Дата утверждения: 30 ноября 2006 года
Дата пересмотра: 14 ноября 2008 г.
Дата пересмотра: 21 декабря 2009 г.
Дата пересмотра: 11/09/2010
Дата редактирования: 27 декабря 2011 г.
Дата пересмотра: 23 августа 2012 г.
Дата пересмотра: 28/08/2012
Дата пересмотра: 08/03/2013
Дата пересмотра: 25 октября 2013 г.
Дата пересмотра: 05/09/2014
Дата пересмотра: 07/11/2016
Монтелукаст натрия таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
[Название препарата]
Общее название: таблетки монтелукаста натрия
Торговое название: Soonerin® (Singulair®)
Английское название: Montelukast Sodium Tablets
Ханьюй пиньинь: Мэнлуситэн пиань
[Ингредиенты].
Основным ингредиентом данного препарата является монтелукаст натрия, химическое название которого [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропил]тио]метил]циклопропануксусная кислота натрия
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C35H35ClNNaO3S
Молекулярная масса: 608,18
[Свойства]
Данный препарат представляет собой светло-желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
[Показания к применению]
Данный препарат показан для профилактики и длительного лечения астмы у взрослых в возрасте 15 лет и старше, включая профилактику дневных и ночных симптомов астмы, лечение чувствительных к аспирину пациентов с астмой и профилактику бронхоконстрикции, вызванной физической нагрузкой.
Показан для облегчения симптомов, вызванных аллергическим ринитом (сезонный аллергический ринит и многолетний аллергический ринит у взрослых в возрасте 15 лет и старше).
[Формат].
10 мг (в виде монтелукаста).
[Дозировка].
Одна таблетка (10 мг) один раз в день. Астматики должны принимать его перед сном. Пациенты с аллергическим ринитом могут принимать лекарство по мере необходимости в соответствии с их состоянием.
Пациенты как с астмой, так и с аллергическим ринитом должны принимать лекарство один раз на ночь.
Взрослые пациенты в возрасте 15 лет и старше с астмой и/или аллергическим ринитом должны принимать 10 мг один раз в день.
Общие рекомендации
Эффективность лечения оценивается по индексу контроля астмы, и эффективность этого препарата проявляется в течение одного дня после приема. Этот продукт можно принимать вместе с пищей или в дополнение к ней. Пациентам следует рекомендовать постоянный прием препарата как в контролируемой, так и в обостряющейся фазе астмы.
Не требуется корректировка дозы для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью и пациентов разного пола.
Взаимосвязь таблеток монтелукаста натрия с другими препаратами для лечения астмы
Этот препарат может быть добавлен к существующей схеме лечения пациента.
Уменьшите дозу комбинированного препарата:
Бронхолитики
У пациентов с астмой, которую не удается эффективно контролировать только бронхолитиками, данный препарат может быть добавлен в схему лечения, а доза бронхолитика может быть снижена после появления клинического ответа (обычно после приема первой дозы), в зависимости от переносимости препарата пациентом.
Ингаляционные глюкокортикостероиды
Доза глюкокортикостероидов может быть снижена у пациентов с астмой, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды, в зависимости от переносимости пациентом. Дозу следует уменьшать под наблюдением врача. У некоторых пациентов ингаляционные глюкокортикостероиды могут быть уменьшены до полного прекращения их приема. Однако этот препарат не следует использовать в качестве резкой замены ингаляционных глюкокортикостероидов.
[побочные реакции].
Этот препарат в целом хорошо переносится, с легкими побочными эффектами, которые обычно не требуют прекращения терапии. Общая частота побочных реакций была сходна с таковой при приеме плацебо.
Пациенты в возрасте 15 лет и старше с астмой
Для оценки безопасности данного препарата были проведены клинические исследования примерно у 2600 взрослых пациентов с астмой в возрасте от 15 лет и старше. В двух аналогичных плацебо-контролируемых 12-недельных клинических исследованиях нежелательные явления, связанные с приемом препарата, с частотой возникновения ³1% в группе, получавшей препарат, и выше, чем в группе плацебо, были боль в животе и головная боль. Однако существенной разницы в частоте этих нежелательных явлений между двумя группами не было.
В общей сложности 544 пациента получали лечение этим препаратом в течение как минимум 6 месяцев, 253 — в течение 1 года и 21 — в течение 2 лет в рамках клинического исследования. При увеличении продолжительности лечения данным препаратом частота нежелательных явлений не изменялась.
