Синдром Кушинга относится к ряду клинических последствий перепроизводства глюкокортикоидов (в основном кортизола) в клинических условиях. Помимо того, что он вызывается экзогенным избыточным потреблением глюкокортикоидов, в большинстве случаев он обусловлен перепроизводством глюкокортикоидов опухолями или гиперпластическими тканями или перепроизводством глюкокортикоидстимулирующих супергормонов, таких как адренокортикотропный гормон (АКТГ) и адренокортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), которые прямо или косвенно вызывают перепроизводство глюкокортикоидов [1]. Кортизол играет важную роль в поддержании нормального метаболизма, но длительный гиперкортизолизм приводит к гиперкатаболическому состоянию, что может привести к ряду значительных клинических признаков и симптомов: снижение либидо, увеличение веса, лицо полной луны, гипертония, нарушение толерантности к глюкозе, полицитемия вера, пурпурные линии, гирсутизм, нарушение менструального цикла, снижение мышечной силы, склонность к петехиям, истончение кожи и ряд других. Психосоматические симптомы, например, депрессия. Задержка роста часто встречается у детей[2]. Болезнь Кушинга относится к гипофизарному АКТГ-зависимому типу синдрома Кушинга и является наиболее распространенным клиническим типом синдрома Кушинга. Болезнь Кушинга встречается у молодых людей, и неспособность диагностировать и контролировать уровень кортизола на ранней стадии может иметь серьезные клинические последствия, повышая риск развития других серьезных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет, серьезно влияя на качество жизни пациентов и даже на их жизнь. В настоящее время болезнь Кушинга остается одним из самых сложных и противоречивых эндокринных заболеваний с точки зрения диагностики и лечения, и существует множество вопросов, заслуживающих внимания и рассмотрения в ее диагностике и лечении, особенно в периоперационном эндокринном лечении и контроле. Ду Шивэй, отделение нейрохирургии, Главный госпиталь вооруженной полиции
I. Диагностика болезни Кушинга
В клинической практике встречаются единичные случаи с нетипичными клиническими симптомами и эндокринными тестами. Если пациент рассматривается с диагнозом болезни Кушинга, он должен пройти ряд эндокринных лабораторных исследований, визуализацию и другие сопутствующие тесты, прежде чем принять решение о хирургическом исследовании области седла.
1. первый шаг Уточнение гиперкортизолизма (диагноз синдрома Кушинга)
Секреция кортизола регулируется АКТГ, пептидным гормоном, выделяемым передней долей гипофиза и высвобождаемым пульсирующим образом, в результате чего уровень кортизола в плазме крови постоянно колеблется и демонстрирует специфический циркадный ритм. Нормальный уровень секреции кортизола обычно самый высокий утром (около 6-8 часов утра), а самый низкий — рано утром (около 0-2 часов утра). Обычно наблюдается резкое снижение уровня кортизола между 8 утра и 12 вечера, за которым следует медленное снижение в течение дня. Примерно с двух часов ночи уровень кортизола начинает снова повышаться с самой низкой точки, поэтому измерение концентрации кортизола в плазме в один момент времени имеет ограниченное значение для диагностики гиперкортизолизма. Гиперкортизолизм должен характеризоваться не только повышением уровня кортизола в крови, но и нарушением ритма секреции кортизола. Сбор и измерение 24-часового свободного кортизола в моче (ССК) и тест на подавление дексаметазона в низкой дозе в настоящее время являются методами первой линии для диагностики синдрома Кушинга, но в последнее время растет интерес к скринингу на синдром Кушинга путем измерения уровня кортизола в слюне (КСК) в середине дня. Однако в последнее время растет интерес к использованию полуночного уровня кортизола в слюне для скрининга синдрома Кушинга.
