Иматиниб мезилат таблетки инструкция по применению

Дата утверждения: 06 ноября 2007 года Дата пересмотра: 15 мая 2008 года 24 января 2009 года 15 мая 2009 года 16 апреля 2010 года 07 мая 2010 года 10 декабря 2010 года
23 октября 2012 г.
09 января 2013 г.
15 января 2014 г.
25 июля 2014 г.
18 сентября 2014 г.
13 февраля 2015 г.
05 июля 2016 г.
18 июля 2016 г.
21 декабря 2016 г.

Год
Месяц
Дата
 Иматиниб мезилат таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача.

 Название препарата
Общее название: таблетки иматиниб мезилат
Торговое название: Glivec® (Гливек®)
Английское название: Imatinib Mesylate Tablets
Ханьюйский пиньинь: Цзяхуансуань Йиматини Пянь

 Ингредиенты
Активным ингредиентом данного препарата является иматиниб мезилат.
Химическое название: 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамид метансульфонат
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C29H31N7O-CH4SO3
Молекулярная масса: 589,7

 Свойства

Данный препарат представляет собой темно-желтые или коричневато-желтые биконвексные таблетки в пленочной оболочке.

 Показания]
Для лечения хронического миелоидного лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ CML) в хронической, ускоренной или острой фазе.
Для лечения взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST).
Комбинированная химиотерапия для лечения педиатрических пациентов с недавно диагностированным острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ALL).
Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ALL).
Информация о безопасности и эффективности для следующих показаний была получена в основном из данных зарубежных исследований, а данные по китайской популяции ограничены.
Для лечения взрослых пациентов с эозинофильным синдромом (HES) и/или хронической эозинофильной лейкемией (CEL) с киназой слияния FIP1L1-PDGFRα.
Для лечения взрослых пациентов с миелодиспластическими синдромами/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ) с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR).
Для лечения взрослых пациентов с агрессивной системной мастоцитарной гиперплазией (ASM) без мутации гена c-Kit D816V или неизвестной мутации гена c-Kit.
Для лечения нерезектабельной, рецидивирующей или метастатической дерматофибросаркомы (DFSP).
Для адъювантного лечения взрослых пациентов со значительным риском рецидива после хирургической резекции Kit (CD117)-положительных GIST. Пациенты с очень низким и низким риском рецидива не должны получать эту адъювантную терапию.

 Спецификация
0.1g

 Дозировка]
Лечение должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными опухолями.
Иматиниб мезилат следует принимать во время еды и запивать большим стаканом воды, чтобы минимизировать риск желудочно-кишечных расстройств.
Взрослым обычно назначают 400 мг или 600 мг один раз в день, а также суточную дозу 800 мг, то есть по 400 мг два раза в день (утром и вечером). Дети и подростки принимают один раз в день или в двух разделенных дозах (утром и вечером).
Пациенты (включая детей), которые не могут проглотить таблетки, могут рассасывать их в воде без газа или яблочном соке (примерно 50 мл для таблеток 100 мг и 200 мл для 400 мг). Суспензию следует перемешать и принимать таблетки, как только они полностью распадутся.
Лечение этим препаратом следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать пользу.

 Терапевтическая доза для пациентов с Ph+ ХМЛ

 Взрослые

Рекомендуемая доза иматиниба мезилата составляет 400 мг/день для пациентов в хронической фазе и 600 мг/день для пациентов в острой и ускоренной фазах.

Для лечения первой линии пациентов с ХМЛ с WBC&gt- 50 000/мкл опыт лечения ограничен пациентами, ранее получавшими гидроксимочевину. Начало этого лечения может потребовать добавления терапии иматинибом мезилатом.
При отсутствии серьезных побочных реакций и если позволяет гематология, повышение дозы с 400 мг/день до 600 мг/день или с 600 мг/день до 800 мг/день может быть рассмотрено, если прогрессирование заболевания произошло в любое время, удовлетворительный гематологический ответ не был достигнут по крайней мере через 3 месяца лечения, цитогенетический ответ не был достигнут через 12 месяцев лечения, а гематологические и/или цитогенетический ответ появился вновь.

 Дети и подростки старше 3 лет
Клинические данные по педиатрическим пациентам ограничены как на национальном, так и на международном уровне, поэтому эффективность и безопасность у педиатрических пациентов следует тщательно контролировать и при необходимости корректировать дозу.
Информация о безопасности и эффективности данного продукта у детей и подростков старше 3 лет основана на данных зарубежных клинических исследований.

Рекомендуемая суточная доза для педиатрических пациентов основана на взрослых дозах 340 мг/м2 в хронической фазе и 340 мг/м2 в ускоренной и острой фазах (общая доза не должна превышать 600 мг/сутки), и рассчитанная доза обычно должна быть скорректирована в сторону увеличения или уменьшения до полных 100 мг, и в сторону увеличения или уменьшения до полных 50 мг для детей младше 12 лет.

Опыт лечения детей в возрасте до 3 лет отсутствует.

 Терапевтическая доза для пациентов с Ph+ALL
Рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 600 мг в день.

Рекомендуемая доза для педиатрических пациентов составляет 340 мг/м2 в день (общая доза не должна превышать 600 мг/день).

 Доза для пациентов с GIST

Для пациентов с нерезектабельной и/или метастатической злокачественной GIST рекомендуемая доза иматиниба мезилата составляет 400 мг/день.

При отсутствии удовлетворительного ответа на лечение можно рассмотреть возможность увеличения дозы с 400 мг/сут до 600 мг/сут или 800 мг/сут при отсутствии серьезных побочных реакций.

Пациентам с GIST следует продолжать лечение иматинибом мезилатом до тех пор, пока заболевание не прогрессирует.

Рекомендуемая доза для адъювантной терапии у взрослых пациентов после полной резекции GIST составляет 400 мг/день. Продолжительность приема иматиниба в клинических исследованиях составляла 3 года. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет не менее 36 месяцев. Оптимальная продолжительность адъювантной терапии иматинибом неизвестна.

 Дозирование для пациентов с HES/CEL

Рекомендуемая доза данного препарата для лечения HES/CEL основана в основном на дозах, о которых сообщалось в зарубежных исследованиях.

Для HES/CEL с доказанным наличием киназы слияния FIP1L1-PDGFR-α рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/день. Увеличение дозы 100 мг/день до 400 мг/день может быть рассмотрено, если адекватная ремиссия не подтверждается соответствующими тестами после лечения и если не возникает побочных эффектов.

 Дозирование для пациентов с АСМ

Рекомендуемая доза этого препарата для лечения АСМ в основном основана на дозах, о которых сообщалось в зарубежных исследованиях.

Рекомендуемая доза иматиниба мезилата для лечения взрослых пациентов с ASM без мутации D816V c-Kit составляет 400 мг/день. Если статус мутации c-Kit у пациента с АСМ неизвестен или не выявлен, следует рассмотреть возможность применения иматиниба мезилата 400 мг/день, когда удовлетворительная ремиссия не достигается другими методами лечения.

Рекомендуемая начальная доза иматиниба мезилата для пациентов с ASM с эозинофилией (клональное гематологическое заболевание, связанное с FIP1L1-PDGFR-α слиянием киназы) составляет 100 мг/день. Увеличение дозы 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено, если адекватная ремиссия не подтверждается соответствующими тестами после лечения и не происходит никаких побочных явлений.

 Дозирование для пациентов с МДС/МПД

Рекомендуемая доза данного препарата для лечения МДС/МПД основана на дозах, указанных в зарубежных исследованиях.

Рекомендуемая доза иматиниба мезилата для взрослых с гиперэозинофильным синдромом и атипичным MDS/MPD с перестройками генов PDGFR-α или -β составляет 400 мг/день.

 Терапевтическая доза для пациентов с ДФСП
Рекомендуемая доза для лечения DFSP основана на дозах, указанных в зарубежных исследованиях.
Рекомендуемая доза иматиниба мезилата для лечения взрослых пациентов с ДФСП составляет 400 мг/день. При необходимости доза может быть увеличена до 800 мг/день.

 Корректировка дозы после побочных реакций
Если во время лечения иматиниба мезилатом возникла серьезная негематологическая побочная реакция (например, сильная задержка жидкости), прием препарата следует прекратить до разрешения побочной реакции, а затем скорректировать дозу в соответствии с тяжестью этой побочной реакции.

 Корректировка дозы в случае тяжелой гепатотоксичности
Если билирубин повышен > 3 раз выше верхней границы нормы или трансаминазы повышены > 5 раз выше верхней границы нормы, рекомендуется прекратить прием иматиниба мезилата до тех пор, пока указанные показатели не снизятся до уровня ниже 1,5 или 2,5 раз выше верхней границы нормы соответственно.
Впоследствии лечение иматинибом мезилатом может быть продолжено после снижения дозы. Суточная доза должна быть снижена с 400 мг до 300 мг, или с 600 мг до 400 мг, или с 800 мг до 600 мг у взрослых; с 260 мг/м2 до 200 мг/м2 или с 340 мг/м2 до 260 мг/м2 у детей и подростков.

