритмиям, таким как аритмия "tip-twist", и внезапной смерти. Ожидается, что этот риск будет повышен, поскольку флуоксетин ингибирует метаболизм тиоридазина.
Флуоксетин, препарат, метаболизируемый CYP2D6, ингибирует активность CYP2D6 и может привести к тому, что люди с нормальной метаболической активностью CYP2D6 будут напоминать медленного метаболиста. Следует соблюдать осторожность при сочетании флуоксетина с другими препаратами, метаболизирующимися CYP2D6, включая некоторые антидепрессанты (например, ТЦА), антипсихотики (например, фенотиазины и большинство атипичных препаратов) и антиаритмики (например, пропафенон, флекаинид и другие). Если пациент одновременно принимает флуоксетин или принимал флуоксетин в течение предыдущих 5 недель, лечение препаратами, которые в основном метаболизируются системой CYP2D6 и имеют относительно узкий терапевтический индекс (см. список ниже), следует начинать с нижней границы диапазона доз. Поэтому режим дозирования аналогичен режиму дозирования медленно метаболизируемой формы. Если пациент уже получает препарат, метаболизируемый CYP2D6, при добавлении флуоксетина в схему лечения необходимо рассмотреть возможность использования более низкой дозы исходного препарата. Наибольшее беспокойство вызывают препараты с узким терапевтическим индексом (например, флекаинид, пропафенон, винкристин и ТЦА). Из-за риска серьезных аритмий и внезапной смерти, которые могут быть связаны с повышением концентрации тиоридазина в плазме крови, тиоридазин не следует назначать одновременно с флуоксетином или по крайней мере через 5 недель после прекращения приема флуоксетина (см. [Противопоказания]).
Трициклические антидепрессанты (ТЦА) - в двух исследованиях ранее стабильные плазменные концентрации прометазина и дезипрамина повышались в 2-10 раз при совместном приеме с флуоксетином. Этот эффект может сохраняться в течение 3 недель или дольше после приема флуоксетина. Следовательно, одновременный прием с флуоксетином или недавний прием флуоксетина может потребовать снижения дозы ТЦА и временного контроля концентрации ТЦА в плазме крови (см. раздел [Меры предосторожности] Синдром 5-гидрокситриптамина и [Фармакокинетика]).
Бензодиазепины - у некоторых пациентов период полувыведения одновременно принимаемых бензодиазепинов может быть увеличен (см. [Фармакокинетика]). Одновременный прием алпразолама с флуоксетином повышает плазменные концентрации алпразолама и еще больше снижает психомоторное поведение из-за повышения концентрации алпразолама.
Антипсихотики - определенные клинические данные позволяют предположить, что между SSRI и антипсихотиками могут существовать фармакодинамические и/или фармакокинетические взаимодействия. Повышенные концентрации галоперидола и клозапина в крови наблюдались у пациентов, принимавших одновременно флуоксетин.
Противосудорожные препараты - Повышение концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови и клиническая токсичность противосудорожных препаратов наблюдались у пациентов, получавших стабильные дозы фенитоина и карбамазепина после комбинированной терапии с флуоксетином.
Соли лития - сообщалось о повышении и снижении концентрации лития при одновременном приеме лития с флуоксетином. Сообщалось о случаях токсичности лития и усиления действия 5-гидрокситриптамина. При одновременном приеме этих препаратов следует контролировать концентрацию лития (см. [Меры предосторожности] 5-гидрокситриптаминовый синдром).
Препараты, тесно связывающиеся с белками плазмы - Поскольку флуоксетин тесно связывается с белками плазмы, если пациент принимает другой препарат, тесно связывающийся с белками (например, кумарин, дигоксин), флуоксетин при приеме может вызвать колебания концентрации в плазме, что может привести к неблагоприятным последствиям (см. [Фармакокинетика]).
Препараты, метаболизируемые CYP3A4 - В исследовании взаимодействия in vivo, включавшем одновременный прием флуоксетина с одной дозой терфенадина (субстрат CYP3A4), плазменные концентрации терфенадина не повышались при одновременном приеме флуоксетина.
Кроме того, испытания in vitro показали, что кетоконазол является мощным ингибитором активности CYP3A4, действуя как метаболический ингибитор нескольких субстратов этого фермента (включая астемизол, цизаприд и мидазолам) по крайней мере в 100 раз сильнее, чем флуоксетин или десметилфлуоксетин. Эти данные позволяют предположить, что степень ингибирования флуоксетином активности CYP3A4 вряд ли имеет клиническое значение.