1.1. 24-часовой свободный кортизол в моче
Свободный кортизол в моче (ССК) является результатом гломерулярной фильтрации свободного кортизола в крови, и его уровень положительно коррелирует с изменениями концентрации физиологически активного свободного кортизола в крови. В настоящее время свободный кортизол в моче измеряется в клинических условиях как методом экзонирования, так и высокоэффективной жидкостной хроматографии. Метод ВЭЖХ относительно специфичен и позволяет отличить кортизол от других глюкокортикоидов. Диапазон измерения 24-часового свободного кортизола в моче у нормальных людей составляет <50ug/d.[1] Чувствительность 24-часового свободного кортизола в моче высокая, но специфичность относительно низкая, и диагноз синдрома Кушинга обычно ставится, если результат теста более чем в четыре раза превышает верхнюю границу нормы (>250-300ug/d). Три последовательных результата анализов менее 90ug/d в основном исключают синдром Кушинга. Легкое повышение 24-часового свободного кортизола в моче (90-300ug/d) может наблюдаться при псевдокушинговом состоянии и у беременных женщин. Креатинин мочи следует измерять одновременно с 24-часовым свободным кортизолом мочи, так как у пациентов с синдромом Кушинга с тяжелой почечной недостаточностью (скорость гломерулярной фильтрации <30 мл/мин) могут быть ложноотрицательные результаты. 1.2. Тесты подавления малой дозы дексаметазона (LDDSTs) Дексаметазон может подавлять секрецию кортизола через петлю отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA). Тест с низкой дозой дексаметазона является одним из наиболее важных диагностических тестов при синдроме Кушинга и используется для проверки чувствительности HPA к ингибированию отрицательной обратной связи глюкокортикоидами. Тест делится на ночной метод и 2-дневный метод подавления низкой дозой дексаметазона. Ночной тест на подавление низкой дозой дексаметазона требует приема дексаметазона 1 мг в полночь (11 вечера-12 вечера) и контроля уровня кортизола в крови рано утром (8 утра-9 утра) следующего дня. Уровень кортизола в сыворотке крови менее 5 мг/дл исключает диагноз болезни Кушинга. На недавней международной конференции по лечению синдрома Кушинга был достигнут консенсус, рекомендовавший снизить точку отсечения для кортизола крови до 1,8 мг/дл, что значительно повышает чувствительность теста, особенно для диагностики легкого синдрома Кушинга. Однако, в то же время, его специфичность снизилась, что означает увеличение ложноположительной частоты "пациентов", прошедших скрининг при данной точке отсечения. Ложноположительные результаты могут возникать у некоторых пациентов с высоким печеночным метаболизмом дексаметазона, что часто встречается у пациентов, принимающих пероральные препараты, такие как карбамазепин и фенитоин. Беременность и длительный пероральный прием некоторых экзогенных эстрогенов могут повысить уровень кортизол-связывающего белка в крови, что также может привести к ложноположительным результатам. В этих случаях прием дексаметазона должен быть соответствующим образом скорректирован, чтобы обеспечить достижение адекватного уровня в плазме крови, а прием пероральных эстрогенов должен быть прекращен как минимум на 6 недель до проведения теста с низкой дозой дексаметазона. У некоторых пациентов с псевдокушинговым статусом и хроническими заболеваниями наблюдались ложноположительные результаты теста с низкой дозой дексаметазона. Двухдневный тест на подавление низкой дозой дексаметазона включает прием 0,5 мг дексаметазона перорально каждые 6 часов в течение 48 часов и сбор 24-часовой мочи на следующий день для анализа UFC, а также измерение уровня кортизола в сыворотке крови через 9 и 48 часов после первого приема дексаметазона. Нормальной реакцией подавления является 24-часовое значение свободного кортизола в моче менее 10ug/dl и уровень кортизола в сыворотке крови рано утром менее 1,8ug/dl после последней дозы дексаметазона. 2-дневный тест подавления дексаметазона имеет самую высокую специфичность среди всех скрининговых тестов и может быть использован в качестве подтверждающего теста для диагностики синдрома Кушинга. 