Пациенты в возрасте 15 лет и старше с сезонным аллергическим ринитом
Было проведено клиническое исследование для оценки безопасности данного препарата у 2199 взрослых пациентов в возрасте от 15 лет и старше с сезонным аллергическим ринитом. Препарат хорошо переносился при приеме один раз в день утром или вечером, частота побочных реакций была аналогична плацебо. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании в группе лечения не было выявлено ни одного случая нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, в размере ³1%, а частота нежелательных явлений была выше, чем в группе плацебо. В 4-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании профиль безопасности соответствовал 2-недельному клиническому исследованию. Во всех клинических исследованиях частота возникновения сонливости была аналогична таковой в группе плацебо.
Пациенты в возрасте 15 лет и старше с многолетним аллергическим ринитом
Было проведено два шестинедельных плацебо-контролируемых клинических исследования для оценки профиля безопасности данного препарата у 3235 взрослых пациентов в возрасте 15 лет и старше с многолетним аллергическим ринитом. Препарат, принимаемый один раз в день, хорошо переносился, частота побочных реакций была такой же, как в группе плацебо, и соответствовала результатам клинических исследований сезонного аллергического ринита. В обоих клинических исследованиях частота нежелательных явлений в группе лечения составила менее 1% и не была признана связанной с приемом препарата, при этом частота таких явлений была выше, чем в группе плацебо. Частота возникновения сонливости была аналогична таковой в группе плацебо.
Комбинированный анализ клинической практики
Был проведен объединенный анализ 41 плацебо-контролируемого клинического исследования (35 исследований у пациентов в возрасте 15 лет и старше; 6 исследований у педиатрических пациентов в возрасте 6-14 лет) с использованием валидированных методов оценки суицидального поведения. Из 9929 пациентов, принимавших этот препарат, и 7780 пациентов, принимавших плацебо, один пациент с суицидальными мыслями принимал этот препарат. Ни в одной из групп не было завершенных самоубийств, попыток самоубийства или подготовительных действий к суицидальному поведению.
Для оценки нежелательных явлений, связанных с поведением, был проведен объединенный независимый анализ 46 плацебо-контролируемых клинических исследований (35 исследований у пациентов в возрасте 15 лет и старше; 11 исследований у педиатрических пациентов в возрасте от 3 месяцев до 14 лет). Частота нежелательных явлений, связанных с поведением, составила 2,73% у 11 673 пациентов, принимавших данный препарат, и 2,27% у 8 827 пациентов, принимавших плацебо; отношение 1,12 (95% ДИ [0,93; 1,36]).
Клинические испытания, включенные в эти объединенные анализы, не были специально предназначены для изучения частоты самоубийств или побочных явлений, связанных с поведением.
Постмаркетинговый опыт
После применения данного препарата на рынке были зарегистрированы следующие побочные реакции.
Инфекции и заражения: инфекции верхних дыхательных путей.
Гематологические и лимфатические нарушения: повышенная склонность к кровотечениям, тромбоцитопения.
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая аллергические реакции, очень редко печеночная инфильтрация эозинофилами.
Психические расстройства: включая агрессивное поведение или враждебное возбуждение, тревогу, депрессию, потерю ориентации, невнимательность, аномальные ночные сны, галлюцинации, бессонницу, ухудшение памяти, психомоторную гиперактивность (включая раздражительность, возбуждение и тремор), лунатизм, суицидальные мысли и поведение (самоубийство), судороги.
Неврологические нарушения: головокружение, сонливость, сенсорные аномалии/гипестезия и очень редко судороги.
Сердечные расстройства: сердцебиение.
Нарушения со стороны дыхательной, грудной и средостенной систем: эпистаксис; легочная эозинофилия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, диспепсия, тошнота, панкреатит, рвота.
Гепатобилиарные нарушения: повышение АЛТ и АСТ, очень редко гепатит (включая холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное поражение печени).
Нарушения кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, ушибы, многоформная эритема, узловатая эритема, зуд, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона/нейтропенический эпидермальный некролиз, крапивница.
Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, миалгия, включая мышечные спазмы. Почечные и мочевые расстройства: энурез у детей (эпизодический).
Другие заболевания и состояния в месте введения: ослабленность/усталость, отек, лихорадка.
[Противопоказания].
Противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к любому из ингредиентов данного продукта.
[Внимание]
Эффективность перорального применения данного препарата при лечении острых приступов астмы не установлена. Поэтому его не следует использовать для лечения острых приступов астмы. Пациентам следует посоветовать приготовить соответствующие реанимационные препараты.