 Корректировка дозы при нейтропении или тромбоцитопении
Ph+ ХМЛ ускоренной или острой фазы, Ph+ ALL (начальная доза 600 мг/сут или 340 мг/м2/сут у детей и подростков): при наличии тяжелой нейтропении и тромбоцитопении (нейтрофилы <0,5 х 109/л и/или тромбоциты <10 х 109/л) следует определить, связана ли гемоцитопения с лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). Если гемоцитопения не вызвана лейкемией, рекомендуемая доза снижается до 400 мг/день или 260 мг/м2/день для детей и подростков. Если гемоцитопения сохраняется в течение 2 недель, дозу снижают до 300 мг/сут или 200 мг/м2/сут у детей и подростков и прекращают прием препарата, если гемоцитопения сохраняется в течение 4 недель, пока нейтрофилы не станут ≥ 1 х 109/л, а тромбоциты ≥ 20 х 109/л. Повторное применение в дозе 300 мг/сут; или 200 мг/м2/сут у детей и подростков. Пациенты с хронической фазой ХМЛ и ГИСТ (начальная доза 400 мг/день или 260 мг/м2/день у детей и подростков): дозирование следует прекратить, если нейтрофилы <1,0 х 109/л и/или тромбоциты <50 х 109/л, и возобновить только тогда, когда нейтрофилы ≥1,5 х 109/л и тромбоциты ≥75 х 109/л. Лечение может быть возобновлено в дозе 400 мг/день или 260 мг/м2/день у детей и подростков. Если критические значения (нейтрофилы <1,0 х 109/л и/или тромбоциты <50 х 109/л) появляются вновь, дозу снижают до 300 мг/сут или 200 мг/м2/сут у детей и подростков после перерыва в лечении.  HES/CEL (начальная доза 100 мг/сут). Прием препарата следует прекратить, если количество нейтрофилов АНК составляет <1,0 х 109/л и/или тромбоцитов <50 х 109/л, и возобновить только тогда, когда количество нейтрофилов АНК составляет ≥1,5 х 109/л и тромбоцитов ≥75 х 109/л. Дозировка может быть возобновлена с предыдущей дозы (т.е. дозы, предшествовавшей возникновению серьезного нежелательного явления).  ASM (начальная доза 100 мг/день). Прием препарата следует прекратить, если количество нейтрофилов АНК составляет <1,0 х 109/л и/или тромбоцитов <50 х 109/л, и возобновить только тогда, когда количество нейтрофилов АНК составляет ≥1,5 х 109/л и тромбоцитов ≥75 х 109/л. Дозировка может быть возобновлена с предыдущей дозы (т.е. дозы, предшествовавшей возникновению серьезного нежелательного явления).  HES/CEL, ASM, MDS/MPD (начальная доза 400 мг/день). Прием препарата следует прекратить, если нейтрофилы <1,0 x 109 /л и/или тромбоциты <50 x 109 /л, и возобновить только при нейтрофилах ≥1,5 x 109 /л и тромбоцитах ≥75 x 109 /л в повторной лечебной дозе 400 мг/день. Если критические значения (нейтрофилы <1,0 х 109/л и/или тромбоциты <50 х 109/л) появляются вновь, дозу повторного приема следует снизить до 300 мг.  ДФСП (доза 800 мг/день) Препарат следует отменить, если нейтрофилы <1,0 х 109/л и/или тромбоциты <50 х 109/л, и возобновить только при нейтрофилах ≥1,5 х 109/л и тромбоцитах ≥75 х 109/л в повторной дозе 600 мг/сут. Если критические значения (нейтрофилы <1,0 х 109/л и/или тромбоциты <50 х 109/л) появляются вновь, дозу повторного приема следует снизить до 400 мг.  Доза для пациентов с печеночной недостаточностью Для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью рекомендуется минимальная доза 400 мг/день. Нет данных о применении дозы 400 мг/день у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (билирубин в 3 раза выше нормы). Эти пациенты должны получать лечение данным препаратом после тщательного взвешивания оценки риска.  Дозирование у пациентов с почечной недостаточностью Почечный клиренс иматиниба незначителен. По этой причине у пациентов с почечной недостаточностью снижения системного клиренса не ожидается. Однако пациентам с тяжелой почечной недостаточностью все же требуется особая осторожность.  Дозирование у пожилых пациентов Специальной коррекции дозы для пожилых пациентов не существует.  [Неблагоприятные реакции]. Резюме по безопасности Общий профиль безопасности иматиниба при клиническом применении у человека обобщает более чем 12-летний опыт использования иматиниба. В ходе клинических исследований большинство пациентов сталкиваются с нежелательными явлениями на определенном этапе лечения. Наиболее часто (>10%) сообщалось о таких нежелательных явлениях, как нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение веса, тошнота, рвота, судороги мышц, боли в опорно-двигательном аппарате, диарея, сыпь, усталость и боли в животе. Тяжесть этих событий была легкой или средней, и только у 2%-5% пациентов нежелательные явления, связанные с приемом препарата, привели к окончательному прекращению лечения. Различия в безопасности между пациентами с Ph + лейкозом и солидными опухолями заключались в более высокой частоте и тяжести миелосупрессии у пациентов с Ph + лейкозом и кровотечений из ЖКТ и внутриопухолевых кровоизлияний у пациентов с GIST, и, вероятно, были обусловлены факторами, связанными с заболеванием. Миелосупрессия, побочные явления со стороны ЖКТ, отеки и сыпь характерны для обеих групп пациентов. Другие заболевания ЖКТ, такие как обструкция, перфорация и изъязвление желудочно-кишечного тракта, по-видимому, являются в основном побочными реакциями, зависящими от показаний. К другим известным нежелательным явлениям, наблюдаемым после воздействия иматиниба и, возможно, причинно связанным с применением данного препарата, относятся гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, тяжелые респираторные побочные реакции, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. В зависимости от тяжести этих побочных явлений может потребоваться корректировка дозы. В редких случаях препарат приходится отменять из-за побочных реакций. Неблагоприятные реакции перечислены в порядке убывания частоты возникновения с использованием следующих положений: очень распространенные (≥ 1/10); распространенные (≥ 1/100,< 1/10); необычные (≥ 1/1000,< 1/100); редкие (≥ 1/10 000,< 1/1000); очень редкие (< 1/10 000), включая сообщения о случаях. В клинических исследованиях ХМЛ и ГИСТ частота возникновения следующих побочных реакций  Системные отклонения Очень часто: задержка жидкости, отеки (56%), усталость (15%) Общий Общие: недомогание, лихорадка, озноб, общий отек, озноб Нередко: боль в груди, недомогание Инфекции и заражения Необычные: сепсис, пневмония1, простой герпес, опоясывающий герпес, инфекция верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, назофарингит, синусит, целлюлит, грипп, инфекция мочевыводящих путей Редкие См.: грибковые инфекции Аномалии крови и лимфатической системы Очень распространенные: нейтропения (14%), тромбоцитопения (14%) и анемия (11%) Общий Наблюдаются: голоцитопения, фебрильная нейтропения Необычные: тромбоцитоз, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия Редкие наблюдается: гемолитическая анемия Метаболические и пищевые дисбалансы Общий наблюдается: потеря аппетита Нечасто: дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, повышенный аппетит, пониженный аппетит, подагра, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия Редкие наблюдаются: гиперкалиемия, гипомагниемия Психические отклонения Общий замечено: бессонница Нередко: депрессия, беспокойство, снижение либидо Редкие видели: замешательство Неврологические отклонения Очень часто: головная боль2 (11%) Очень часто наблюдались: головокружение, нарушение вкуса, сенсорные аномалии, гипестезия Нечасто: кровоизлияние в мозг, обморок, периферическая невропатия, сонливость, мигрень, нарушение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор Редкие наблюдались: повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва Глазные аномалии Общий наблюдались: отек век, конъюнктивит, повышенное слезотечение, затуманенное зрение, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость глаз Необычные: раздражение глаз, боль в глазах, отек глазницы, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек Редкие нечасто: папиллоэдема зрительного нерва, глаукома, катаракта Аномалии уха и вагуса Необычные: головокружение, шум в ушах, потеря слуха Сердечные аномалии Необычные: сердцебиение, застойная сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия Редкие Необычные: аритмии, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот Сосудистые аномалии Общий наблюдались: гиперемия4, кровоизлияние4 Необычные: гематома, гипертония, субдуральная гематома, гипотония, озноб в конечностях, феномен Рейно Дыхательные, торакальные и медиастинальные аномалии Общий наблюдаются: эпистаксис, одышка, кашель Необычные: плевральный выпот5, боль в горле, фарингит Редкие наблюдаются: плевритическая боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение Аномалии пищеварительной системы Очень часто: тошнота (51%), рвота (25%), диарея (25%), диспепсия (13%), боль в животе6 (14%) Общий См: вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит Нечасто: стоматит, язвы во рту, желудочно-кишечные кровотечения7, черный стул, асцит, язвы желудка, отрыжка, эзофагит, рвота кровью, лабиринтит, дисфагия, панкреатит Редкие См.: колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника Аномалии гепатобилиарной системы Общий наблюдаются: повышенные печеночные ферменты Необычные: желтуха, гепатит, гипербилирубинемия Редкие наблюдались: печеночная недостаточность9, печеночный некроз9 Аномалии кожи и подкожной клетчатки Очень часто: периорбитальный отек (32%), дерматит/экзема/сыпь (26%) Общий Наблюдаются: отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, фотоаллергические реакции Нечасто: пустулезная сыпь, петехии, ушибы, повышенная потливость, крапивница, ломкость ногтей, пурпура, гиперпигментация, гипопигментация, псориаз, эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, легкое образование синяков, фолликулит, петехии, истончение волос Редкие См.: острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отек, волдырная сыпь, обесцвечивание ногтей, многоформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный эруптивный пустулез (AGEP) Аномалии скелетных мышц, соединительной ткани и костей Очень распространенные: миастения гравис, болезненная миастения (36%), боль в скелетных мышцах, включая миалгию (14%), артралгия, боль в костях8 Общий Общие: опухание суставов Необычное: ригидность мышц суставов Редкие наблюдаются: мышечная слабость, артрит Аномалии почек и мочевыделительной системы Необычные: острая почечная недостаточность, боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия Аномалии репродуктивной системы и молочных желез Нечасто: гинекомастия, эректильная дисфункция, увеличение груди, отек мошонки, обильные менструации, нарушения менструального цикла, боль в сосках, сексуальная дисфункция Отклонения при обследовании Очень часто: увеличение веса Общий замечено: потеря веса Необычные: повышение щелочной фосфатазы крови, повышение креатинфосфокиназы крови, повышение креатинина крови и повышение лактатдегидрогеназы Редкие Редко: повышение уровня амилазы в крови  1 Неблагоприятные последствия пневмонии наиболее часто встречаются у пациентов с прогрессирующим ХМЛ и GIST. 2 У пациентов с GIST головная боль является наиболее распространенным побочным эффектом. 3 Сердечные события, включая застойную сердечную недостаточность, возникающие чаще у пациентов с прогрессирующим ХМЛ, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ, были зарегистрированы на основе данных по пациентам за год. 4 Наиболее частой побочной реакцией у пациентов с GIST была гиперемия, а наиболее частой побочной реакцией у пациентов с GIST и пациентов с прогрессирующим ХМЛ (CML-AP и CML-BC) было кровотечение (гематома, кровоизлияние). 5 Плевральные выпоты чаще встречались у пациентов с GIST и пациентов с прогрессирующим ХМЛ (CML-AP и CML-BC), чем в хронической фазе ХМЛ. 6/7 Побочные реакции в виде болей в животе и желудочно-кишечных кровотечений были наиболее распространены у пациентов с GIST. 8 Мышечно-скелетная боль и связанные с ней нежелательные явления чаще встречаются у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с GIST. 9 Сообщалось о случаях смерти из-за печеночной недостаточности и печеночного некроза.  Адъювантная терапия при GIST Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты аналогичны тем, о которых сообщалось в других группах клинических исследований, и включают диарею, усталость, тошноту, отек, гемоглобинопению, сыпь, рвоту и боль в животе. При проведении адъювантной терапии GIST не было зарегистрировано новых побочных реакций. Пятьдесят семь (17%) и 11 (3%) пациентов, получавших иматиниб и плацебо, соответственно, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями при прекращении приема препарата были отеки, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, вздутие живота и диарея), усталость, низкий гемоглобин и кожная сыпь. Ниже приведены сообщения о побочных реакциях, возникших при постмаркетинговом клиническом применении. Поскольку эти сообщения о побочных реакциях получены в ходе исследований с неопределенным размером выборки, частота этих побочных реакций или причинно-следственная связь между ними и воздействием иматиниба неясна. Инфекция и передача Неизвестно: реактивация вируса гепатита В Неврологические отклонения Необычное: отек головного мозга Глазные аномалии Редкие Необычное: кровоизлияние в стекловидное тело Сердечные аномалии Редкие наблюдаются: перикардит, тампонада перикарда Сосудистые аномалии Необычные: тромбоз/эмболия Очень редко: анафилаксия Дыхательные, торакальные и медиастинальные аномалии Необычные: острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь легких Аномалии пищеварительной системы Необычные: кишечная непроходимость, кровотечение/некроз опухоли, перфорация желудочно-кишечного тракта2 Редкие Необычные: дивертикулит, вазодилатация желудочного синуса (GAVE) Аномалии кожи и подкожной клетчатки Необычное: синдром "рука-нога Редкие наблюдаются: лихеноидный кератоз, плоский лишай Очень редко: токсический буллезный эпидермолиз Неизвестно: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) Аномалии скелетных мышц, соединительной ткани и костей Очень часто: костно-мышечная боль после отмены наркотиков (включая мышечную боль, боль в терминальной области, артралгию, боль в костях, боль в позвоночнике). Редкие наблюдаются: ишемический некроз/некроз бедра, рабдомиолиз/миопатия Неизвестно: задержка развития у детей Аномалии репродуктивной системы Очень редко: кровоизлияние в лютеиновый корпус/кровоизлияние в кисту яичника Доброкачественные, злокачественные и неуточненные опухоли (включая кисты и полипы) Редкость: синдром лизиса опухоли  1 Сообщалось о случаях прогрессирующего заболевания, тяжелой инфекции и других серьезных сопутствующих заболеваниях, приводящих к летальному исходу 2 Сообщалось о случаях смерти в результате перфорации желудочно-кишечного тракта  Описание некоторых побочных лекарственных реакций Подавление костного мозга Подавление костного мозга чрезвычайно часто встречается у пациентов с раком, получающих лечение иматинибом. Миелосупрессия, тромбоцитопения, нейтропения и анемия являются наиболее часто регистрируемыми отклонениями лабораторных тестов 3 и 4 классов. В целом, миелосупрессия, возникающая при лечении иматинибом у пациентов с ХМЛ, обычно обратима и не приводит к прерыванию или снижению дозы у большинства пациентов. Небольшое количество пациентов требует прекращения приема препарата. Сообщалось о других случаях полной гемоцитопении, лимфопении и миелосупрессии. Наибольшая гематологическая токсичность проявляется при самой высокой дозе, а также зависит от стадии заболевания ХМЛ: нейтропения и тромбоцитопения 3 или 4 класса сопровождают острую и ускоренную фазы ( 44% и 63%, соответственно) были в 4 и 6 раз выше, чем у пациентов с недавно диагностированным ЦП ХМЛ (16,7% против 8,9%, соответственно). На эти явления обычно можно отреагировать снижением дозы иматиниба или прерыванием лечения иматинибом, но в редких случаях требуется прекращение лечения. У пациентов с солидными опухолями ( т.