1.3. полуночный слюнной кортизол (LSC) Новейшим скрининговым тестом на синдром Кушинга является полуночный тест на кортизол в слюне. Слюнной кортизол отражает уровень кортизола в крови, а 10PM слюнного кортизола имеет чувствительность 100% и специфичность 84,2%-100% для диагностики синдрома Кушинга [6]. Образец берется в то время, которое представляет собой самый низкий уровень кортизола в крови человека в нормальных физиологических условиях. Преимущество этого теста в том, что образец легко сохранить, и он легко хранится при комнатной температуре до 1 недели, что делает его очень полезным для скрининга амбулаторных пациентов. Кроме того, почечная недостаточность практически не влияет на результаты теста, поскольку выделение кортизола слюной не зависит от почек. Кроме того, на его секрецию не влияет изменение уровня кортизол-связывающих белков. Другие преимущества включают пригодность теста для педиатрических пациентов, отсутствие гормональных изменений, связанных с забором крови или стрессом, простоту повторного тестирования, легкость диагностики у пациентов с периодическим повышением уровня кортизола и мониторинг рецидивов заболевания. Как и в случае с кортизолом крови, в некоторых случаях возможны ложноположительные результаты, например, у беременных женщин или принимающих оральные контрацептивы, а также при гипертонии, диабете и психических отклонениях[7,8] В настоящее время результаты анализа кортизола слюны в середине дня сильно варьируются в зависимости от используемого метода и реактивов, и каждая лаборатория имеет свои собственные стандарты. Наиболее часто используемым анализом является метод исключения. Если результат теста превышает 350 нг/дл, то предполагается диагноз синдрома Кушинга, менее 150 нг/дл - диагноз синдрома Кушинга можно в значительной степени исключить, если результат находится между этими двумя показателями, то рекомендуется повторное проведение теста или сочетание его с другими тестами для анализа и диагностики. 1.4. Состояние псевдо-Кушинга Состояние псевдокушинга относится к влиянию алкоголизма, тревоги, депрессии и ожирения на ось HPA, что приводит к клиническим проявлениям и соответствующим биохимическим отклонениям, сходным с таковыми при легком синдроме Кушинга, что может быть связано с перепроизводством CRH гипоталамусом. В отличие от истинного синдрома Кушинга, уровень кортизола у пациентов с состоянием псевдо-Кушинга подавляется тестом с низкой дозой дексаметазона, но CRH не вызывает преходящего увеличения секреции кортизола у пациентов с псевдо-Кушингом, и у пациентов сохраняется нормальный ритм кортизола в моче - характеристики, которые облегчают клиническую дифференциацию. 2. Шаг 2 Идентификация АКТГ-зависимого синдрома Кушинга Синдром Кушинга делится на АКТГ-зависимый и не-АКТГ-зависимый. Большинство случаев синдрома Кушинга являются АКТГ-зависимыми (80%), а при АКТГ-зависимом синдроме Кушинга около 80% приходится на гипофизарную АКТГ-зависимую болезнь Кушинга. В большинстве случаев не-АКТГ-зависимый синдром Кушинга вызывается аденомами надпочечников, и занятость может быть уточнена с помощью КТ или МРТ. Измерение уровня АКТГ в плазме крови является важным методом определения места поражения при синдроме Кушинга. Типичный АКТГ-зависимый синдром Кушинга характеризуется повышенным или нормальным уровнем АКТГ в плазме крови, с незначительным или полным его снижением. При не-АКТГ-зависимом синдроме Кушинга уровень АКТГ снижен. Диагноз не-АКТГ-зависимого синдрома Кушинга считается установленным, если уровень АКТГ в плазме составляет менее 10 пг/мл, при условии, что синдром Кушинга был четко установлен, а АКТГ-зависимого - если уровень АКТГ в плазме превышает 20 пг/мл. В целом, когда уровень АКТГ очень высок (>500 пг/мл), тенденция заключается в поддержке гетерогенного диагноза. В диапазоне от 10 до 20 пг/мл требуется дальнейшая дифференциация с помощью других тестов, таких как тест на стимуляцию CRH. Кроме того, АКТГ очень быстро разрушается в образцах крови, поэтому образцы следует хранить при температуре -20°C, а время между взятием и тестированием должно быть как можно меньше, чтобы снизить вероятность получения ложноотрицательных результатов.