Данный препарат не следует использовать в качестве резкой замены ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов, хотя комбинированная доза ингаляционных глюкокортикостероидов может быть постепенно снижена под руководством врача.
У пациентов, получавших противоастматические препараты, включая антагонисты лейкотриеновых рецепторов, в редких случаях возникало одно или несколько из следующих состояний: эозинофилия, сосудистая сыпь, ухудшение легочных симптомов, сердечные осложнения и/или нейропатия (иногда диагностируемая как синдром Чурга-Стросса — системный эозинофильный васкулит). Эти состояния иногда связаны с уменьшением или прекращением пероральной глюкокортикоидной терапии. Хотя причинно-следственная связь между этими состояниями и антагонистами лейкотриеновых рецепторов не установлена, рекомендуется соблюдать осторожность и проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов, принимающих данный препарат.
Этот препарат не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Монтелукаст может не оказывать никакого или незначительного влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Однако были единичные сообщения о сонливости и головокружении.
Сообщалось о нейропсихиатрических явлениях у взрослых, подростков и педиатров, принимавших этот препарат. Постмаркетинговые сообщения о применении этого препарата включают эйфорию, агрессивное поведение или враждебность, беспокойство, депрессию, дезориентацию, нарушения внимания, аномальные сновидения, галлюцинации, бессонницу, раздражительность, нарушения памяти, беспокойство, лунатизм, суицидальные мысли и поведение (включая самоубийство), судороги и тремор. Некоторые клинические данные, о которых сообщалось после маркетинга этого продукта, похоже, соответствуют эффектам, вызванным лекарственными препаратами.
Сообщалось о психоневрологических явлениях у пациентов, принимающих этот препарат (см. раздел «Неблагоприятные реакции»). Поскольку другие факторы также могут способствовать этим событиям, невозможно подтвердить, связаны ли они с данным продуктом. Врач должен обсудить эти нежелательные явления с пациентом и/или лицом, осуществляющим уход. Пациентам и/или лицам, осуществляющим уход, следует посоветовать сообщить об этом своему врачу в случае возникновения подобных ситуаций.
Пациенты с известной чувствительностью к аспирину должны продолжать избегать аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов во время приема этого продукта.
[Использование у беременных и кормящих женщин].
Исследования на беременных женщинах не проводились, поэтому следует избегать применения данного продукта у беременных женщин, если в этом нет явной необходимости.
Мировой постмаркетинговый опыт показал, что в редких случаях сообщалось о врожденных дефектах конечностей у новорожденных после применения данного препарата во время беременности. Подавляющее большинство этих женщин также использовали другие препараты для лечения астмы во время беременности. Причинно-следственная связь между использованием данного продукта и этими событиями не установлена.
Неизвестно, может ли этот препарат выделяться с грудным молоком. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, данный препарат следует с осторожностью применять кормящим женщинам.
[Педиатрическая дозировка].
Исследования безопасности и эффективности проводились у детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет. Для применения у детей в возрасте от 2 до 14 лет см. раздел [ДОЗАЖ] для жевательных таблеток монтелукаста натрия. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 6 месяцев не изучались.
Исследования показали, что этот продукт не влияет на скорость роста у детей.
[Гериатрическое применение].
В клинических исследованиях не было выявлено возрастных различий в эффективности или безопасности данного продукта.
[Лекарственное взаимодействие].
Этот препарат можно использовать в сочетании с другими препаратами, обычно применяемыми для профилактики и длительного лечения астмы и для лечения аллергического ринита. В исследованиях лекарственного взаимодействия рекомендуемая доза данного препарата не оказывала клинически значимого фармакокинетического воздействия на следующие препараты: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.
Гормоны щитовидной железы, седативные гипнотики, НПВС, бензодиазепины и деконгестанты: Хотя дополнительные специфические исследования взаимодействия не проводились, нет доказательств клинических неблагоприятных взаимодействий при сочетании этого продукта с обычно назначаемыми лекарствами, которые широко используются в клинических исследованиях. К ним относятся гормоны щитовидной железы, седативные снотворные средства, нестероидные противовоспалительные препараты, бензодиазепины и деконгестанты.
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) монтелукаста в плазме крови уменьшалась примерно на 40% у пациентов, которые принимали препарат в сочетании с фенобарбиталом. Поскольку монтелукаст метаболизируется CYP 3A4, 2C8 и 2C9, монтелукаст следует принимать с осторожностью с индукторами CYP, 3A4, 2C8 и 2C9 (например, фенитоин натрия, фенобарбитал, рифампицин), особенно у детей. Однако корректировка дозы этого продукта не рекомендуется.