е. GIST ), частота гематологической токсичности меньше, чем у пациентов с Ph+ лейкозом, с сопутствующей нейтропенией 3/4 класса и тромбоцитопенией приблизительно 10% и 1%, соответственно. Кровоизлияние Кровотечения из ЦНС и желудочно-кишечного тракта нередки у пациентов с ХМЛ, у которых исходно нарушена функция костного мозга. В группе больных лейкозом с острым началом кровотечение является одним из признанных осложнений и может быть вызвано тромбоцитопенией или, реже, нарушением функции тромбоцитов. Однако не все кровотечения из ЦНС и желудочно-кишечного тракта, возникающие у пациентов, получающих иматиниб, связаны с тромбоцитопенией. Клинически значимое кровотечение чаще всего проявляется как желудочно-кишечное кровотечение и возникает чаще всего у пациентов с прогрессирующим ХМЛ и у пациентов с метастатической GIST, где кровотечение может быть частью основного заболевания, опухолевым кровотечением из опухоли/опухолевым некрозом. Частота желудочно-кишечных кровотечений, наблюдаемых в первой линии адъювантной терапии ХМЛ и GIST, обычно самая низкая. Аналогично, о вазодилатации желудочно-кишечного тракта (GAVE) редко сообщалось во время постмаркетингового применения Гливека.  Отек и задержка жидкости Отек является распространенной токсичностью, которая возникает более чем у 50% пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям. Отек зависит от дозы, и его возникновение, по-видимому, связано с уровнем в плазме крови. Наиболее распространенным проявлением является периорбитальный отек, отек нижних конечностей встречается несколько реже. Никакого специфического лечения обычно не требуется. Другие случаи задержки жидкости происходят более редко, но некоторые случаи задержки жидкости могут быть потенциально тяжелыми из-за расположения анатомических участков. Наиболее распространенным событием, связанным с задержкой жидкости, является плевральный выпот, который чаще всего наблюдается у пациентов с прогрессирующим ХМЛ и метастатическим GIST. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность обычно возникает реже. Пациенты с ХМЛ на поздних стадиях чаще сталкиваются с сердечной недостаточностью, чем другие пациенты, возможно, из-за более плохого медицинского статуса пациентов с ХМЛ на поздних стадиях. Такая же тенденция развития почечной недостаточности наблюдалась у пациентов с отеками и задержкой жидкости. В клиническом исследовании частота событий, свидетельствующих о застойной сердечной недостаточности (ЗСН), у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ при лечении иматинибом по сравнению с ИФН-α составила 1,5% против 1,1%, соответственно. У пациентов с прогрессирующим ХМЛ (ускоренная или острая фаза) частота развития застойной сердечной недостаточности была значительно выше у тех, кто имел более высокий возраст или исходный уровень гемоглобина ниже 8 г/дл. Среди препаратов, применяемых по каждому показанию, более высокая частота развития ЧСС наблюдалась у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с GIST, что может указывать на различия в факторах риска развития ЧСС при этих заболеваниях. Кроме того, в исследовании EORTC с участием 942 пациентов с нерезектабельной или метастатической GIST, в опубликованном обновленном специфическом анализе безопасности в отношении сердечных событий был сделан вывод, что иматиниб не вызывает левожелудочковую недостаточность у пациентов с GIST, с наблюдаемой частотой встречаемости около 0,2%, по сравнению с до 2% в группе с ранее существовавшим сердечным заболеванием. Сыпь и серьезные кожные побочные реакции Сообщалось, что генерализованная эритематозная, макулопапулезная, зудящая сыпь проходит, несмотря на продолжающееся лечение. У некоторых пациентов может наблюдаться зуд без сыпи, иногда с эпидермальным шелушением. Повторное воздействие препарата может вызвать повторное появление сыпи у некоторых пациентов, но не у всех. Эти высыпания обычно являются реакцией на антигистаминные препараты и стероиды местного действия. Иногда требуется применение системных стероидов. Сыпь наблюдалась у 1/3 пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Эти высыпания часто сопровождаются зудом и чаще всего проявляются в виде эритематозных, макулопапулезных или эпидермолитических буллезных поражений на предплечье, туловище, лице или по всему телу. Биопсия кожи показывает токсическую реакцию на препарат в сочетании со смешанной клеточной инфильтрацией. Хотя большинство высыпаний являются легкими и самоограничивающимися, более тяжелые редкие состояния, такие как токсическая эпидермолизная булла Стивенса-Джонсона, многоформная эритема или DRESS, могут потребовать прерывания или прекращения лечения. Неудивительно, что частота кожных реакций была выше в испытании адъюванта GIST, чем в группе плацебо. Гепатотоксичность Может возникнуть гепатотоксичность, иногда она бывает тяжелой и наблюдается как доклинически, так и клинически. Аномальные функциональные тесты печени, обычно умеренно повышенные трансаминазы, но у меньшинства пациентов повышенный уровень билирубина. Обычно они возникают в течение первых двух месяцев после начала лечения, но бывают и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Эти уровни обычно приходят в норму через 1-4 недели после прекращения лечения. Гипофосфатемия Низкий уровень фосфатов в сыворотке крови и гипофосфатемия (вплоть до степени 3/4) наблюдались чаще по всем показаниям к лечению, но источник и клиническое значение этого результата не установлены. Было показано, что иматиниб ингибирует дифференциацию человеческих моноцитов в остеобласты. Это снижение сопровождается уменьшением резорбционной способности этих клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба наблюдалось дозозависимое снижение RANK-L. Продолжающееся ингибирование активности остеокластов может привести к контррегуляторной реакции, в результате чего повышается уровень ПТГ. Клиническая значимость результатов доклинических исследований неясна, а связь с неблагоприятными скелетными событиями, такими как переломы, не подтверждена. Фосфат в сыворотке крови не проверялся в плановом порядке во всех исследованиях в рамках программы клинической разработки. Хотя изначально предполагалось, что гипофосфатемия может быть дозозависимой, интерпретируемые результаты 24-месячного исследования TOPS фазы III (разработанного для изучения дозозависимости конечных точек безопасности у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ) показали, что снижение уровня фосфата или кальция сыворотки крови класса 3/4 у пациентов, получавших 400 мг и 800 мг, составило 19,1% против 15,5%. и 5,1% против 0,9%. Желудочно-кишечная непроходимость, перфорация или язва Язва желудочно-кишечного тракта наблюдалась у небольшой части пациентов, получавших иматиниб по каждому показанию, и в очень большой части случаев может проявляться в виде местного раздражения. Кровотечение/некроз опухоли, непроходимость и перфорация желудочно-кишечного тракта, по-видимому, связаны с заболеванием и встречаются только или чаще у пациентов с GIST. В случаях метастатической GIST в ответ на опухоль может возникнуть некроз опухоли, который редко приводит к перфорации. Желудочно-кишечная непроходимость/непроходимость кишечника наиболее распространена в популяции больных GIST (состояние может быть вызвано обструкцией опухоли при метастатическом GIST) и при адъювантном лечении предыдущих хирургических спаек ЖКТ. Синдром лизиса опухоли Причинно-следственная связь между синдромом лизиса опухоли и лечением иматинибом считается вероятной, однако некоторые случаи могут быть связаны с комбинированным приемом препарата и другими независимыми факторами риска. Задержка роста у детей Иматиниб может влиять на рост у детей, особенно у детей препубертатного возраста. Хотя информация о случаях задержки роста при лечении ХМЛ ограничена, нельзя исключить причинно-следственную связь между задержкой роста и лечением иматинибом у детей. Серьезные респираторные побочные реакции При лечении иматинибом наблюдались серьезные респираторные явления, иногда со смертельным исходом, включая острую дыхательную недостаточность, легочную гипертензию, интерстициальную болезнь легких и легочный фиброз. Во многих случаях наличие ранее существовавшего сердечного или легочного заболевания может быть связано с многочисленными серьезными респираторными событиями. Аномальные лабораторные тесты Гематологическая система Гематопения, особенно нейтропения и тромбоцитопения, отмечалась во всех исследованиях у пациентов с ХМЛ, с более высокой частотой при высокой дозе >750 мг/день (исследования фазы I), однако частота гематопении также четко зависела от стадии заболевания. Частота гемоцитопении была меньше у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, чем у других пациентов с ХМЛ. 3 или 4 степень нейтропении (ANC<1.0×109/L) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов<50×109/L) встречались реже в острой и ускоренной фазах (от 59% до 64% для нейтропении и от 44% до Частота нейтропении и тромбоцитопении в острой и ускоренной фазах (59%-64% и 44%-63%, соответственно) была в четыре и шесть раз выше, чем у пациентов с недавно диагностированной хронической фазой (16,7% для нейтропении и 8,9% для тромбоцитопении). Распространенность нейтропении 4 класса (ANC<1,0×109/L) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов<50×109/L) у пациентов с недавно диагностированной хронической фазой ХМЛ составила 3,6% и <1%, соответственно. Медиана продолжительности возникновения нейтропении и тромбоцитопении составила 2-3 недели и 3-4 недели, соответственно. Эти явления обычно разрешаются снижением дозы или приостановкой приема препарата, и лишь в единичных случаях для этого требуется длительное прекращение приема препарата. Наиболее распространенными токсическими реакциями у педиатрических пациентов с ХМЛ являются гематопения 3 или 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Эти токсические реакции обычно возникают в первые несколько месяцев после начала лечения. У пациентов с GIST частота анемии 3 и 4 степени составила 5,4% и 0,7% соответственно, и по крайней мере у некоторых из этих пациентов она была связана с желудочно-кишечным или внутриопухолевым кровотечением. Частота нейтропении 3 и 4 степени составила 7,5% и 2,7% соответственно, а частота тромбоцитопении 3 степени составила 0,7%, и ни у одного пациента не было тромбоцитопении 4 степени. Снижение количества полных клеток крови и нейтрофилов происходило в основном в течение первых 6 недель лечения, после чего количество клеток оставалось относительно стабильным.    Биохимические исследования У пациентов с ХМЛ наблюдалось серьезное повышение трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%), которое может быть устранено снижением дозы или прекращением приема препарата (средняя продолжительность - около одной недели), при этом менее 1% пациентов прекратили прием препарата на длительный срок из-за отклонений в лабораторных анализах функции печени. 6,8% пациентов с GIST (исследование B2222) имели повышение аланин-аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови 3 или 4 степени. (АЛТ) и 4,8% имели повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови 3 или 4 степени. Частота повышенного билирубина составляет менее 3%. Также могут наблюдаться случаи цитолитического, холестатического гепатита или печеночной недостаточности, некоторые из которых приводят к летальному исходу.  [Противопоказания]. Противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов данного препарата.  Меры предосторожности】 Сообщалось о значительном снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и признаках застойной сердечной недостаточности у пациентов, получавших данный препарат. В исследованиях на животных было показано, что ингибиторы фермента c-ABL вызывают сильную реакцию в кардиомиоцитах, а в тестах на канцерогенность у крыс была зарегистрирована кардиомиопатия. Поэтому за пациентами, подверженными риску сердечно-сосудистых заболеваний или имеющими заболевания сердца, следует тщательно наблюдать. Пожилым пациентам, получающим лечение данным препаратом, или пациентам с историей сердечных заболеваний следует предварительно измерить фракцию выброса левого желудочка (LVEF), а пациентов с выраженными симптомами сердечной недостаточности во время лечения следует тщательно обследовать и лечить в соответствии с клиническими признаками. Рекомендуется проверять полную картину крови еженедельно в течение первого месяца лечения иматинибом мезилатом, раз в две недели в течение второго месяца и далее по мере необходимости (например, каждые 2-3 месяца). Если возникает тяжелая нейтропения или тромбоцитопения, дозу следует скорректировать (см. [Дозировка]). Функцию печени (трансаминазы, билирубин и щелочную фосфатазу) следует проверять до начала лечения, а затем ежемесячно или по клиническим показаниям, при необходимости корректируя дозу. У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью следует контролировать показатели крови и печеночных ферментов. (См. [ДОЗАЖ], [ВНЕШНИЕ РЕАКЦИИ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]). Воздействие иматиниба мезилата может быть увеличено у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. Иматиниб мезилат следует применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью только после тщательной оценки соотношения риск-польза (см. [Дозировка]). Следует учитывать, что у пациентов с GIST могут быть метастазы в печени, что может усилить нарушение функции печени. Преходящая гепатотоксичность наблюдалась при сочетании иматиниба с высокодозными химиотерапевтическими препаратами, при этом у пациентов наблюдалось повышение трансаминаз и гипербилирубинемия. При сочетании химиотерапии с иматинибом может возникнуть печеночная недостаточность, поэтому необходимо следить за функцией печени (см. [Неблагоприятные реакции]). Одновременный прием иматиниба мезилата и индукторов CYP3A4 (см. [Лекарственное взаимодействие]) значительно снижает общую экспозицию иматиниба и, следовательно, повышает риск потенциальной неудачи лечения. Поэтому следует избегать сочетания иматиниба мезилата с индукторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании иматиниба мезилата с рифампицином или другими сильными индукторами CYP3A4, кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4, субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин или пимозид) или субстратами CYP2C9 с узким терапевтическим окном (например, варфарин и другие производные кумарина) (см. [Лекарственное взаимодействие]). Тяжелая задержка жидкости (плевральная жидкость, отек, отек легких, асцит и поверхностные отеки) происходит приблизительно у 2,5% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, принимающих иматиниб мезилат, поэтому рекомендуется регулярный контроль веса. Следует внимательно следить за увеличением веса и при необходимости назначать соответствующую поддерживающую терапию. Задержка жидкости, особенно у педиатрических пациентов, может не сопровождаться заметным отеком. Задержка жидкости может усугубить или привести к сердечной недостаточности, поэтому нет опыта клинического применения иматиниба мезилата у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III-IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца). Пациенты с историей сердечных заболеваний, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением; любой пациент с признаками или симптомами сердечной или почечной недостаточности должен быть обследован и пролечен; также следует с осторожностью применять препарат у пациентов с глаукомой (см. [ Adverse Reactions]). Развитие кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка у некоторых пациентов с эозинофильным синдромом (HES) с оккультной инфильтрацией клеток HES в ткани миокарда, как было показано, связано с дегрануляцией клеток HES в момент начала приема иматиниба. По имеющимся данным, улучшение может быть достигнуто с помощью системных стероидных гормонов, поддерживающей терапии и временного прекращения приема иматиниба. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания и системный мастоцитоз могут быть связаны с высокой концентрацией эозинофилов. Поэтому эхокардиография и измерение сывороточного тропонина должны рассматриваться у пациентов с HES/CEL, MDS/MPD или гиперэозинофильными гранулоцитами, вызывающими СМ. Если какие-либо из этих показателей отклоняются от нормы, следует назначить профилактическое лечение системными стероидами (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель и сопутствующее лечение иматинибом. Желудочно-кишечное кровотечение В клиническом исследовании GIST желудочно-кишечное кровотечение было зарегистрировано у 8 пациентов (5,4%), а внутриопухолевое кровотечение - у 4 пациентов (2,7%). В зависимости от места расположения опухоли внутриопухолевое кровотечение может возникнуть в брюшной полости или в печени. Внутриопухолевое кровотечение у таких пациентов также может проявляться как желудочно-кишечное кровотечение. Кроме того, в постмаркетинговом опыте сообщалось о вазодилатации желудочного синуса (GAVE) у пациентов с ХМЛ, АЛЛ и другими заболеваниями как о редкой причине желудочно-кишечного кровотечения. Поэтому во время начала и длительности лечения препаратом Gleevec пациенты должны находиться под наблюдением на предмет желудочно-кишечных симптомов. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом Gleevec. Синдром лизиса опухоли Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛО) у пациентов, получавших иматиниб. Учитывая возможность развития TLS, перед началом лечения иматинибом рекомендуется провести коррекцию клинически значимой дегидратации и лечение повышенного уровня мочевой кислоты. Реактивация вируса гепатита В Вирус гепатита В (HBV) реактивация HBV может произойти у хронических носителей после приема ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL (TKI), такого как иматиниб. В некоторых случаях реактивация HBV, связанная с применением аналогов BCR-ABL TKI, приводила к острой печеночной недостаточности или фульминантному гепатиту и, как следствие, к трансплантации печени или летальному исходу. Перед началом лечения иматинибом пациентам необходимо пройти тестирование на наличие инфекции вируса гепатита В. Пациенты, принимающие в настоящее время иматиниб, должны пройти базовое тестирование на вирус гепатита В для выявления хронических носителей вируса гепатита В. Пациенты, серологически положительные на вирус гепатита В (в том числе с активным заболеванием), а также пациенты, получившие положительный результат теста на вирус гепатита В во время лечения, должны проконсультироваться со специалистом по заболеваниям печени и лечению гепатита В до начала терапии иматинибом. Пациенты с вирусным гепатитом В, которым требуется лечение иматинибом, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов активной инфекции вируса гепатита В на протяжении всего периода лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Лабораторные исследования Во время лечения этим препаратом необходимо регулярно проводить полный анализ крови. Нейтропения или тромбоцитопения часто возникает у пациентов с ХМЛ, получающих лечение данным препаратом. Однако развитие гемоцитопении также зависит от стадии заболевания и чаще встречается у пациентов с ускоренным ХМЛ или острой фазой, чем у пациентов с хроническим ХМЛ. В этом случае лечение следует прервать или уменьшить дозу, см. раздел [ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ]. Функция печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза) должна регулярно контролироваться у пациентов, принимающих данный препарат, см. раздел [ДОЗАГРУЗКА И ПРИЕМ], и должна быть прервана и/или снижена при появлении отклонений. Препарат и его метаболиты практически не выводятся почками. Клиренс креатинина (CrCL) уменьшается с возрастом, но возраст не оказывает существенного влияния на фармакокинетику данного препарата. Воздействие иматиниба на плазму крови у пациентов с почечной недостаточностью выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, возможно, из-за повышенного уровня альфа-кислого гликопротеина (AGP), белка, связывающего иматиниб, у этих пациентов. Плазменная экспозиция иматиниба не коррелировала с почечной недостаточностью, оцениваемой по клиренсу креатинина, т.е. при легкой (CrCL: 40-59 мл/мин) и тяжелой (CrCL: <20 мл/мин) почечной недостаточности. Однако, как указано в разделе [ДОЗА], начальная доза иматиниба может быть снижена, если она не переносится пациентом. Доклинические исследования показали, что иматиниб не очень легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. Он не изучался на людях. Результаты 2-летнего исследования канцерогенности на крысах показали канцерогенез в крайней плоти пениса, клиторе, почках и мочевом пузыре; у людей не было зарегистрировано увеличения рака мочевого пузыря или почек. Сообщалось о гипотиреозе у тиреоидэктомированных пациентов, получавших левотироксин, во время лечения данным препаратом, поэтому у таких пациентов следует контролировать уровень TSH. Дети и подростки Сообщалось о задержке роста у детей и подростков, принимающих иматиниб. Долгосрочные последствия длительного лечения иматинибом для развития детей в настоящее время не известны. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг развития у детей, принимающих иматиниб (см. [Нежелательные реакции]). Влияние на способности водителей и манипуляторов машин Сообщалось о дорожно-транспортных происшествиях с участием пациентов, получавших лечение иматинибом, и в большинстве этих сообщений не было подозрений, что причиной является иматиниб. Побочные реакции на этот препарат предупреждают, что во время лечения у пациентов может наблюдаться головокружение, нечеткость зрения или сонливость, поэтому следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.  [Для беременных и кормящих женщин]. Беременность Исследования на животных показали репродуктивную токсичность этого препарата (см. раздел "Репродуктивная токсичность" токсикологических исследований). Клинические исследования иматиниба у беременных женщин не проводились. Имеются постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах и врожденных аномалиях у младенцев у женщин, принимавших препарат Gleevec. Иматиниб мезилат следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает потенциальный риск для плода. Если иматиниб мезилат принимается во время беременности, необходимо предупредить о возможных рисках для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать высокоэффективные средства контрацепции во время приема иматиниба мезилата. Высокоэффективная контрацепция - это метод контроля рождаемости, который при постоянном и правильном использовании имеет низкий процент неудач (т.е. менее 1% в год).  Грудное вскармливание Иматиниб и его метаболиты могут выделяться в грудное молоко человека. Соотношение концентраций иматиниба и его метаболитов в плазме грудного молока составляет 0,5 и 0,9, соответственно, что указывает на более высокую долю метаболитов, попадающих в грудное молоко. Исходя из комбинированных концентраций иматиниба и его метаболитов и максимального суточного потребления молока младенцем, общее воздействие препарата на младенца было низким и составляло всего около 10% от эффективности. Однако, поскольку влияние низких доз иматиниба на воздействие на организм младенца неизвестно, женщинам, принимающим этот препарат, не следует кормить грудью. Имеются постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах и врожденных аномалиях у младенцев у женщин, принимавших иматиниб. Фертильность Исследования на людях среди пациентов мужского пола, принимающих иматиниб, и их влияния на мужскую фертильность и сперматогенез не проводились. Пациенты мужского пола, получающие лечение иматинибом и обеспокоенные влиянием на фертильность, должны проконсультироваться со своим врачом, как указано в [Фармакология и токсикология]. Использование в педиатрии] О применении данного препарата у детей старше 3 лет см. в разделе [Дозировка]. Данные в основном получены в зарубежных исследованиях у детей, при этом данные о безопасности и эффективности препарата в педиатрической популяции Китая ограничены. Опыт применения данного продукта у детей младше 3 лет отсутствует. Гериатрическое использование] Возрастное снижение клиренса креатинина не оказывает существенного влияния на фармакокинетику иматиниба мезилата. Пациентам пожилого возраста, получающим лечение данным препаратом, или пациентам с историей сердечных заболеваний следует предварительно измерить фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Пациенты с существенными признаками сердечной недостаточности во время лечения должны быть полностью обследованы и получать лечение в соответствии с клиническими симптомами.  [Лекарственное взаимодействие]. Препараты, которые могут изменить концентрацию иматиниба в плазме крови Ингибиторы CYP3A4: значительное увеличение воздействия препарата иматиниб (средняя максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой иматиниба (AUC) могут быть увеличены на 26% и 40% соответственно) наблюдалось у здоровых людей после одновременного приема одной дозы кетоконазола (ингибитора CYP3A4). Опыт одновременного применения с другими ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом, эритромицином и кларитромицином) отсутствует. Индукторы CYP3A4: Прием рифампицина здоровыми добровольцами привел к увеличению клиренса иматиниба в 3,8 раза (90% доверительный интервал = 3,5-4,3 раза), но к снижению Cmax, AUC (0-24) и AUC (0-8) на 54%, 68% и 74% соответственно. В клинических исследованиях было установлено, что концентрация иматиниба в плазме крови снижается после одновременного приема препаратов фенитоина, что приводит к снижению эффективности. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественными глиомами, получавших одновременно с этим препаратом противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (ПЭПФ), такие как карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал и декспантенол. AUC иматиниба была снижена до 73% по сравнению с отсутствием сопутствующих ИАПФ. Другие индукторы CYP3A4, такие как дексаметазон, катамизин и фенобарбитал, могут иметь аналогичные проблемы, поэтому следует избегать одновременного приема иматиниба с индукторами CYP3A4. В двух опубликованных исследованиях иматиниб вызывал снижение AUC этого препарата на 30-32% при совместном применении с препаратами, содержащими зверобой. Иматиниб мезилат может изменять плазменные концентрации следующих препаратов Иматиниб увеличивает среднюю Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 раза и 3,5 раза соответственно. Следует помнить, что иматиниб может повышать плазменные концентрации других препаратов, метаболизируемых CYP3A4 (например, бензодиазепинов, дигидропиридинов, антагонистов кальциевых каналов и других ингибиторов HMG-CoA редуктазы). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме этого препарата и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин, пимозид). В концентрациях, сходных с концентрациями, ингибирующими активность CYP3A4, иматиниб также ингибирует активность CYP2D6 in vitro и поэтому может увеличить системное воздействие субстратов CYP2D6 при одновременном приеме с иматиниба мезилатом, хотя это не было специально изучено и рекомендуется соблюдать осторожность. Иматиниб также ингибирует активность CYP2C9 и CYP2C19 in vitro, и при одновременном приеме варфарина наблюдалось увеличение протромбинового времени. Поэтому протромбиновое время следует контролировать в течение короткого периода времени в начале и в конце лечения иматиниба мезилатом или при изменении дозы, если одновременно назначается дикумарол. Иматиниб в дозе 400 мг два раза в день оказывает слабое ингибирующее действие на CYP2D6-индуцированный метаболизм метопролола, с увеличением Cmax и AUC метопролола примерно на 23%. По-видимому, нет фактора риска лекарственного взаимодействия при сочетании иматиниба с препаратами, индуцирующими CYP2D6, такими как метопролол, и корректировка дозы может не потребоваться. Эксперименты in vitro показали, что иматиниб ингибирует О-глюкуронидирование ацетаминофена (Ki 58,5 мкМ). Одновременный прием препарата Гливек (400 мг/день в течение 8 дней) и ацетаминофена/парацетамола (разовая доза 1000 мг в день 8) у пациентов с ХМЛ не изменил фармакокинетику ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика препарата Гливек не изменялась в случае однократного приема ацетаминофена/парацетамола. Нет данных о ПК и безопасности при одновременном применении Гливека в дозах выше 400 мг/день или при длительном одновременном применении ацетаминофена/парацетамола и Гливека. Пациент, регулярно принимавший ацетаминофен от лихорадки, умер от острой печеночной недостаточности; точная причина смерти неизвестна, но пациентов следует предупредить о необходимости избегать безрецептурных и рецептурных препаратов, содержащих ацетаминофен. [Передозировка наркотиков]. Опыт применения дозировок, превышающих терапевтические, ограничен. В литературе имеются лишь спонтанные сообщения о единичных случаях и сообщения о случаях передозировки. Обычно в таких случаях наступает улучшение или выздоровление. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным наблюдением и получать соответствующую поддерживающую терапию. При различных дозах были зарегистрированы следующие события. Передозировка у взрослых. 1200 - 1600 мг (продолжительность от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, усталость, мышечные судороги, тромбоцитопения, различные виды гематопении, боль в животе, головная боль, потеря аппетита. от 1800 до 3200 мг (суточная доза до 3200 мг в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение КФК, повышение билирубина, боли в желудочно-кишечном тракте. 6400 мг (разовая доза): тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, отек лица, снижение количества нейтрофилов, повышение трансаминаз, о чем сообщалось в литературе у одного пациента. 