Оланзапин-флуоксетин (разовая доза 60 мг или 60 мг ежедневно в течение 8 дней подряд) привел к небольшому (в среднем на 16%) повышению максимальной концентрации оланзапина и небольшому (в среднем на 16%) снижению клиренса оланзапина. Величина влияния этого фактора мала по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью, поэтому корректировка дозы обычно не рекомендуется.
Препараты, удлиняющие интервал QT
Флуоксетин не следует применять в сочетании с тиоридазином или пимозидом. Флуоксетин следует применять с осторожностью при сочетании с другими препаратами, вызывающими удлинение интервала QT. К ним относятся некоторые специфические антипсихотики (например, зипрасидон, эпинефрин, хлорпромазин, лоразепам и галоперидол), специфические антибиотики (например, эритромицин, гатифлоксацин, моксифлоксацин и спарфлоксацин), антиаритмические препараты класса 1А (например, хинидин и прокаинамид), антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон и соталол) и другие препараты (например, пентоксифиллин, левометадон). ацетилметадон, метадон, галофантрин, мефлохин, доласетрон мезилат, пробукол или такролимус и т.д.). Метаболизм флуоксетина происходит в основном через CYP2D6. Применение ингибиторов CYP2D6 в качестве сопутствующей терапии приведет к повышению концентрации флуоксетина. Одновременное применение других препаратов с высокими свойствами связывания с белками также может повысить концентрацию флуоксетина (см. [Противопоказания], [Меры предосторожности] Удлинение интервала QT, [Лекарственное взаимодействие] Возможность влияния флуоксетина на другие препараты и [Фармакокинетика]).
Этанол: Флуоксетин не повышал уровень этанола в крови и не усиливал действие этанола в официальных исследованиях. Однако лечение SSRI в сочетании с этанолом не рекомендуется.
[Передозировка наркотиков].
Человеческий опыт
Во всем мире уровень воздействия флуоксетина гидрохлорида оценивается более чем в 38 миллионов пациентов (примерно 1999 год). Из 1578 зарегистрированных случаев передозировки флуоксетина гидрохлорида отдельно или в сочетании с другими препаратами этой группы было зарегистрировано 195 смертей.
Из 633 взрослых пациентов, у которых передозировка только флуоксетина гидрохлоридом привела к летальному исходу у 34 человек, 378 полностью выздоровели, а у 15 пациентов после передозировки развились последствия, включая нарушение регуляции зрения, аномальную походку, спутанность сознания, неотзывчивость, нервозность, легочную дисфункцию, головокружение, тремор, повышение артериального давления, импотенцию, дискинезию и легкую манию. Результаты лечения остальных 206 пациентов не были получены. Наиболее распространенными признаками и симптомами, связанными с несмертельной передозировкой, были судороги, сонливость, тошнота, тахикардия и рвота. У взрослых пациентов максимальный известный прием гидрохлорида флуоксетина составляет 8 г. Этот пациент принимал только флуоксетин и позже выздоровел. Однако у пациента, принимавшего только флуоксетин, прием 520 мг был связан с летальным исходом, но причинно-следственная связь не была установлена.
У пациентов детского возраста (от 3 месяцев до 17 лет) было зарегистрировано 156 случаев передозировки флуоксетином отдельно или в сочетании с другими препаратами. 6 пациентов умерли, 127 полностью выздоровели, у 1 пациента развилась почечная недостаточность, а у 22 пациентов исход был неизвестен. 1 из 6 умерших был 9-летний мальчик с обсессивно-компульсивным расстройством, синдромом Туретта с судорогами, синдромом дефицита внимания и фетальным алкогольным синдромом. . В течение 6 месяцев он ежедневно принимал 100 мг флуоксетина в дополнение к колистину, метилфенидату и прометазину. Смешанный прием наркотиков или другие методы самоубийства осложнили шесть случаев детей, передозировка наркотиков которых привела к смерти. Максимальное потребление у педиатрических пациентов составило 3 г, что не привело к летальному исходу.
Другие важные побочные эффекты, о которых сообщалось после передозировки флуоксетина (одного или нескольких препаратов), включают кому, делирий, нарушения ЭКГ (например, функциональный ритм, удлиненный интервал QT и желудочковая тахикардия, включая аритмию типа "tip-twist"), гипотензию, манию, манию, нейроблокирующие злокачественные синдромоподобные реакции, лихорадку, мидриаз и обморок.