Испытания in vitro показали, что монтелукаст является ингибитором CYP2C8. Однако данные клинического исследования лекарственного взаимодействия между монтелукастом и росиглитазоном, типичным субстратом зонда, метаболизируемым в основном CYP2C8, свидетельствуют о том, что монтелукаст не ингибирует CYP2C8 in vivo. Поэтому считается, что монтелукаст не влияет на препараты, метаболизируемые этим ферментом (например, паклитаксел, росиглитазон, репаглинид).
Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом для CYP 2C8, 2C9 и 3A4. Клиническое исследование лекарственного взаимодействия между монтелукастом и гемфибезилом, ингибитором CYP 2C8 и 2C9, показало, что гемфибезил увеличил системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. Итраконазол, мощный ингибитор CYP 3A4 —-, не увеличил системную экспозицию монтелукаста при одновременном приеме с гемфибезилом и монтелукастом. В клинических исследованиях безопасности с использованием доз, превышающих 10 мг, утвержденных для взрослых (например, 200 мг/день, назначаемых взрослым пациентам в течение 22 недель подряд, и до 900 мг/день, назначаемых пациентам в течение примерно 1 недели подряд), не наблюдалось клинически значимых побочных явлений, и на основании этих данных влияние гемфибезила на уровни системной экспозиции монтелукаста не считается значимым. клинически значимым. Поэтому при одновременном применении монтелукаста с гемфибезилом коррекции дозы не требуется. На основании данных in vitro не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий между монтелукастом и другими известными ингибиторами CYP 2C8 (например, меперидином). Кроме того, одновременный прием монтелукаста с итраконазолом не приводит к значительному повышению уровня системного воздействия первого.
[Передозировка наркотиков]
В клинической терапии нет конкретной информации о передозировке данного препарата. В исследованиях по лечению хронической астмы у взрослых пациентов в дозах до 200 мг в день в течение 22 недель и в краткосрочных исследованиях в дозах до 900 мг в день в течение примерно 1 недели клинически значимых побочных явлений не наблюдалось. В случае передозировки целесообразно принять обычные поддерживающие меры, например, удалить неабсорбированный материал из желудочно-кишечного тракта, провести клинический мониторинг и, при необходимости, поддерживающую терапию.
Сообщалось об острых постмаркетинговых передозировках и клинических исследованиях с использованием этого продукта. Среди них есть сообщения о дозах до 1000 мг у взрослых и детей. Клинические и лабораторные данные постоянно демонстрируют его безопасность у взрослых и педиатрических пациентов. В большинстве сообщений о передозировке не наблюдалось никаких побочных явлений. Наиболее частые нежелательные явления, соответствующие профилю безопасности, включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную перегрузку.
Неизвестно, очищается ли данный препарат при перитонеальном или гемодиализе.
[фармакология и токсикология].
Фармакология
Цистеиниловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными медиаторами воспаления, которые высвобождаются различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные провоспалительные медиаторы связываются с рецепторами цистеиниллейкотриена (CysLT). Рецепторы цистеиниллейкотриена I типа (CysLT1) обнаружены в дыхательных путях человека (включая гладкомышечные клетки дыхательных путей и макрофаги дыхательных путей) и других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и некоторые стволовые клетки костного мозга). cysLTs связаны с патофизиологическими процессами астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриен-опосредованные эффекты включают ряд реакций дыхательных путей, таких как бронхоконстрикция, секреция слизи, повышение проницаемости сосудов и агрегация эозинофилов. При аллергическом рините CysLTs, связанные с симптомами аллергического ринита, высвобождаются из слизистой оболочки носа как при тахифилаксии, так и при запоздалой фазе реакции после воздействия аллергена. Интраназальное возбуждение CysLTs увеличивает сопротивление носовых дыхательных путей и симптомы носовой обструкции.
Это мощный пероральный препарат, который значительно улучшает показатели воспаления при астме. Биохимические и фармакологические биопробы показывают, что монтелукаст обладает высоким сродством и селективностью к CysLT1 рецепторам (по сравнению с другими фармакологически важными рецепторами дыхательных путей, такими как простагландиноподобные, холинергические и b-адренергические рецепторы). Монтелукаст эффективно подавляет физиологические эффекты связывания LTC4, LTD4 и LTE4 с рецепторами CysLT1 без какой-либо агонистической активности рецептора. Современные исследования показывают, что монтелукаст не антагонизирует рецептор CysLT2.