8-10 г (разовая доза): сообщалось о рвоте и желудочно-кишечных болях. Передозировка у детей У трехлетнего мальчика, получившего разовую дозу 400 мг, развилась рвота, диарея и анорексия, а у другого трехлетнего мальчика, получившего разовую дозу 980 мг, снизилось количество лейкоцитов в крови и развилась диарея. Клинические испытания] Все перечисленное ниже является отчетами о зарубежных исследованиях. Клинические исследования хронического миелоидного лейкоза Три открытых неконтролируемых клинических исследования фазы II были проведены среди пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом в острой, ускоренной и хронической фазах, которые не прошли курс лечения альфа-интерфероном (INF). В крупном открытом контролируемом клиническом исследовании III фазы пациенты были вновь диагностированными больными хроническим миелоидным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ CML). Лечение детей и подростков проводилось в двух исследованиях I фазы. Среди клинических случаев 38-40% пациентов были в возрасте ≥60 лет и 10-12% - в возрасте ≥70 лет. Недавно диагностированная хроническая фаза: клиническое исследование III фазы сравнивало эффективность монотерапии иматиниба мезилатом с комбинацией интерферона альфа (ИФН) и цитарабина (Ара-С). Пациенты, не получавшие лечения (не достигшие полного гематологического ответа (ПГО) в течение 6 месяцев, с повышенным количеством лейкоцитов, не достигшие основного цитогенетического ответа (ОЦО) в течение 24 месяцев), с потерей эффективности (полный цитогенетический ответ или потеря основного цитогенетического ответа) или с тяжелой непереносимостью лечения, могли быть переведены из одной группы лечения в другую. Пациенты в группе лечения иматинибом мезилатом получают ежедневную дозу 400 мг этого препарата. Пациенты в группе лечения интерфероном получают интерферон 5 МЕ/м2/день подкожно; в комбинации с Ара-С 20 мг/м2/день подкожно в течение 10 дней в месяц. Результаты ответов в пилотном исследовании недавно диагностированного ХМЛ представлены в таблице ниже (данные по истечении 60 месяцев).  Иматиниб мезилат ИФН + Ара-С (лучший ответ) n=553 n=553 Гематологический ответ    ХЛР n (%) 534 (96,6) 313 (56,6) [95% доверительный интервал] [94,7, 97,9] [52,4, 60,8] Цитогенетический ответ    Основной цитогенетический ответ n (%) 490 (88,6) 129 (23,3) [95% доверительный интервал] [85,7, 91,1] [19,9, 27,1] Полный цитогенетический ответ n (%) 454 (82,1) 64 (11,6) Частичный цитогенетический ответ n (%) 36 (6,5) 65 (11,8) Молекулярный ответ    Крупный молекулярный ответ через 12 месяцев (%) 40*2* Крупный молекулярный ответ через 24 месяца (%) 54 NA***p<0.001, точный тест Фишера ** Данные неполные, только 2 пациента в выборке В 60 месяцев выживаемость без прогрессирования составила 83,2% в группе иматиниба мезилата с 95% доверительным интервалом (79, 87); 64,1% в контрольной группе (59, 69) (p < 0,001). Частота прогрессирования заболевания в группе иматиниба мезилата составила 3,3% в первый год, 7,5% во второй год и 4,8%, 1,5% и 0,9% в 3, 4 и 5 годы соответственно. Степень цитогенетического ответа оказала значительное влияние на долгосрочный прогноз пациентов в группе иматиниба мезилата. 97% и 93% пациентов, достигших полного и частичного цитогенетического ответа на 12 месяце лечения, соответственно, не прогрессировали в ускоренную или острую фазу на 60 месяце; в то время как только 81% пациентов, не достигших большого цитогенетического ответа на 12 месяце лечения, не прогрессировали в прогрессирующий ХМЛ на 60 месяце (общее сравнение p<0,001; полное сравнение p<0,001). p=0,20 между цитогенетическим ответом и частичным цитогенетическим ответом). При отсечении через 18 месяцев, показатели отсутствия прогрессирования через 60 месяцев для пациентов, достигших полного цитогенетического ответа, частичного цитогенетического ответа и тех, кто не достиг большого цитогенетического ответа, составили 99%, 90% и 83% соответственно, причем полные и частичные цитогенетические ответы показали статистическую разницу в долгосрочном прогнозе (p<0.001). Молекулярный мониторинг может предоставить дополнительную прогностическую информацию. Пациенты, достигшие полного цитогенетического ответа через 12 месяцев лечения и у которых уровень транскрипта BCR-ABL снизился как минимум на 3 log, имели значительно больше шансов сохранить выживаемость без прогрессирования через 60 месяцев, чем те, кто достиг только полного цитогенетического ответа и у кого уровень транскрипта BCR-ABL снизился менее чем на 3 log (95% против 89%, p=0,068), и даже больше, чем те, кто не достиг полного цитогенетического ответа через 12 месяцев. генетический ответ (70%, p<0.001). Если учитывалась только вероятность прогрессирования в ускоренную/острую фазу, показатели безпрогрессивной выживаемости составили 100%, 95% и 88% для трех вышеуказанных категорий пациентов (общее сравнение, p<0,001; CCyR с MMR против CCyR без MMR, p=0,007). При использовании 18-месячного отсечения шансы не перейти в ускоренную/острую фазу через 60 месяцев составили 100% для тех, кто достиг полного цитогенетического ответа с основным молекулярным ответом, 98% для тех, кто достиг полного цитогенетического ответа без молекулярного ответа, и только 87% для тех, кто не достиг полного цитогенетического ответа (общее сравнение p<0,001; CCyR с MMR против CCyR без MMR). (сравнение, p=0,105). Качество жизни оценивалось с помощью валидированного опросника FACT-BRM, и баллы во всех областях были выше в группе иматиниба мезилата, чем в группе ИФН-Ара-С, при этом данные о качестве жизни указывали на то, что пациенты, получавшие лечение иматинибом мезилатом, были способны поддерживать радостное настроение. Пациенты в хронической фазе, не прошедшие терапию альфа-интерфероном: 532 пациента в хронической фазе, не прошедшие терапию интерфероном, получали иматиниб в начальной дозе 400 мг один раз в день. 65% пациентов достигли большого цитогенетического ответа, 53% - полного цитогенетического ответа и 95% - полного гематологического ответа. Ускоренная фаза: 235 пациентов были включены в ускоренную фазу, 63% из которых получали другое лечение в ускоренной фазе, 77 из 235 пациентов получали иматиниб 400 мг один раз в день, а 158 - 600 мг один раз в день). Результаты 71,5% пациентов достигли окончательного гематологического ответа, 42% - полного гематологического ответа, 28% - основного цитогенетического ответа (т.е. уменьшение числа клеток, позитивных по филадельфийской хромосоме при делении до <35%) и 20% - полного цитогенетического ответа. Анализ первичной конечной точки гематологического ответа не выявил существенной разницы между группами доз 400 мг и 600 мг, однако улучшение цитогенетического ответа было более выраженным в группе доз 600 мг, а его продолжительность была более длительной. В этом исследовании время до прогрессирования заболевания значительно отличалось в группе с дозой 600 мг. Острая фаза: было включено 260 пациентов в острой фазе, 95 [37%] из которых получали химиотерапию до перехода в ускоренную или острую фазу, а 165 [63%] пациентов не получали предшествующей химиотерапии. 223 пациента начали лечение в дозе 600 мг один раз в день. Используя различные полные гематологические ответы в качестве первичной эффективности, положительный гематологический ответ был достигнут у 31% пациентов (36% нелеченных пациентов и 22% леченных пациентов), а большой цитогенетический ответ наблюдался у 15% пациентов. Гематологический ответ был выше у пациентов, принимавших 600 мг/день, чем у пациентов, принимавших 400 мг/день (33% и 16% соответственно, p=0,0220). Медиана выживаемости составила 7,7 и 4,7 месяцев для нелеченных и леченных пациентов, соответственно. В открытое многоцентровое клиническое исследование II фазы монотерапии был включен 51 педиатрический пациент с недавно диагностированным нелеченым ХМЛ в хронической фазе, который получал иматиниб в дозе 340 мг/м2/день. После лечения иматинибом у пациентов наблюдалась быстрая ремиссия: 78% достигли ХЦР через 8 недель и 65% - полного цитогенетического ответа (ПЦО) через 3-10 месяцев, что сопоставимо с показателями взрослых пациентов. В другое исследование I фазы с эскалацией дозы был включен 31 педиатрический пациент в хронической фазе ХМЛ (15) или острого лейкоза в острой фазе ХМЛ или с положительной филадельфийской хромосомой (16), которые получали множественное предшествующее лечение, 45% из них перенесли трансплантацию костного мозга, а 68% - многолекарственную химиотерапию. Пациенты получали иматиниб в следующих дозах: 260 мг/м2/день, 340 мг/м2/день, 440 мг/м2/день и 570 мг/м2/день. Из 13 пациентов с ХМЛ, по которым была получена цитогенетическая информация, 7 (54%) достигли полного цитогенетического ответа и 4 (31%) - частичного цитогенетического ответа, что соответствует 85%, достигшим большого цитогенетического ответа. Клинические исследования при мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта (GIST) Открытое, рандомизированное, многострановое клиническое исследование II фазы проводилось среди пациентов с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST), которые не поддавались хирургической резекции или метастазировали. В этом исследовании 147 пациентов были рандомизированы на получение перорального иматиниба 400 мг или 600 мг один раз в день в течение максимум 36 месяцев. Средняя продолжительность лечения составила от 6 до 12 месяцев (не более 36 месяцев). Возраст этих пациентов составлял от 18 до 83 лет, у них был патологический диагноз C-Kit-положительной злокачественной мезенхимальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), которая не поддавалась хирургической резекции и/или была метастатической. В двух дозовых группах населения были Частота ответов существенно не различалась, при этом многие пациенты со стабильным заболеванием на момент промежуточного анализа достигли частичных ответов по мере увеличения продолжительности лечения (медиана времени наблюдения 31 месяц). Медиана времени до ответа на лечение составила 13 недель (95% C.I.:от 12 до 23), медиана времени до неудачи лечения - 122 недели (95% C.I.:от 106 до 147), а общее время исследования - 84 недели (95% C.I.:от 71 до 109). Данные по общей медиане выживаемости пока не получены; при наблюдении в течение 36 месяцев анализ выживаемости по методу Каплана-Мейера оценил выживаемость в 68%. Не было статистически значимой разницы во времени выживания для пациентов, достигших стабильной болезни и частичного ответа. В двух клинических исследованиях (исследования B2222 и S0033) пациенты получали начальную дозу 400 мг/день или 600 мг/день, по мере прогрессирования заболевания доза увеличивалась до 800 мг/день. В общей сложности 103 пациентам была увеличена доза до 800 мг/день. После увеличения дозы у 6 пациентов наблюдался частичный ответ, а у 21 пациента - стабильное течение болезни, что дало общий показатель клинической пользы 26%. Судя по текущим известным данным о безопасности, увеличение дозы до 800 мг/день не повлияло на терапевтическую безопасность этого препарата. Клиническое исследование адъювантной терапии при мезенхимальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) Адъювантная терапия препаратом Gleevec была изучена в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании (Z9001) с участием 713 пациентов. Возраст пациентов составлял 18-91 год. После полной резекции первичной GIST пациенты были рандомизированы в одну из следующих двух групп: иматиниб мезилат 400 мг/день или соответствующая контрольная группа плацебо в течение 1 года. В число включенных пациентов вошли пациенты с гистологическим диагнозом первичной GIST с иммунохимически подтвержденной экспрессией белка Kit, опухолями ≥3 см в наибольшем диаметре и полной резекцией в период от 14 до 70 дней до зачисления. Конечной точкой эффективности исследования была безрецидивная выживаемость (RFS), которая представляла собой время между рандомизацией и датой рецидива или датой смерти от любой причины. Иматиниб значительно увеличил продолжительность RFS, при этом 75% пациентов в группе иматиниба были свободны от рецидивов на 38-й месяц по сравнению с 20 месяцами в группе плацебо (95% ДИ, [30-неоцениваемый]; [14-неоцениваемый]; (HR= 0,398 [от 0,259 до 0,610], p<0,0001)). 12-месячный RFS был значительно лучше в группе иматиниба, чем в группе плацебо, с RFS 97,7% и 82,3%, соответственно (p<0,0001). Относительный риск рецидива GIST в течение первых 12 месяцев был на 89% ниже по сравнению с группой плацебо (HR= 0,113; 95% ДИ: 0,049 - 0,264). Был проведен ретроспективный анализ пациентов с GIST с различным риском рецидива после первичной резекции в зависимости от размера опухоли, количества митозов и места первичной опухоли. 556 пациентов из популяции 713 пациентов в исследовании Z9001 имели данные о количестве митозов. Ниже представлен анализ подгрупп, основанный на классификации риска по NIH и AFIP. Пациентки с низким риском рецидива не получили клинической пользы от этой адъювантной терапии. Резюме анализа RFS испытания Z9001 по критериям классификации риска NIH и AFIP Критерии риска Уровень риска Пациент % Кол-во событий / Кол-во пациентов Общий HR (95% ДИ) Показатель RFS (%) 12 месяцев 24 месяца Гливек против плацебо Гливек против плацебо Гливек против плацебо Гливек против плацебо NIH Низкая 29,5 0/86 против 2/90 Н.Э. 100 против 98,7 100 против 95,5 Средний 25,7 4/75 против 6/78 0,59 (0,17,2,10) 100 против 94,8 97,8 против 89,5 Высокая 44,8 21/140 против 51/127 0,29 (0,18, 0,49) 94,8 против 64,0 80,7 против 46,6 AFIP Очень низкая 20,7 0/52 против 2/63 Н.Э. 100 против 98,1 100 против 93,0 Низкая 25,0 2/70 против 0/69 Н.Э. 100 против 100 97,8 против 100 Средний 24,6 2/70 против 11/67 0,16 (0,03, 0,70) 97,9 против 90,8 97,9 против 73,3 Высокая 29,7 16/84 против 39/81 0,27 (0,15, 0,48) 98,7 против 56,1 79,9 против 41,5 * Весь период наблюдения Н.Э. = не поддается оценке В другом открытом исследовании III фазы (SSG XVIII/AIO) сравнивались 12 месяцев лечения Гливеком в дозе 400 мг/день с 36 месяцами лечения у пациентов после резекции GIST и с диаметром опухоли >5 см, количеством митозов в поле зрения с большим увеличением (HPF) >5/50; или опухолью. диаметр >10 см, любое количество митозов; или любой размер опухоли, количество митозов >10/50 HPF или прорыв опухоли в полость брюшины. В общей сложности 397 пациентов подписали информированное согласие и были рандомизированы (199 в группе 12-месячного лечения и 198 в группе 36-месячного лечения) со средним возрастом 61 год (диапазон 22-84 года). Медиана периода наблюдения составила 54 месяца (от даты рандомизации до даты отсечения данных), а общее время от рандомизации первого пациента до даты отсечения составило 83 месяца. Первичной конечной точкой исследования была безрецидивная выживаемость (RFS), определяемая как период от даты рандомизации до даты рецидива или смерти от любой причины. RFS был значительно длиннее в группе 36-месячного лечения по сравнению с группой 12-месячного лечения (общий коэффициент опасности (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001, HR за 12 месяцев = 0,42 [0,28, 0,61]). общее количество событий RFS в группах 12-месячного и 36-месячного лечения составило 84 (42%) и 50 ( 25%). Кроме того, общая выживаемость (OS) была значительно выше в группе 36-месячного лечения по сравнению с группой 12-месячного лечения (HR=0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187). 