Опыт работы с животными
Исследования на животных не дают точной или обязательно эффективной информации при лечении передозировки у людей. Однако эксперименты на животных могут служить полезным справочником для возможных стратегий лечения.
Было установлено, что средняя летальная доза при пероральном применении составляет 452 и 248 мг/кг у крыс и мышей, соответственно. Высокие дозы при остром пероральном применении приводили к сильной раздражительности и конвульсиям у нескольких видов животных.
У шести собак, которым флуоксетин вводили перорально при преднамеренной передозировке, в пяти случаях развились припадки "grand mal". Судороги прекратились сразу после внутривенного введения стандартной ветеринарной дозы диазепама. В этом краткосрочном исследовании минимальная концентрация в плазме крови во время судорог была лишь в два раза выше максимальной концентрации в плазме крови, наблюдаемой у людей при длительном приеме препарата в дозе 80 мг/день.
В отдельном исследовании с однократной дозировкой электрокардиограммы у собак, получавших высокую дозу препарата, не выявили удлинения интервалов PR, QRS или QT. Наблюдалось усиление тахикардии и повышение артериального давления. Поэтому показатели ЭКГ, предсказывающие кардиотоксичность, неизвестны. Тем не менее, в случае передозировки у людей, как правило, следует контролировать ЭКГ (см. раздел [Передозировка препарата] Лечение передозировки).
Лечение передозировки наркотиков
Лечение должно включать общие меры, применяемые при любой передозировке наркотиков. Следует также рассмотреть возможность передозировки несколькими препаратами.
Убедитесь, что дыхательные пути открыты и хорошо насыщены кислородом и вентилируются. Контролируйте сердечный ритм и жизненно важные показатели. Используйте общую поддерживающую терапию и симптоматические меры. Не рекомендуется вызывать рвоту.
Следует давать активированный уголь. Из-за большого объема распределения этого препарата принудительный диурез, диализ, гемоперфузия и терапия обмена крови вряд ли принесут пользу. Специфический антидот для флуоксетина не известен.
Особое внимание следует уделять пациентам, которые принимают или недавно принимали флуоксетин и могли принять передозировку ТЦА. В таких случаях накопление материнских и/или активных метаболитов трицикликов может увеличить вероятность клинически значимых последствий и продлить время, необходимое для тщательного медицинского наблюдения (см. раздел [Лекарственное взаимодействие] Возможность влияния флуоксетина на другие препараты).
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Флуоксетин оказывает антидепрессивное действие, предположительно связанное с ингибированием повторного захвата 5-HT центральными нейронами. Исследования на животных показали, что флуоксетин ингибирует обратный захват 5-HT сильнее, чем норадреналина. В клинически значимых дозах флуоксетин ингибирует обратный захват 5-HT человеческими тромбоцитами.
Антихолинергические, седативные и сердечно-сосудистые эффекты классических трициклических антидепрессантов связаны с их антагонистическим действием на мускариновые, гистаминовые и адренергические a1-рецепторы. Тесты in vitro на связывание с рецепторами показали, что флуоксетин связывается с этими и другими мембранными рецепторами в тканях мозга значительно менее прочно, чем трициклические антидепрессанты.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Тест Эймса для флуоксетина и его метаболита десметилфлуоксетина, тест на восстановление ДНК в гепатоцитах крыс, тест на лимфому у мышей и тест на сестринский обмен хроматидами в клетках костного мозга китайского хомячка были отрицательными.
Репродуктивная токсичность
При дозах флуоксетина до 7,5 и 12,5 мг/кг/день [в мг/м2 , что эквивалентно приблизительно 0,9 и 1,5 раза максимальной рекомендуемой дозе для человека ([MRHD] 80 мг), соответственно, у крыс не наблюдалось никаких негативных эффектов на фертильность.
В тестах на токсичность при развитии эмбриона и плода у крыс и кроликов, получавших флуоксетин в дозах до 12,5 и 15 мг/кг/день (в 1,5 и 3,6 раза превышающих MRHD в мг/м2 ), тератогенности в период органогенеза не наблюдалось.