Токсикология
Острая токсичность
У мышей и крыс при однократном приеме внутрь монтелукаста натрия в дозах до 5000 мг/кг (15 000 мг/м2 и 29 500 мг/м2 у мышей и крыс соответственно) смертности не наблюдалось. Эта доза является максимальной испытанной дозой (пероральная LD50>5000 мг/кг) и соответствует 25 000-кратной рекомендуемой суточной дозе для взрослых*.
Долгосрочная токсичность
Испытания проводились на обезьянах и крысах в течение 53 недель, а также на молодых обезьянах и мышах в течение 14 недель. Результаты испытаний показали, что монтелукаст натрия хорошо переносится и что существует широкий диапазон безопасных доз для применения. При введении монтелукаста натрия любому из подопытных животных в дозе, превышающей рекомендуемую дозу для человека в 125 раз, не наблюдалось никакого влияния на токсикологические параметры*. Невозможность применения терапевтических доз монтелукаста натрия не наблюдалась ни у взрослых, ни у педиатрических пациентов.
Канцерогенность
Монтелукаст натрия не был признан канцерогенным в исследованиях на крысах при пероральных дозах до 200 мг/кг/день в течение 106 недель и на мышах при пероральных дозах до 100 мг/кг/день в течение 92 недель. Эти дозы соответствуют 1000 и 500-кратному превышению рекомендуемой дозы для взрослого человека*.
Мутагенность
Монтелукаст натрия не был признан генотоксичным или мутагенным. В тесте на мутагенность микроорганизмов in vitro и тесте на мутагенность клеток млекопитающих V-79 монтелукаст натрия показал отрицательный результат как в присутствии, так и в отсутствии метаболической активности. Генотоксическое воздействие не наблюдалось в анализе элюирования оснований крысиных гепатоцитов in vitro и анализе хромосомной аберрации клеток яичника китайского хомячка с использованием системы микросомальной ферментативной активности или без нее. Аналогичным образом, не наблюдалось индукции хромосомных аномалий в клетках костного мозга у самцов и самок мышей после перорального введения до 1200 мг/кг (3600 мг/м2) (в 6000 раз больше рекомендуемой суточной дозы для взрослого человека*) монтелукаста натрия.
Репродуктивная токсичность
В исследованиях на самцах крыс, получавших пероральные дозы монтелукаста натрия до 800 мг/кг/сутки, и на самках крыс, получавших пероральные дозы до 100 мг/кг/сутки, не наблюдалось никакого влияния на фертильность или репродуктивную способность. Эти дозы в 4000 и 500 раз превышали рекомендуемую дозу для взрослых* соответственно.
В исследованиях токсичности в период развития при введении крысам доз до 400 мг/кг/день и доз до
100 мг/кг/день монтелукаста натрия, не наблюдалось никаких побочных эффектов, связанных с лечением. Воздействие монтелукаста натрия на плод имело место у крыс и кроликов, а монтелукаст натрия был четко обнаружен в молоке кормящих крыс.
[Фармакокинетика].
Поглощение
Монтелукаст быстро и полностью всасывается при приеме внутрь. После приема натощак взрослыми 10 мг таблеток в пленочной оболочке пиковые концентрации препарата в плазме крови (Cmax) достигались через 3 часа (Tmax). Средняя пероральная биодоступность составила 64%. Обычная диета не оказывала влияния на пероральную биодоступность и Cmax. Клинические исследования показали, что монтелукаст натрия в таблетках в пленочной оболочке 10 мг безопасен и эффективен при приеме в любое время после еды.
Распространение
Более 99% монтелукаста натрия связано с белками плазмы. Стабильный объем распределения монтелукаста в среднем составлял от 8 до 11 литров. Исследования с изотопно меченным монтелукастом на крысах показали, что только очень небольшое количество монтелукаста пересекает гематоэнцефалический барьер. Кроме того, количество радиомеченого материала во всех других тканях через 24 часа после дозирования было минимальным.
Метаболизм
Монтелукаст почти полностью метаболизируется. В исследованиях с использованием терапевтических доз метаболиты монтелукаста не были обнаружены в плазме крови в стационарных условиях у взрослых и детей.
Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что цитохром P450 3A4 и 2C9 связаны с метаболизмом монтелукаста. По результатам дальнейших исследований с микросомами печени человека in vitro, плазменные концентрации монтелукаста в терапевтических дозах не ингибировали цитохром P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 или 2D6.
Выделение
Средний плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых составлял 45 мл/мин. После перорального приема изотопно меченного монтелукаста 86% радиоактивности было обнаружено в кале, собранном в течение последующих 5 дней, а количество, измеренное в моче, составило 0,2%. Учитывая пероральную биодоступность монтелукаста, монтелукаст и его метаболиты практически полностью выводятся через желчь.