3 Шаг 3 Определите источник АКТГ
3.1. Тест подавления высокой дозы дексаметазона (HDDST)
Тест на подавление высокой дозы дексаметазона может быть использован для идентификации болезни Кушинга от синдрома Кушинга, вызванного эктопической секрецией АКТГ опухолью. Примерно у 80-90% пациентов с болезнью Кушинга секреция АКТГ может быть подавлена высокими дозами дексаметазона, тогда как некоторые эктопические опухоли, такие как карциноидные опухоли бронхов, поджелудочной железы и тимуса, а также медуллярная карцинома щитовидной железы, в большинстве случаев не подавляются дексаметазоном. Кроме того, аутокринная гиперпродукция кортизола, вызванная опухолями надпочечников, обычно не подавляется тестированием с высокой дозой дексаметазона. Тест с высокой дозой дексаметазона может быть проведен с использованием стандартного 2-дневного метода, который по сути такой же, как и тест подавления с низкой дозой дексаметазона, за исключением того, что каждая пероральная доза дексаметазона составляет 2 мг. Поскольку 2-дневный метод громоздок, был предложен тест с 8 мг дексаметазона на ночь или внутривенный тест подавления с высокой дозой дексаметазона (4-7 мг дексаметазона). Если результаты теста показывают подавление уровня свободного кортизола в моче более чем на 90%, это позволяет с уверенностью поставить диагноз болезни Кушинга [13].
3.2. Тест на стимуляцию CRH
Теория теста стимуляции CRH заключается в том, что аденомы АКТГ гипофиза все еще реагируют на CRH и что введение CRH вызывает повышение уровня АКТГ и кортизола в плазме, в то время как аденомы надпочечников и эктопические опухоли АКТГ в основном не вызывают, поэтому этот тест может быть использован в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого синдрома Кушинга. Существует значительное совпадение между тестом стимуляции CRH у нормальных людей и у пациентов с болезнью Кушинга, поэтому его недостаточно для подтверждения диагноза болезни Кушинга, но он может быть использован для выявления причины синдрома Кушинга. Перед тестом следует измерить базальный уровень АКТГ и кортизола, затем ввести 1ug/kg или 100ug CRH, а через 15, 30, 60, 90 и 120 минут после введения препарата взять кровь для измерения уровня АКТГ и кортизола. Повышение уровня АКТГ на 50% и более и кортизола на 20% и более указывает на диагноз «болезнь Кушинга». Если АКТГ не повышается более чем на 50% от базальных значений или если кортизол крови не повышается более чем на 20%, предполагается диагноз эктопического или надпочечникового синдрома Кушинга. Если повышение АКТГ превышает 100% или повышение кортизола в крови превышает 50%, диагноз эктопического синдрома Кушинга можно исключить. Точность теста можно значительно повысить, сочетая тест стимуляции CRH с двусторонним забором крови из подксифоидного синуса (BIPSS).