В тестах на перинатальную токсичность у крыс, получавших 12 мг/кг/день (в 1,5 раза больше MRHD в мг/м2) во время гестации или 7,5 мг/кг/день (в 0,9 раза больше MRHD в мг/м2) во время гестации и лактации, наблюдалось увеличение числа мертворождений, снижение веса детенышей в течение первых 7 дней жизни и увеличение смертности детенышей. У крыс, получавших 12 мг/кг/день во время беременности, у выживших детенышей не наблюдалось токсичности в плане нейроразвития. Доза отсутствия эффекта для смертности детенышей составила 5 мг/кг/день (в 0,6 раза больше MRHD в мг/м2 ).
Канцерогенность
В тестах на канцерогенность на крысах и мышах флуоксетин вводили путем подмешивания до 10 и 12 мг/кг/день (примерно в 1,2 и 0,7 раза больше MRHD в мг/м2 ) в течение 2 лет, соответственно, и канцерогенности не наблюдалось.
Другая токсичность
После длительного приема флуоксетина у мышей, крыс и собак фосфолипиды увеличивались в некоторых тканях, и этот эффект был обратимым после прекращения приема препарата. Накопление фосфолипидов наблюдалось у животных при приеме многих катионных амфифилов (включая фенфлурамин, прометазин и ранитидин). Значение этого эффекта для человека неясно.
[Фармакокинетика].
Системная биодоступность - У людей пиковые концентрации флуоксетина в плазме крови составляли от 15 до 55 нг/мл через 6-8 часов после однократного перорального приема дозы 40 мг.
Две лекарственные формы, капсулы Бацитрацина пулевого типа и недельные капсулы Бацитрацина, являются биоэквивалентными. Пища не влияет на системную биодоступность флуоксетина, но может задержать его всасывание на 1-2 часа, что, вероятно, не имеет клинического значения. Поэтому флуоксетин можно принимать с пищей или без нее. Pepcid Weekly Capsules, лекарственная форма с пролонгированным высвобождением, содержит частицы, инкапсулированные в энтеральное покрытие, которое противостоит растворению до достижения части желудочно-кишечного тракта с рН выше 5,5. Энтеральное покрытие задерживает всасывание флуоксетина на 1-2 часа по сравнению с препаратом немедленного высвобождения.
Скорость связывания с белками - При концентрации от 200 до 1000 нг/мл примерно 94,5% флуоксетина связывается с белками сыворотки крови человека, включая альбумин и альфа-1-гликопротеин. Взаимодействие между флуоксетином и другими препаратами, которые прочно связываются с белками, до конца не изучено, но может быть важным.
Энантиомер-флуоксетин представляет собой рацемическую смесь энантиомеров R-флуоксетина и S-флуоксетина (50/50). В животных моделях оба энантиомера являются специфическими и мощными ингибиторами поглощения 5-гидрокситриптамина с почти эквивалентной фармакологической активностью. Энантиомерный изомер S-флуоксетина выводится медленнее и является преобладающим энантиомером, присутствующим в плазме в стабильном состоянии.
Метаболизм - В печени флуоксетин интенсивно метаболизируется до десметилфлуоксетина и различных других неидентифицированных метаболитов. Единственный идентифицированный активный метаболит, норфлуоксетин, образуется в результате деметилирования флуоксетина. В животных моделях S-десметилфлуоксетин является мощным и селективным ингибитором поглощения 5-гидрокситриптамина с активностью, почти эквивалентной активности R- или S-флуоксетина. В ингибировании поглощения 5-гидрокситриптамина R-десметилфлуоксетин значительно менее силен, чем материнский препарат. Основной путь выведения - печеночный метаболизм, с выведением инактивированных метаболитов через почки.
Метаболическая изменчивость - У части населения (приблизительно 7%) снижена активность фермента цитохрома P450 2D6 (CYP2D6), метаболизирующего лекарственные препараты. Такие люди известны как "медленные метаболизаторы" таких препаратов, как изохинуклидин, декстрометорфан и ТЦА. В ходе исследования, включавшего прием меченых и немеченых энантиомеров в виде рацематов, эти люди метаболизировали S-флуоксетин медленнее и поэтому смогли достичь более высоких концентраций S-флуоксетина. В результате концентрация S-десметилфлуоксетина в устойчивом состоянии была ниже. Метаболизм R-флуоксетина у этих медленных метаболизаторов нормальный. У медленных метаболизаторов сумма плазменных концентраций четырех активных энантиомеров в устойчивом состоянии не была значительно выше, чем у нормальных метаболизаторов. Таким образом, чистая фармакодинамическая активность была практически одинаковой. Ненасыщенный путь (не-2D6) также играет роль в метаболизме флуоксетина. Это объясняет, почему флуоксетин способен достигать устойчивой концентрации, а не увеличиваться неопределенно долго.