25 смертей было зарегистрировано в группе 12-месячного лечения и 12 - в группе 36-месячного лечения. Лечение глевеком в течение 12 и 36 месяцев (испытание SSGXVIII/AIO)  12 месяцев группа лечения 36 месяцев группа лечения RFS %(CI) %(CI) 12 месяцев 93,7 (89,2 - 96,4) 95,9 (91,9 - 97,9) 24 месяца 75,4 (68,6 - 81,0) 90,7 (85,6 - 94) 36 месяцев 60,1 (52,5 - 66,9) 86,6 (80,8 - 90,8) 48 месяцев месяцев 52,3 (44,0~59,8) 78,3 (70,8~84,1) 60 месяцев 47,9 (39,0~56,3) 65,6 (56,1~73,4) Выживание 36 месяцев 94,0 (89,5~96,7) 96,3 (92,4~98,2) 48 месяцев 87,9 (81,1~92,3) 95,6 (91,2 ~97,8) 60 месяцев 81,7 (73,0 - 87,8) 92,0 (85,3 - 95,7) Оценки Каплана-Мейера для первичной конечной точки безрецидивной выживаемости (когорта ITT) Оценки Каплана-Мейера общей выживаемости (когорта ИТТ) Клинические исследования в Ph+ ALL В общей сложности 851 пациент с недавно диагностированным или рецидивирующим/рефрактерным Ph+ ALL был включен в 11 клинических исследований, 10 из которых были неконтролируемыми, а одно - рандомизированным. Из этих 851 пациента 93 педиатрических пациента (включая 4 пациентов в возрасте 18-22 лет) вошли в открытое, многоцентровое, нерандомизированное исследование фазы III. Вновь диагностированные Ph+ ALL В контролируемом исследовании иматиниба против химиотерапии (ADE10), в котором участвовали 55 пациентов в возрасте 55 лет и старше, частота полного гематологического ответа была значительно выше в группе монотерапии иматинибом, чем в группе химиотерапии (96,3% против 50%, p=0,0001). Полный гематологический ответ был достигнут у 9 из 11 пациентов (81,8%) после восстановительного лечения иматинибом у пациентов, которые неэффективно или плохо поддавались химиотерапии; этот клинический результат связан со значительно более низким уровнем транскриптов BCR-ABL в группе, получавшей иматиниб, по сравнению с группой химиотерапии после 2 недель лечения (p=0,02). Все пациенты продолжали получать лечение иматинибом или интенсивную химиотерапию после индукционной терапии, и уровни BCR-ABL были одинаковыми в обеих группах через 8 недель. Как и ожидалось по дизайну исследования, не было значительных различий в продолжительности ответа, выживаемости без болезни или общей выживаемости между двумя группами, хотя пациенты, достигшие полного молекулярного ответа и наличия минимальной остаточной болезни, имели лучший прогноз по критериям продолжительности ответа (p=0,01) и выживаемости без болезни (p=0,02). В четырех неконтролируемых исследованиях (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01) приняли участие 211 пациентов с недавно диагностированным Ph+ ALL, результаты которых соответствовали описанным выше. Комбинация иматиниба и химиотерапии позволила достичь 93% полного гематологического ответа (147 из 158 оцениваемых пациентов достигли полного гематологического ответа), 90% основного цитогенетического ответа (19 из 21 оцениваемого пациента достигли основного цитогенетического ответа) и 48% полного молекулярно-генетического ответа (49 из 102 оцениваемых пациентов достигли полного молекулярно-генетического ответа). ответ). Аналогичным образом, в двух неконтролируемых клинических исследованиях (AFR09 и AIT04) участвовали 49 пациентов с недавно диагностированным Ph+ ALL в возрасте 55 лет и старше, которые получали иматиниб + гормон или иматиниб + гормон + химиотерапию, соответственно. Полный гематологический ответ был достигнут у 89% всех пациентов и у 26% из 39 оцениваемых пациентов. Выживаемость без болезни (DFS) и общая выживаемость (OS) превысили 1 год во всех трех исследованиях (AJP01, AUS01, AFR09), что было выше, чем в историческом контроле (DFS p<0.001; OS p<0.01). Эффективность иматиниба в лечении взрослых пациентов с недавно диагностированным Ph+ ALL Название исследования AAU02 ADE04 AJP01 AUS01 AFR09 AIT04 ADE10§ Иматиниб + химиотерапия иматинибом и химиотерапию иматинибом + химиотерапия иматинибом + химиотерапия иматинибом + химиотерапия/гормональный иматиниб + гормональный иматиниб Химиотерапия Группа 2 N (количество случаев, в которых можно было оценить ХЛР)12 45 80 21 29 18 27 26 ХЛР (%) 58 95 96 95 72 100 96 50* 95% доверительный интервал 28 - 85 85 - 99 89 - 99 76 - 100 53 - 87 82 - 100 81 - 100 30 - 70 ХЛР Исторический контроль (ХТ) 51 (p<0.0001) 61 - 94 (p<0.01) 29 (p=0,003) N (всего случаев)24 47 80 20 30 19 28 27 1 год DFS (%) NA NA 61 ± 687 60 - 54 Медиана DFS (месяцы) - - - - - 15 - 1 год OS (%) 61 ± 13NA 76 ± 5- 68 - 54 2 год OS (%) - NA - 75 - - - - Медиана OS (месяцы) - - - - - - 20 - CHR = Полный гематологический ответ ХТ = химиотерапия m = месяцы NA = Не поддается оценке * p<0.01 § После индукционной терапии ** Исходные 20 вновь диагностированных и рецидивирующих/рефрактерных пациентов & Включает всех пациентов с вновь диагностированным, рецидивирующим и остро измененным ХМЛ Педиатрические пациенты: исследование I2301 является открытым, многоцентровым, последовательным по дизайну, нерандомизированным исследованием III фазы, включающим в общей сложности 93 педиатрических, подростковых и взрослых пациентов с Ph+ ALL (включая 4 пациентов в возрасте 18-22 лет), которые получали иматиниб (340 мг/м2/день) + интенсивную химиотерапию после индукционной терапии. В группах с 1 по 5 пациенты получали прерывистый прием иматиниба, с увеличением продолжительности приема и постепенно более ранним началом терапии гливеком в каждой группе по очереди; группа 1 получала наименьшую интенсивность приема иматиниба, а группа 5 - наибольшую (наибольшая продолжительность приема [дней] и непрерывный ежедневный прием иматиниба в течение первого курса химиотерапии). В группе 5 (n=50) постоянное ежедневное лечение глеевеком плюс химиотерапия привели к улучшению 4-летней выживаемости без событий (EFS), при этом данные были ниже, чем данные исторического контроля (n=120), получавшего стандартную химиотерапию без иматиниба, 69,6% против 31,6% соответственно. Расчетная 4-летняя OS для пациентов группы 5 составила 83,6% по сравнению с 44,8% в данных исторического контроля. Рецидивирующий/рефрактерный Ph+ ALL Монотерапия иматинибом была доступна для оценки эффективности у 66 из 429 пациентов с рецидивом/рефрактерным Ph+ ALL, что привело к гематологическому ответу у 33% (полный ответ у 12%) и крупному цитогенетическому ответу у 23% (обратите внимание, что 353 из 429 пациентов были частью расширенного исследования, и первичные данные по эффективности не собирались). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 1,9-3,1 месяца у всех 429 пациентов; из них у 409 пациентов, подлежащих оценке, медиана выживаемости составила 5-9 месяцев. 14 пациентов получили режим иматиниб + индукционная химиотерапия, 92% из 12 пациентов, подлежащих оценке, достигли полного гематологического ответа и 100% из 8 пациентов, подлежащих оценке, достигли большого цитогенетического ответа. 4 пациента прошли молекулярное исследование. Молекулярно-генетическая оценка была проведена у 4 пациентов, и в 2 случаях были получены полные ответы. Из-за отсутствия радикальной схемы лечения 146 пациентов с рецидивом/резистентностью в возрасте 55 лет и старше получали монотерапию иматинибом и анализировались отдельно. Из них 14 получали терапевтическую дозу иматиниба 600 мг/день, при этом 5 (35%) пациентов достигли полного гематологического ответа и 7 (50%) пациентов достигли большого цитогенетического ответа. Следует отметить, что четыре пациента, получавшие сниженную дозу иматиниба (400 мг/день), не ответили на терапию, что указывает на неадекватность этой дозы. Медиана выживаемости без болезни для всех 146 пациентов составила 2,8-3,1 месяца, а медиана общей выживаемости - 7,4-8,9 месяцев. Клиническое исследование HES/CEL В открытом многоцентровом клиническом исследовании II фазы (B2225) изучается эффективность и безопасность иматиниба мезилата при лечении угрожающих жизни заболеваний, связанных с тирозинкиназами белков ABL, Kit или PDGFR. В исследование были включены 14 пациентов с синдромом избытка эозинофилов/хроническим эозинофильным лейкозом (HES/CEL) в возрасте от 16 до 64 лет, получавших лечение иматинибом мезилатом в дозе от 100 мг до 1000 мг ежедневно. В 35 других опубликованных отчетах о случаях сообщалось о 162 пациентах с HES/CEL в возрасте от 11 до 78 лет, получавших иматиниб мезилат в дозах от 75 мг до 800 мг ежедневно, с показателями гематологического ответа, представленными в таблице ниже. Продолжительность ответа у пациентов, о которых сообщается в литературе, варьировалась от 6+ недель до 44 месяцев. Уровень ответов на запросы по HES/CEL Цитогенетические аномалии Количество пациентов Полный гематологический ответ Частичный гематологический ответ   N (%) N (%) Положительный FIP1L1-PDGFRα киназа слияния 61 61 (100%) 0% Отрицательный FIP1L1-PDGFRα киназа слияния 56 12 (21%) 9 (16%) Неизвестная цитогенетическая аномалия 59 34 (58%) 7 (12%) Всего 176 107 (61%) 23 (13%) Клинические исследования в МДС/МПД В открытом многоцентровом клиническом исследовании II фазы (B2225) изучается эффективность и безопасность иматиниба мезилата при лечении угрожающих жизни заболеваний, связанных с тирозинкиназами белков ABL, Kit или PDGFR. В данное исследование были включены семь пациентов с миелодиспластическими синдромами/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ). Эти пациенты получали лечение иматинибом мезилатом 400 мг ежедневно, возраст пациентов составлял от 20 до 86 лет. В 12 опубликованных отчетах о случаях и одном клиническом исследовании сообщалось о еще 24 пациентах с МДС/МПД в возрасте от 2 до 79 лет, которые получали иматиниб мезилат в дозе 400 мг ежедневно, за исключением 3 пациентов, получавших более низкие дозы (100 мг/200 мг/300 мг). Из 31 пациента с МДС/МПД 14 пациентов (45%) достигли полного гематологического ответа и 9 пациентов (29%) достигли полного цитогенетического ответа (39% достигли основного и частичного цитогенетического ответа). Следует отметить, что у 14 оцениваемых пациентов были хромосомные транслокации, включая хромосому 5q33 или 4q12, которые привели к перестройке гена PDGFR. Все эти пациенты достигли гематологического ответа (12 достигли полного ответа). 11 из 14 пациентов были оценены на предмет цитогенетического ответа, и все 11 достигли ответа (9 достигли полного ответа). Из 16 пациентов, у которых не были обнаружены хромосомные транслокации и перестройки PDGFR, только 2 (13%) достигли полного гематологического ответа и 1 (6%) - большого цитогенетического ответа. Другой пациент с перестройкой гена PDGFR и молекулярно-генетическим рецидивом после трансплантации костного мозга снова достиг молекулярно-генетического ответа. Медиана продолжительности лечения семи пациентов, проходивших лечение в исследовании фазы II, составила 12,9 месяцев (от 0,8 до 26,7), а в опубликованной литературе медиана продолжительности лечения пациентов, ответивших на терапию, варьировалась от 1 недели до более чем 18 месяцев, результаты которых представлены в таблице ниже. Продолжительность ответа в исследованиях фазы II варьировалась от 141+ дней до 457+ дней. Показатели ответов для MDS/MPD   Полный гематологический ответ Основной цитогенетический ответ NN (%) N (%) Общая популяция31 14 (45) 12 (39) Транслокация хромосомы 514 11 (79) 11 (79) Транслокация хромосомы 42 2 (100) 1 (50) Другое/без транслокации14 1 (7) 0 (0) Рецидив на молекулярном уровне1 NE1NE11 NE: не поддается оценке     Клинические исследования АСМ В открытом многоцентровом клиническом исследовании II фазы (B2225) изучается эффективность и безопасность иматиниба мезилата при лечении угрожающих жизни заболеваний, связанных с тирозинкиназами белков ABL, Kit или PDGFR. В данное исследование были включены пять пациентов с агрессивной системной мастоцитарной гиперплазией (АСМ), получавших иматиниб мезилат в дозах от 100 мг до 400 мг ежедневно, возраст которых составлял от 49 до 74 лет. Еще в 10 опубликованных отчетах о случаях сообщалось о 23 пациентах с АОМ в возрасте от 26 до 85 лет, получавших иматиниб мезилат в дозах от 100 мг до 400 мг ежедневно. В опубликованных отчетах о случаях и в исследовании II фазы у 20 из 28 пациентов с АСМ были выявлены цитогенетические аномалии. 7 из 20 пациентов имели слияние киназ FIP1L1-PDGFRα (или делецию CHIC2). Два пациента имели мутации Kit в проксимальной мембранной области (1 Phe522Cys и 1 K509I), 4 пациента имели мутации D816V c-Kit (считающиеся нечувствительными к иматинибу мезилату), и 1 пациент имел сопутствующий ХМЛ. Из 28 пациентов с ASM, прошедших лечение, 8 пациентов (29%) достигли полного гематологического ответа и 9 пациентов (32%) достигли частичного гематологического ответа (общая частота ответа 63%). В исследовании II фазы средняя продолжительность лечения иматиниба мезилатом у 5 пациентов с АОМ составила 13 месяцев (диапазон от 1,4 до 22,3 месяцев), и эта средняя продолжительность варьировалась от 1 месяца до более чем 30 месяцев у пациентов, у которых наблюдался ответ, как сообщается в опубликованной медицинской литературе. Продолжительность ответа у пациентов в литературе варьируется от 1 месяца до более чем 30 месяцев. Показатели ответов для АОМ Количество пациентов с цитогенетическими нарушениями Полный гематологический ответ Частичный гематологический ответ N (%) N (%) FIP1L1-PDGFRα слияние киназ (или делеция CHIC2)8 80 Мутация в проксимальной области мембраны2 0 2 Неизвестная или отсутствие аномальной цитогенетической делеции16 17 Мутация D816V4 1* 0 Всего 30 10 (33%)9 (30%)* как с ХМЛ, так и с АСМ Пациенты При менее агрессивном системном мастоцитозе (СМ) эффективность иматиниба мезилата не доказана. Поэтому иматиниб мезилат не рекомендуется применять при кожном мастоцитозе, затихающем системном мастоцитозе (оккультном СМ или простом миелоидном мастоцитозе), СМ с сопутствующим клональным заболеванием крови не тучноклеточного ряда, тучноклеточном лейкозе, тучноклеточной саркоме или внекожной мастоцитоме. Пациенты с мутацией D816V c-Kit не чувствительны к иматиниб мезилату и не должны получать лечение иматиниб мезилатом. Клинические исследования DFSP Дерматофибросаркома выпуклости (DFSP) - это саркома мягких тканей кожи. Он характеризуется транслокацией хромосом 17 и 22, вызывающей слияние гена коллагена α1 типа I и гена PDGF B. В открытом многоцентровом клиническом исследовании II фазы (B2225) изучалась эффективность и безопасность иматиниба мезилата при лечении угрожающих жизни заболеваний, связанных с тирозинкиназами протеина ABL, Kit или PDGFR. В данное исследование были включены 12 пациентов с метастатическим ДФСП, у которых после первичной хирургической резекции возник местный рецидив и дальнейшее хирургическое вмешательство не принесло клинической пользы. Они получали лечение иматинибом мезилатом 800 мг ежедневно (возраст от 23 до 75 лет). Еще шесть пациентов с ДФСП, получавших лечение иматинибом мезилатом, с возрастом от 18 месяцев до 49 лет, были представлены в пяти опубликованных отчетах о случаях. Таким образом, в общей сложности 18 пациентов с ДФСП получили лечение иматинибом мезилатом, у восьми из них была метастатическая болезнь. В опубликованной литературе взрослые пациенты получали лечение иматиниба мезилатом в дозе 400 мг/день (4 случая) или 800 мг/день (1 случай). Один педиатрический пациент получал 400 мг/м2/день, который впоследствии был увеличен до 520 мг/м2/день. 10 пациентов имели перестройки гена PDGF B, 5 пациентов не имели доступных цитогенетических данных и 3 пациента имели сложные цитогенетические аномалии. Реакция на лечение показана в таблице ниже. Уровень ответа на DFSP Количество пациентов с опухолевым ответом (n=18) % Полный ответ 7 39 Частичный ответ* 8 44 Общий ответ 15 83 * 5 пациентов достигли выживания без болезни после операции 12 из этих 18 пациентов либо достигли полного ответа (7 пациентов), либо достигли выживания без болезни после операции после частичного ответа (5 пациентов, включая 1 ребенка), что дает общий показатель полного ответа 67%. Еще у трех пациентов был достигнут частичный ответ, в результате чего общая частота ответа составила 83%. Из 8 пациентов с метастатической болезнью 5 пациентов показали ответ (62%), из них 3 - полный ответ (37%). Из 10 пациентов с перестройкой гена PDGF B у четырех был полный ответ, а у шести - частичный. Медиана продолжительности лечения в исследовании фазы II составила 6,2 месяца, а максимальная продолжительность - 24,3 месяца, по сравнению с диапазоном от 4 недель до более чем 20 месяцев в опубликованной литературе. Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью В исследовании с участием пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкой, умеренной и тяжелой) средняя экспозиция иматиниба (AUC стандартной дозы) не увеличивалась по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. В этом исследовании 500 мг один раз в день были безопасны для пациентов с легкой печеночной недостаточностью, а 300 мг один раз в день - для других пациентов с печеночной недостаточностью. Хотя у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью применяли только 300 мг один раз в день, фармакокинетический анализ показал, что 400 мг также безопасны при таком уровне дозы (см. [Дозировка], [Меры предосторожности], [Нежелательные реакции], [Фармакокинетика]). Клинические исследования у пациентов с почечной недостаточностью В исследовании с участием пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкой, средней и тяжелой) средняя экспозиция иматиниба (AUC стандартной дозы) увеличилась в 1,5-2 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что соответствует увеличению содержания в плазме AGP - белка, который прочно связывается с иматинибом. Корреляция между воздействием иматиниба и тяжестью почечной недостаточности не была обнаружена. В этом исследовании 800 мг один раз в день были безопасны для пациентов с легкой почечной недостаточностью, а 600 мг один раз в день - для пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Из-за ограниченного числа пациентов, включенных в исследование, уровень дозы 800 мг не изучался у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Только 2 пациента с тяжелой почечной недостаточностью были включены в исследование и получали низкую дозу (100 мг), более высокая доза не оценивалась. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, не были включены в исследование. Согласно литературным данным, доза 400 мг хорошо переносилась пациентом с конечной стадией болезни почек, находящимся на гемодиализе. Показатели плазменной экспозиции PK этого пациента находились в диапазоне нормальной функции почек для иматиниба и его метаболита CGP74588, и было установлено, что диализ не влияет на плазменную кинетику иматиниба. Поскольку иматиниб почти не выводится почками, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью и те, кто находится на диализе, могут получать начальную дозу 400 мг. Однако у этих пациентов все же следует соблюдать осторожность. При плохой переносимости дозу можно уменьшить; при меньшей эффективности дозу можно увеличить (см. [Дозировка], [Меры предосторожности], [Фармакокинетика]). Фармакология и токсикология Фармакологическое действие Механизм действия Иматиниб - это небольшой молекулярный ингибитор протеин-тирозинкиназы, эффективно подавляющий активность тирозинкиназы (ТК) BCR-ABL и нескольких рецепторов ТК: Kit, рецепторов фактора стволовых клеток (SCF), кодируемых протоонкогеном c-Kit, рецепторов дискоидного домена (DDR1 и DDR2), рецепторов колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторов тромбоцитов. рецепторы факторов роста α и β (PDGFR-α и PDGFR-β). Иматиниб также подавляет клеточное поведение, опосредованное активацией этих рецепторных киназ. Иматиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL на клеточном уровне как in vitro, так и in vivo, селективно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в свежих клетках из BCR-ABL-позитивных клеточных линий, пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом с положительной хромосомой Филадельфии (Ph+). Кроме того, иматиниб ингибирует рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактор стволовых клеток (SCF), тирозинкиназу рецептора c-Kit, тем самым подавляя поведение клеток, опосредованное PDGF и фактором стволовых клеток. Клетки мезенхимальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) экспрессируют активные мутации Kit, а эксперименты in vitro показали, что иматиниб подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках GIST. Сообщений о развитии резистентности в клинике очень мало, а что касается развития резистентности к иматинибу, то разница между первичной резистентностью (неэффективной с начала лечения) и вторичной резистентностью заключается в том, что на протяжении всего периода воздействия иматиниба, демонстрирующего неэффективность, тирозинкиназа BCR-ABL, уровень которой увеличивается с течением заболевания, является молекулярным механизмом, благодаря которому развивается резистентность. Резистентность наблюдается у пациентов, принимающих низкие дозы или не принимающих препарат регулярно. Поэтому лечение следует начинать как можно раньше, а дозу принимать строго по мере необходимости. Токсикологические исследования После длительного лечения иматинибом наблюдалось увеличение частоты оппортунистических инфекций у крыс и обострение обычно подавляемых малярийных инфекций у обезьян. Генотоксичность Иматиниб не проявил генотоксических свойств в бактериальном анализе in vitro (тест Эймса), в анализе клеток млекопитающих in vitro (анализ лимфомы мыши) и в микроядерном анализе крыс in vivo. В анализе фрагментации генов (кластогенности) клеток млекопитающих in vitro (хромосомные аберрации в клетках яичника китайского суслика), было обнаружено, что иматиниб оказывает положительный генотоксический эффект при активированном метаболизме. Два промежуточных продукта, образовавшихся в процессе производства и присутствовавших в готовом продукте, оказались мутагенными в тесте Эймса, а один из промежуточных продуктов также оказался положительным в тесте на лимфому мыши. Репродуктивная токсичность При исследовании фертильности у самцов крыс, получавших 60 мг/кг (приблизительно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг/день) в течение 70 дней подряд, наблюдалось уменьшение массы яичек и паратестикулярной ткани, а также снижение подвижности сперматозоидов. Легкое или умеренное снижение выработки спермы также наблюдалось у собак при пероральной дозе >30 мг/кг. В исследовании фертильности у самок крыс не наблюдалось изменений в количестве спариваемых и беременных крыс, но при дозе 60 мг/кг, а не ≤20 мг/кг, наблюдалось значительное увеличение постимплантационной смертности плода и одновременное снижение количества живых плодов. В исследовании перинатального развития крыс, получавших перорально 45 мг/кг/день, наблюдалось увеличение числа мертворождений и смертей между 0 и 4 днем после рождения. У однопометников F1, получавших такую же дозу, средняя масса тела с момента рождения до вскрытия была ниже. На фертильность F1 не влияло, но в группе с дозой 45 мг/кг/день было отмечено увеличение поглощения, а также увеличение числа плодов, способных к деторождению. Это сопровождалось уменьшением количества плодов, способных к воспроизводству. Животные-матери получали 45 мг/кг/день, а поколение F1 - 15 мг/кг/день (1/4 максимальной клинической дозы 800 мг) - уровень дозы, не вызывающий токсических эффектов. Иматиниб, введенный крысам в дозе ≥100 мг/кг на этапе органогенеза, оказался тератогенным - доза, примерно в 1,5 раза превышающая максимальную клиническую дозу 800 мг/день. Тератогенные эффекты включали в себя обвес и выпуклость мозга, а также отсутствие/недостаток лобных костей и/или отсутствие теменных костей. Эти эффекты не наблюдались в группе ≤30 мг/кг. Эксперименты на крысах показали, что иматиниб является эмбриотоксичным и тератогенным. Хотя у самцов крыс в высоких дозах наблюдалось снижение массы яичек и придатков яичек и уменьшение количества подвижных сперматозоидов, в доклинических исследованиях фертильности и раннего эмбрионального развития на фертильность это не повлияло. Гливек также не повлиял на фертильность однопометников поколения F1 в доклинических пре- и постнатальных исследованиях на крысах. В токсикологических исследованиях, в ходе которых наблюдался рост и развитие молодых крыс (10-70 дней постнатального периода), новых повреждений органов-мишеней не наблюдалось. В других токсикологических исследованиях на несовершеннолетних животных преходящее влияние на рост и задержку открытия влагалища и отделения крайней плоти наблюдалось примерно при 0,3-2-кратной средней педиатрической дозе воздействия. Кроме того, смертность среди молодых животных (на стадии отъема) наблюдалась при дозе, примерно в 2 раза превышающей среднюю педиатрическую дозу воздействия. Максимальная рекомендуемая педиатрическая доза составляет 340 мг/м2 .  Канцерогенность В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах иматиниб вводился в режимах 15, 30 и 60 мг/кг/день, что привело к статистически значимому сокращению продолжительности жизни у самцов крыс в группе 60 мг/кг/день и у самок крыс в группе ≥30 мг/кг/день. Гистопатологические находки у умерших крыс указывали на кардиомиопатию (самцы и самки), хроническую прогрессирующую нефропатию (самки) и папиллому препуциальных желез как основные причины смерти. Органами-мишенями, в которых наблюдались опухолевые изменения, были почка, мочевой пузырь, уретра, препуциальные и клиторальные железы, тонкий кишечник, паращитовидные железы, надпочечники и эгландулярная область желудка. Дозы, при которых не наблюдались уровни эффекта (NOEL) в органах-мишенях с опухолевым поражением, составляли 30 мг/кг/день в почках, мочевом пузыре, уретре, тонком кишечнике, паращитовидных железах, надпочечниках и свободных от желез участках желудка и 15 мг/кг/день в препуции и клиторальных железах. Частота возникновения препуция/папилломы/карциномы была более выраженной при уровнях дозы 30 и 60 мг/кг/день, что соответствует 0,5-4 или 0,3-2,4 разам уровня ежедневного воздействия на человека 400 мг/день или 800 мг/день (по оценке AUC), а уровень дозы 340 мг/м2 соответствует 0,4-3,0 разам уровня ежедневного воздействия на детей (по оценке AUC). При уровне дозы 60 мг/кг/день были восприимчивы аденомы/карциномы почек, папилломы мочевого пузыря и уретры, аденокарциномы тонкого кишечника, аденомы паращитовидных желез, доброкачественные и злокачественные медуллярные опухоли надпочечников и папилломы/карциномы надпочечников. Относимость вышеуказанных данных о канцерогенности крыс для человека в настоящее время неизвестна. Анализ данных по безопасности клинических испытаний и спонтанных сообщений о нежелательных явлениях не показал более высокой частоты возникновения злокачественных опухолей у пациентов, получавших иматиниб, по сравнению с общей популяцией. Неопухолевые повреждения сердечно-сосудистой системы, поджелудочной железы, эндокринных органов и зубов не были продемонстрированы в ранних доклинических испытаниях. У некоторых животных наиболее важными признаками, вызывающими сердечную недостаточность, являются гипертрофия миокарда и увеличение сердца. Фармакокинетика] Фармакокинетика иматиниба оценивалась в диапазоне доз от 25 до 1000 мг, при однократном приеме и после достижения устойчивого состояния. Увеличение средней площади под кривой (AUC) доз иматиниба в диапазоне 25-1000 мг было пропорционально дозе. Повторные дозировки привели к увеличению накопления препарата в 1,5-2,5 раза при стабильном состоянии. Поглощение Средняя абсолютная биодоступность иматиниба составила 98%, а коэффициент вариации AUC иматиниба в плазме крови колебался между 40% и 60% после перорального приема. Всасывание этого препарата несколько снижалось после приема пищи с высоким содержанием жиров (снижение Cmax на 11% и задержка tmax на 1,5 часа), а AUC была несколько снижена (7,4%) по сравнению с таковой натощак. Распространение Приблизительно 95% связано с белками плазмы, большая часть с альбумином, небольшая часть с альфа-кислотными гликопротеинами и лишь очень небольшая часть с липопротеинами. Общая концентрация распределения по организму высокая, объем распределения составляет 4,9 л/кг массы тела, но коэффициент распределения внутри эритроцитов низкий. Распределение препарата в тканях организма основано только на доклинических данных. Уровень поглощения высок в надпочечниках и гонадах и низок в центральной нервной системе. Метаболизм Основным циркулирующим метаболитом в организме человека является производное N-десметилпиперазина, которое обладает сходной с оригинальным препаратом силой действия in vitro. AUC этого метаболита в плазме составляет 16% от AUC пролекарства иматиниб мезилат. Иматиниб является субстратом CYP3A4 и ингибитором CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19 и поэтому может влиять на метаболизм комбинированного препарата. (См. [Лекарственное взаимодействие]).  Ликвидация Период полувыведения иматиниба составляет 18 часов, а период полувыведения его активных метаболитов - 40 часов. Примерно 81% принятой дозы препарата выводится из организма в течение 7 дней, из которых 68% выводится с калом, а 13% - с мочой. Примерно 25% приходится на пролекарство (5% в моче и 20% в кале), а остальное - на метаболит, причем соотношение активных метаболитов и пролекарств в кале и моче сходно. Фармакокинетика у конкретных групп пациентов Фармакокинетические исследования во взрослой популяции показали, что пол не влияет на фармакокинетику и что влиянием массы тела можно пренебречь. При одинаковой дозе (400 мг/день) устойчивая экспозиция препарата у пациентов с GIST в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ. На основании предварительных популяционных фармакокинетических исследований у пациентов с GIST было выявлено три статистически значимых изменения фармакокинетики иматиниба (альбумин, WBC и билирубин). Низкий уровень альбумина снижал клиренс, как и высокий уровень WBC. Однако этих эффектов недостаточно, чтобы сделать вывод о необходимости корректировки дозы. Педиатрическая дозировка Дозы 260 мг/м2 и 340 мг/м2 у детей и подростков вызывают одинаковую экспозицию препарата, эквивалентную 400 мг и 600 мг у взрослых, соответственно. 1,7-кратное накопление препарата было выявлено по соотношению AUC (0-24) на 8-й и 1-й день после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м2/день. Гериатрическая дозировка По результатам клинического исследования, в котором участвовало >20% пациентов старше 65 лет, значительного влияния возраста на фармакокинетику не отмечено.
Органная недостаточность