3.3. МРТ-сканирование области седла
МРТ области седла у пациентов с АКТГ-зависимым синдромом Кушинга может выявить аденомы гипофиза примерно у 60% пациентов. Если результаты эндокринных исследований соответствуют изменениям при болезни Кушинга, а МРТ области седла показывает аденомы гипофиза, диагноз болезни Кушинга по существу ясен, а послеоперационное патологоанатомическое исследование может уточнить, является ли опухоль АКТГ-секретирующим типом. В большинстве случаев болезнь Кушинга представляет собой микроаденому гипофиза, которая проявляется на МРТ в виде слабого сигнала внутри гипофиза. На обычной МРТ низкий сигнал аденом гипофиза коррелирует со временем релаксации сигнала внутри опухоли. На усиленной МРТ разница во времени между усилением ткани гипофиза и усилением аденомы гипофиза достигается не только введением усилителя, но и усиленным изображением обоих. Поскольку ткань гипофиза богаче кровотоком, чем аденома гипофиза, усиление ткани гипофиза происходит раньше, чем аденомы гипофиза во время усиления. Если последовательность усиления этих двух видов может быть различной, поражение может быть показано более четко, что улучшает диагностику микроаденомы гипофиза. Однако, поскольку МРТ с обычным усилением сканируется после введения всего усиливающего вещества, разница между этими двумя методами иногда не улавливается, тогда как динамическая МРТ сканируется при непрерывном введении усиливающего вещества, что своевременно показывает разницу во времени между двумя улучшениями. У пациентов с диагнозом болезни Кушинга на основании клинической картины и эндокринологического обследования использование динамической МРТ может повысить частоту выявления аденом гипофиза, когда они не обнаруживаются с помощью простой и усиленной МРТ.
3.4. Двусторонний забор крови из субксифоидного синуса (BIPSS)
BIPSS — это инвазивный тест, который является подтверждающим тестом на болезнь Кушинга. Он имеет большое клинико-диагностическое значение, особенно в диагностике и дифференциальной диагностике пациентов с синдромом Кушинга, которые не могут быть локализованы при визуализации и у которых трудно определить причину обычными эндокринными методами. Вены справа и слева от гипофиза впадают в ипсилатеральный кавернозный синус, затем задним ходом в подключичный синус, а затем непосредственно в яремную вену. Поскольку инфундибулярный синус получает кровь непосредственно из гипофиза в кавернозный синус, образец крови из этой области имеет самый высокий уровень секреции гормонов гипофиза и является идеальным образцом для мониторинга изменений концентрации гормонов гипофиза. У пациентов с болезнью Кушинга уровень АКТГ в крови субмурального синуса значительно выше, чем в периферической крови, тогда как при эктопической секреции существенной разницы нет. Было высказано предположение, что BIPSS в сочетании с тестами на стимуляцию CRH может повысить чувствительность теста. Если базальное соотношение центрального и периферического АКТГ (IPS:P) ≥2:1, или после теста стимуляции CRH (IPS:P) ≥3:1, это говорит о гиперсекреции АКТГ гипофизом, а если соотношение уменьшается, то это обычно эктопическая секреция АКТГ. Если соотношение АКТГ в подключичном синусе на одной стороне ≥1,4 по сравнению с контралатеральной стороной, считается, что опухоль частично расположена на одной стороне.
Важно отметить, что наиболее достоверные результаты получаются только при наличии высокого уровня кортизола в крови. Поскольку ось HPA не ингибируется при нормальном уровне кортизола в крови, ISP:P является ложноположительным результатом. Поэтому ложноположительные результаты могут быть получены у пациентов с синдромом Кушинга в следующих ситуациях: (1) когда кортизол снижается до нормы с помощью лекарств. (2) Интермиттирующий синдром Кушинга при нормальном состоянии секреции кортизола. (3) Наличие эктопической секреции CRH. Поэтому у пациентов с кортизолизмом, у которых кортизол крови в настоящее время в норме, следует повторить забор проб из подслизистого синуса для определения результатов.
Периоперационное ведение болезни Кушинга
После установления диагноза «болезнь Кушинга» методом выбора лечения является транссфеноидальная хирургия синусов. Целью хирургического вмешательства является полное удаление опухоли и коррекция состояния гипер-АКТГемии и гиперкортизолизма при максимальном сохранении функции гипофиза. У небольшого числа пациентов с явными признаками и симптомами кортизолизма, когда результаты эндокринных исследований указывают на гипофизарное происхождение, а визуализация области птеригоидного седла не позволяет выявить опухоль, транс-птеригоидное исследование гипофиза также является безопасным, надежным и эффективным методом выбора.