Многочисленные исследования здоровых молодых взрослых показали, что средний период полувыведения монтелукаста из плазмы составляет от 2,7 до 5,5 часов. Фармакокинетика монтелукаста была приблизительно линейной в диапазоне пероральных доз до 50 мг. Различий в фармакокинетике при приеме монтелукаста рано утром и вечером не обнаружено. Только очень небольшое количество пролекарства накапливается в плазме (~14%) при однократном приеме 10 мг монтелукаста в день.
Особые пациенты
Не требуется корректировка дозы для пожилых людей, пациентов с почечной недостаточностью или пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Клиническая информация о применении монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh score >9) отсутствует.
* Исходя из веса взрослого человека 50 кг.
[клинические исследования].
Клинические исследования — Астма
Взрослые пациенты в возрасте 15 лет и старше
2 (американское и международное) одинаково спланированных 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования с участием 1325 пациентов (795 пациентов, получавших данный препарат, и 530 пациентов, получавших плацебо) подтвердили эффективность данного препарата в лечении взрослых в возрасте 15 лет и старше с хронической астмой. У пациентов были симптомы астмы, и они использовали b-агонист примерно 5 раз в день по мере необходимости. Средний исходный ожидаемый процент экспираторного объема за 1 секунду (FEV1) составил 66% (диапазон 40%-90%). В этих исследованиях измерялись симптомы астмы, исходы, связанные с астмой, дыхательная функция и использование b-агонистов по требованию. Конечные точки анализировались в каждом исследовании и в объединенном анализе в соответствии с заранее разработанным планом анализа данных. Были получены следующие клинические результаты.
Симптомы астмы и связанные с астмой исходы.
В каждом исследовании и в объединенном анализе одна доза 10 мг этого препарата в день на ночь значительно улучшила состояние пациентов, по их отзывам, в отношении дневных симптомов и ночных пробуждений по сравнению с группой плацебо. У пациентов с ночными пробуждениями по крайней мере 2 раза в неделю этот препарат снизил количество ночных пробуждений на 34% по сравнению с исходным уровнем, что значительно лучше, чем 14% в группе плацебо (объединенный анализ).
Этот препарат значительно улучшил показатели, связанные с астмой, по сравнению с плацебо. В комбинированном анализе, по сравнению с плацебо, этот препарат снизил количество приступов астмы на 37%, количество случаев применения глюкокортикоидов на 39%, количество случаев прекращения приема препарата из-за ухудшения астмы на 65%, количество острых приступов астмы на 38% и увеличил количество дней, свободных от астмы, на 42%.
Общая оценка астмы врачами и пациентами, а также оценка качества жизни при астме (во всех областях, включая обычную повседневную деятельность и симптомы астмы) были значительно лучше при использовании этого препарата по сравнению с плацебо в различных исследованиях и в объединенном анализе.
Дыхательная функция
В различных исследованиях и в объединенном анализе этот препарат значительно улучшил параметры дыхательной функции (FEV1 и пиковую скорость экспираторного потока, PEFR) по сравнению с плацебо.
Влияние 10 мг один раз в день данного продукта на параметры дыхательной функции у взрослых пациентов в возрасте 15 лет и старше (комбинированный анализ)
данный продукт
n=795 Плацебо
n=530 утром FEV1 (% относительно исходного уровня) 10,4*2,7 утра PEFR (изменение L/мин относительно исходного уровня) 24,5*3,3 вечера PEFR (изменение L/мин относительно исходного уровня) 17,9*2,0 * Значительно лучше, чем плацебо (p £ 0,001)
Использование агонистов b-рецепторов
В комбинированном анализе этот препарат значительно снизил потребление b-агонистов по требованию на 26,1% по сравнению с исходным уровнем, по сравнению с 4,6% снижением в группе плацебо. Также наблюдалась значительная разница в снижении употребления b-агонистов по требованию в разных исследованиях (p £ 0,001).