Поскольку метаболизм флуоксетина, как и различных других соединений, включая ТЦА и другие селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (SSRIs), включает систему CYP2D6, одновременный прием с другими препаратами, которые также метаболизируются этой ферментной системой (например, ТЦА), может привести к лекарственному взаимодействию (см. раздел [Лекарственное взаимодействие] о возможности влияния флуоксетина на другие препараты).
Накопление и медленное выведение - относительно медленное выведение флуоксетина (период полувыведения от 1 до 3 дней после острого приема и от 4 до 6 дней после длительного приема) и его активного метаболита, десметилфлуоксетина (период полувыведения от 4 до 16 дней после острого и длительного приема), даже при использовании фиксированных доз, может привести к значительному накоплению этих активных ингредиентов при длительном применении, со временем достижения устойчивого состояния задерживается (см. [Меры предосторожности] Длительный период полувыведения). После 30 дней приема препарата в дозе 40 мг/день концентрация флуоксетина в плазме крови составляла от 91 до 302 нг/мл, а десметилфлуоксетина - от 72 до 258 нг/мл. Концентрация флуоксетина в плазме крови была выше, чем предсказывали испытания с однократным приемом препарата, поскольку флуоксетин не метаболизируется пропорционально дозе. Однако десметилфлуоксетин имеет линейную фармакокинетику. Его средний терминальный период полураспада составил 8,6 дней после однократного приема и 9,3 дня после многократного приема. После длительного приема препарата его стабильные концентрации были аналогичны тем, которые наблюдались в течение 4-5 недель.
Длительный период полувыведения флуоксетина и десметилфлуоксетина обеспечивает сохранение активного фармацевтического ингредиента в организме в течение нескольких недель даже после прекращения приема препарата (в основном в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, предыдущего режима дозирования, продолжительности предыдущего лечения на момент прекращения приема препарата). Это может быть потенциальным последствием, когда требуется прекращение приема препарата или когда после прекращения приема флуоксетина назначаются препараты, которые могут взаимодействовать с флуоксетином и десметилфлуоксетином.
Еженедельное дозирование - Еженедельное дозирование еженедельных капсул флуоксетина приводило к увеличению колебаний между пиковой и конечной концентрациями флуоксетина и норфлуоксетина по сравнению с ежедневным дозированием [для флуоксетина: 24% (ежедневно) до 164% (еженедельно) и для норфлуоксетина: 17% (ежедневно) до 43% (еженедельно)]. Плазменные концентрации не всегда предсказывают клинический ответ. Пиковые концентрации флуоксетина при приеме флуоксетина в недельных капсулах один раз в неделю находились в диапазоне средних концентраций при приеме 20 мг один раз в день. Средняя концентрация в пробирке была на 76% ниже для флуоксетина и на 47% ниже для десметилфлуоксетина по сравнению с концентрацией, поддерживаемой при приеме 20 мг один раз в день. Средние стабильные концентрации были относительно пропорциональны общей дозе препарата, независимо от того, принимался ли препарат один раз в день или один раз в неделю. Средняя концентрация флуоксетина в стабильном состоянии была приблизительно на 50% ниже при еженедельном режиме дозирования по сравнению с однократным ежедневным режимом.
Сначала использовался режим дозирования 20 мг один раз в день, а затем перешли на режим дозирования 90 мг один раз в неделю на следующий день после прекращения приема препарата. При таком режиме приема Cmax флуоксетина после приема 90 мг примерно в 1,7 раза превышает Cmax при приеме 20 мг один раз в день. И наоборот, если между первой еженедельной дозой 90 мг и последней дозой 20 мг один раз в день проходила 1 неделя, значения Cmax, измеренные после приема обеих доз, были одинаковыми. Кроме того, при переходе на режим дозирования один раз в неделю на следующий день после прекращения приема препарата один раз в день наблюдалось преходящее повышение средней стабильной концентрации флуоксетина. С фармакокинетической точки зрения, недельный интервал между первой еженедельной дозой 90 мг и последней суточной дозой 20 мг может быть предпочтительнее.