Как и при других транссфеноидальных процедурах на гипофизе, в течение трех дней до операции необходимо принимать пероральные антибиотики и глазные капли с хлорамфениколом, но в отличие от других процедур на аденоме гипофиза, пациентам с болезнью Кушинга не требуются глюкокортикоиды до и во время операции, чтобы облегчить оценку результатов процедуры. Большинство аденом, обнаруженных во время операции, имеют мягкую консистенцию, и послеоперационная патология играет решающую роль в уточнении диагноза. Для микроаденом было предложено, что в дополнение к самой опухоли следует резецировать большую часть периневрального гипофиза, чтобы уменьшить рецидив опухоли, хотя может возникнуть преходящая послеоперационная гипофункция железы-мишени, но она обычно восстанавливается с помощью заместительной терапии. После резекции большого количества АКТГ-секретирующих опухолей уровень кортизола в крови быстро падает ниже нижней границы нормы или даже не обнаруживается в течение 48 часов у большинства пациентов, что делает послеоперационный уровень кортизола в крови общепризнанным показателем эффективности операции и предиктором вероятности долгосрочного рецидива. В настоящее время общепризнано, что уровень кортизола в крови пациента менее 2ug/dl или даже необнаруживаемый в течение 72 часов после операции свидетельствует об успешной операции и что 10-летний уровень рецидивов может составлять менее 10%. 24-часовой послеоперационный UFC-тест с низкой дозой дексаметазона также дает хорошую оценку эндокринного статуса пациента после операции. Однако если у пациента после операции уровень кортизола в крови не снижается или снижается незначительно ниже нижней границы нормы, это свидетельствует о возможной остаточной опухоли или высоком риске рецидива. В случае рецидивирующих или остаточных опухолей повторная операция остается первым вариантом, если диагноз ясен.
У пациентов с болезнью Кушинга заместительная терапия глюкокортикоидами не назначается в первые 2-3 дня после операции, чтобы наблюдать и оценивать исход операции. Из-за длительного предоперационного гиперкортизолизма и быстрого послеоперационного снижения уровня кортизола в крови у пациентов могут развиться симптомы отмены глюкокортикоидов, включая тошноту, рвоту, увеличение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления и психические отклонения. Было замечено, что клинические симптомы и гемодинамические параметры остаются относительно стабильными даже после операции, когда кортизол в крови снижается до 5 мг/дл. Если симптомы выражены слабо, необходимо только симптоматическое лечение, такое как обеспечение водно-электролитного баланса, замедление сердечного ритма и поддержание артериального давления, без гормональных добавок, но когда реакция отмены тяжелая, пациенту необходимо своевременно назначить глюкокортикоиды в высоких дозах при сильном падении артериального давления или даже шоке. После тяжелой реакции отмены дозу следует уменьшить до заместительной дозы в течение первого месяца после операции. Из-за длительного подавления оси HPA послеоперационное восстановление происходит медленно, и обычно требуется 11-18 месяцев для достижения нормального уровня кортизола, в течение которых пациенты могут страдать от осложнений, связанных с низким уровнем кортизола. В случае стрессовых ситуаций, таких как болезнь, операция и т.д., доза глюкокортикоидов должна быть увеличена в 2-4 раза для предотвращения адреналового криза. Поскольку операция затрагивает и другие эндокринные функции гипофиза, следует также периоперационно оценить функцию щитовидной железы и гонады и при необходимости назначить заместительную терапию. Хотя при хирургическом лечении болезни Кушинга процент излечения составляет 65-90%, пациенты должны знать, что такое «излечение» может рецидивировать и вероятность этого высока, поэтому пожизненный эндокринный мониторинг крайне важен и необходим.