Иматиниб и его метаболиты практически не выводятся почками. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести экспозиция в плазме несколько выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, с увеличением приблизительно в 1,5-2 раза, что соответствует увеличению в 1,5 раза уровня AGP в плазме, который прочно связан с иматинибом. Поскольку иматиниб почти не выводится почками, клиренс пролекарства иматиниба, вероятно, одинаков у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек (см. [ДОЗАГРУЗКА И ПРИЕМ], [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]).

Хотя фармакокинетические результаты показали индивидуальные различия, у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не наблюдалось увеличения средней экспозиции иматиниба по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией (см. [Дозировка], [Меры предосторожности], [Неблагоприятные реакции]).

 Хранение]
Хранить при температуре ниже 30°C.

 Упаковка
ПВХ-алюминиевая блистерная упаковка, 60 таблеток в коробке

 Срок годности
36 месяцев.

 Стандарт

Стандарт регистрации импортного препарата: JX20140149

 [Номер регистрационного удостоверения на импортный препарат

H20150112

 Производитель
Название компании: Novartis Pharma Schweiz AG
Производство
Производство
Завод: Novartis Pharma Produktions GmbH

Адрес производства: Oeflingerstrasse 44, 79664 Wehr, Германия

 Контактный адрес: № 31 Yong’an Road, район Чанпин, Пекин
Почтовый индекс: 102200
Номер телефона: 400 818 0600, 800 990 0016
800 990 0016
Номер факса: 010-6505 7099
Web
Адрес: www. novartis.com.cn