Особые группы населения
Болезни печени - Как можно предположить, исходя из того, что печень является основным местом метаболизма, поражение печени может повлиять на выведение флуоксетина. В исследовании на пациентах с циррозом печени период полувыведения флуоксетина был удлинен и составил в среднем 7,6 дней по сравнению с 2-3 днями у людей без заболевания печени; период полувыведения десметилфлуоксетина также был удлинен и составил в среднем 12 дней у пациентов с циррозом печени по сравнению с 7-9 днями у нормальных людей. Это говорит о том, что необходимо соблюдать осторожность при применении флуоксетина у пациентов с заболеваниями печени. Если флуоксетин назначается пациентам с заболеваниями печени, дозу или частоту приема следует уменьшить (см. [Меры предосторожности] Поражение печени).
Болезни почек - У пациентов с депрессией, находящихся на диализе (N = 12), флуоксетин, принимаемый в дозе 20 мг один раз в день в течение 2 месяцев, обеспечил устойчивые концентрации флуоксетина и десметилфлуоксетина в плазме крови, аналогичные тем, которые наблюдались у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек метаболиты флуоксетина, выводимые через почки, могут накапливаться до более высоких концентраций, и хотя такая возможность существует, регулярного снижения дозы или частоты дозирования у пациентов с нарушением функции почек обычно не требуется.
Гериатрическая фармакокинетика - У здоровых пожилых людей (>65 лет) после однократного приема флуоксетина распределение препарата существенно не отличалось от такового у молодых людей. Однако, из-за длительного периода полураспада препарата и нелинейного расположения, исследования одной дозы не могут адекватно исключить возможность изменения фармакокинетики у пожилых людей, особенно если они имеют системные заболевания или получают несколько лекарств от сопутствующих заболеваний. 260 пожилых, но в остальном здоровых пациентов с депрессией (возраст ≥60 лет) получали 20 мг флуоксетина в течение 6 недель, и было исследовано влияние возраста на метаболизм флуоксетина. Было исследовано влияние возраста на метаболизм флуоксетина. В конце 6 недель концентрация флуоксетина плюс норфлоксетина составила 209,3 ± 85,7 нг/мл. У этих пожилых пациентов не наблюдалось необычной возрастной картины побочных эффектов.
Фармакокинетика в педиатрии (дети и подростки) — Фармакокинетика флуоксетина была оценена у 21 педиатрического пациента (10 детей в возрасте от 6 до <13 лет и 11 подростков в возрасте от 13 до <18 лет) с диагнозом депрессия или обсессивно-компульсивное расстройство. Флуоксетин 20 мг/день принимался в течение 62 дней. У этих детей средняя стабильная концентрация флуоксетина была в два раза выше, чем у подростков (171 и 86 нг/мл, соответственно). У этих детей средние устойчивые концентрации десметилфлуоксетина были в 1,5 раза выше, чем у подростков (195 и 113 нг/мл, соответственно). Эти различия можно объяснить почти полностью с помощью разницы в весе. В фармакокинетике флуоксетина не наблюдалось различий, связанных с полом. В другом исследовании с участием 94 педиатрических пациентов (в возрасте от 8 до 18 лет) с диагнозом депрессии наблюдались сходные диапазоны плазменных концентраций флуоксетина и десметилфлуоксетина.
Средние концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в стабильном состоянии, наблюдаемые у детей, были выше, чем у взрослых; однако эти концентрации находились в пределах диапазона концентраций, наблюдаемых во взрослой популяции. Как и у взрослых, флуоксетин и десметилфлуоксетин значительно накапливаются после многократного приема внутрь; устойчивая концентрация достигается через 3-4 недели после ежедневного приема.
Хранение
Хранить в герметичном контейнере, защищенном от света.
Упаковка
Алюминиево-пластиковая пластина; 7 капсул/коробка; 14 капсул/коробка
Срок годности
12 месяцев
Стандарт
Номер утверждения
Государственная проверка подлинности наркотиков H19980114
Производитель
Название компании: Shanghai ShangPharma Chinese and Western Pharmaceutical Co.
Адрес производства: № 446, шоссе Вай-Цинсон, район Цзядин, Шанхай
Почтовый индекс: 201806
Тел: 021-51653688
Номер факса: 021-51653689
Веб-сайт: http://www.shzxyy.com/