Начальные и поддерживающие преимущества
Во всех исследованиях и в объединенном анализе терапевтический эффект препарата достигался после приема первой дозы (по параметрам ежедневной дневниковой карты, включая текущий счет, использование b-агонистов по требованию и измерение PEFR) и сохранялся в течение междозового периода (24 часа). Этот эффект лечения был также получен при непрерывном приеме препарата один раз в день в течение 1 года в рамках расширенного исследования. Прекращение приема препарата после 12 недель непрерывного использования не привело к повторному обострению астмы. (См. «Влияние на бронхоконстрикцию, вызванную физической нагрузкой»)
Эффекты, связанные с ингаляционными глюкокортикоидами
В 12-недельном двойном слепом исследовании (многонациональном) у взрослых пациентов этот препарат сравнивался с ингаляционным беклометазоном (200 мг дважды в день, с использованием барьерного устройства). Результаты показали, что хотя беклометазон имел лучший средний терапевтический эффект на протяжении всего периода исследования, у него было более быстрое начало эффективности. Однако большая доля пациентов, получавших беклометазон, достигла клинических результатов, аналогичных тем, которые были достигнуты при использовании ингаляционного беклометазона.
Влияние на пациентов, получающих сопутствующее лечение ингаляционными глюкокортикоидами
Независимые исследования, проведенные среди взрослых пациентов, продемонстрировали клиническую эффективность данного препарата в повышении уровня ингаляционных глюкокортикостероидов при одновременном применении с глюкокортикостероидами и способность обеспечить постепенное снижение дозы стероидов.
Три крупных исследования подтвердили дополнительную пользу этого продукта для пациентов, принимающих глюкокортикоиды. В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах (n = 226) пациенты со стабильной астмой, получавшие начальную дозу глюкокортикоидов около 1600 мг в день, смогли снизить дозу стероидов примерно на 37% в период приема плацебо. Он также снизил дозу ингаляционных глюкокортикоидов на 47% в течение 12 недель активного лечения препаратом, по сравнению с 30% снижением дозы ингаляционных глюкокортикоидов при использовании плацебо (p £ 0,050).
В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах (n = 642) этот препарат дал дополнительный клинический эффект по сравнению с плацебо в аналогичной популяции пациентов, получавших ингаляционные глюкокортикоиды (беклометазон 400 мг/день), эффективность которых сохранялась, но симптомы плохо контролировались. У пациентов, получающих оба препарата, резкое и полное прекращение приема беклометазона может привести к ухудшению клинических симптомов у некоторых пациентов. Это говорит о том, что дозу ингаляционного беклометазона следует снижать постепенно, пока она не станет переносимой пациентом, а не резко прекращать прием стероида.
4-недельное исследование в параллельных группах (n = 80) продемонстрировало значительное улучшение параметров контроля астмы по сравнению с плацебо у пациентов с аспирин-чувствительной астмой, которые почти все получали сопутствующую ингаляционную и/или пероральную глюкокортикоидную терапию.
Влияние на бронхоконстрикцию, вызванную физической нагрузкой
В 12-недельном исследовании в параллельных группах с участием 110 взрослых пациентов в возрасте 15 лет и старше 10 мг этого препарата предотвратили бронхоконстрикцию, вызванную физической нагрузкой (EIB), по сравнению с плацебо, что подтверждается значительным снижением следующих параметров.
Степень и продолжительность снижения FEV1 (по площади под кривой (AUC) процентного снижения относительно времени) в течение 60 минут после физической нагрузки.
Максимальное процентное снижение FEV1 после физической нагрузки.
Время восстановления FEV1 в пределах 5% от уровня до тренировки
В течение 12-недельного периода лечения защитный эффект не изменился, что свидетельствует о том, что у пациентов не развилась толерантность. В независимом перекрестном исследовании защитный эффект проявился после приема 1 дозы дважды в день.
Аналогичное перекрестное исследование подтвердило аналогичный защитный эффект жевательных таблеток 5 мг у педиатрических пациентов в возрасте 6-14 лет, причем защитный эффект сохранялся в течение всего междозового периода (24 часа).
Влияние на воспаление при астме
Несколько исследований показали, что этот продукт может подавлять параметры воспаления при астме. В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании (n = 12) он подавлял 75% и 57% вызванной антигеном ранней и поздней бронхоконстрикции, соответственно.
Поскольку инфильтрация воспалительных клеток (эозинофилов) является важной особенностью астмы, было измерено влияние этого препарата на эозинофилы в периферической крови и дыхательных путях. В клиническом исследовании фазы IIb/III у взрослых он значительно снизил уровень эозинофилов периферической крови (примерно на 15% по сравнению с исходным уровнем) по сравнению с плацебо. У педиатрических пациентов в возрасте 6-14 лет он также значительно снижал уровень эозинофилов периферической крови по сравнению с плацебо в течение 8-недельного периода лечения (~13% снижение по сравнению с исходным уровнем).
В 4-недельном рандомизированном исследовании в параллельных группах (n = 40) этот препарат значительно снизил уровень эозинофилов в дыхательных путях (по данным мокроты) (снижение на 48% по сравнению с исходным уровнем по сравнению с 23% при использовании плацебо). В этом исследовании лечение этим препаратом значительно снизило количество эозинофилов в периферической крови и улучшило клинические показатели астмы.
Клиническое исследование — аллергический ринит
Эффективность данного препарата при лечении сезонного аллергического ринита оценивалась в аналогичном по структуре рандомизированном, 2-недельном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 4924 пациента (в том числе 1751 пациента, получавшего данный препарат). Пациенты были в возрасте 15 лет и старше с историей сезонного аллергического ринита, положительными результатами кожного теста по крайней мере на один соответствующий сезонный аллерген и симптомами активного сезонного аллергического ринита в начале исследования.
В объединенном анализе трех основных исследований первичные конечные точки: дневные назальные симптомы и их отдельные показатели (заложенность носа, насморк, зуд в носу и чихание), ночные симптомы и их отдельные показатели (заложенность носа при пробуждении, трудности засыпания и ночные пробуждения), дневные глазные симптомы и их отдельные показатели (слезотечение, зуд, покраснение и отечность), а также дневные глазные симптомы и их отдельные показатели (заложенность носа при пробуждении, трудности засыпания и ночные пробуждения), по сравнению с плацебо, у 1189 пациентов, принимавших 10 мг этой таблетки один раз в день на ночь. Покраснение и отек), общая оценка аллергического ринита пациентами и врачами, а также общая оценка симптомов (включая оценку дневных и ночных симптомов) значительно улучшились.
В независимом 4-недельном исследовании эффективность однократного ежедневного приема препарата утром значительно отличалась от плацебо в течение первых 2 недель и соответствовала эффективности, полученной в исследовании с ночным приемом препарата. Кроме того, эффективность в течение всего 4-недельного периода была такой же, как и в первые 2 недели.
В течение двойного слепого периода лечения среднее снижение количества эозинофилов у пациентов в возрасте 15 лет и старше с сезонным аллергическим ринитом, получавших данный препарат, составило 13% по сравнению с плацебо.
Эффективность данного препарата при лечении многолетнего аллергического ринита оценивалась в двух рандомизированных, 6-недельных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях аналогичного дизайна, в которых приняли участие 3235 пациентов (в том числе 1632 пациента, получавших данный препарат). Пациенты были в возрасте 15-82 лет с историей многолетнего аллергического ринита, положительными кожными тестами на соответствующие многолетние аллергены, включая пылевых клещей, перхоть животных и споры плесени, и симптомами активного сезонного аллергического ринита в начале исследования.
В одном из исследований было отмечено значительное улучшение первичной конечной точки дневных назальных симптомов и их различных показателей (заложенность носа, насморк, зуд в носу и чихание) после того, как 1000 пациентов принимали 10 мг этого препарата один раз в день в форме таблеток по сравнению с плацебо. По сравнению с плацебо, этот препарат также значительно улучшил вторичные конечные точки у пациентов с аллергическим ринитом, включая общую оценку пациентами аллергического ринита и общую оценку качества жизни при риноконъюнктивите (средние баллы по 7 сферам деятельности, включая сон, не назальные/не глазные симптомы, практические проблемы, назальные симптомы, глазные симптомы и настроение).
Эффективность препарата при лечении пациентов с сезонным ринитом у детей в возрасте 2-14 лет и детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет с многолетним аллергическим ринитом была подтверждена экстраполяцией доказанной эффективности у пациентов в возрасте 15 лет и старше с аллергическим ринитом и основана на гипотезе, что течение заболевания, патофизиология и действие препарата в этих популяциях в основном схожи.
[Хранение].
Хранить при комнатной температуре 15-30°C, в защищенном от влаги и света месте.
[Упаковка]
Упакованы в алюминиево-пластиковые листы, 5 таблеток в коробке или 7 таблеток в коробке.
[Дата истечения срока действия].
36 месяцев.
[Исполнительный стандарт]
Стандарт регистрации импортных лекарственных средств JX20010356
[регистрационный номер импортного препарата]
[Производитель]
Название компании: Merck Sharp & Dohme B.V.
Адрес: Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem, Нидерланды
Название производителя: Merck Sharp & Dohme Ltd.
Адрес: Шоттон Лейн, Крамлингтон, Нортумберленд, NE23 3JU, Великобритания.
Название упаковочного предприятия: Merck Sharp & Dohme B.V.
Адрес: Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Нидерланды
Номер телефона: 021-22118888
Номер факса: 021-22118500