Кортизолизм, также известный как синдром Кушинга, — это синдром, при котором происходит избыточная выработка глюкокортикоидов надпочечниками (в основном кортизола). Чаще всего он встречается у людей среднего возраста и молодых взрослых, и чаще у женщин, чем у мужчин.
Этиология и патогенез
1.Первичный
(1) Адренокортикальные аденомы составляют около 15% случаев и представляют собой пролиферацию функционально автономных клеток, на которые не влияет адренокортикотропный гормон (АКТГ). В основном они бывают односторонними, так что кора надпочечников атрофируется, за исключением аденомы. Секреция кортизола из этой аденомы не подавляется экзогенными глюкокортикоидами.
(2) Аденокортикальные карциномы, составляющие около 2-5% аденом, имеют секреторную функцию и не подвержены влиянию АКТГ.
2.Вторичный
(1) Соматическая опухоль или гипоталамо-гипофизарная дисфункция
Вторичные гипоталамо-гипофизарные заболевания могут вызывать гиперплазию коры надпочечников, называемую гиперпластическим кортизолизмом, или болезнью Кушинга, на долю которой приходится около 70% пациентов. Макроаденомы передней доли гипофиза (>10 мм в диаметре) с увеличением птеригоидного седла встречаются примерно у 10% пациентов этой группы. Недавний опыт микрохирургии гипофиза через птеригоидный синус подтвердил наличие микроаденом гипофиза (<10 мм в диаметре) более чем у 80% пациентов без увеличения птеригоидного седла. Значительная часть пациентов излечивается после удаления микроаденомы, в то время как у других может возникнуть рецидив, что позволяет предположить, что последний связан с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией. (2) Кусочные АКТГ-подобные опухоли Например, рак легких (около 50% случаев), рак тимической, поджелудочной и предстательной желез может выделять АКТГ-подобные активные вещества, при этом патология показывает двустороннюю адренокортикальную гиперплазию. Клинические проявления адренокортикотропной гиперплазии в основном атипичны из-за плохой дифференцировки первичной карциномы и короткой выживаемости. (3) Глюкокортикоидоз по происхождению Длительная терапия высокими дозами кортикостероидов. Например, ревматоидный артрит, диссеминированная красная волчанка и бронхиальная астма могут вызывать симптомы, похожие на симптомы болезни Кушинга, и все они сопровождаются атрофией и гиперсекрецией адренокортикальной ткани, а также снижением концентрации АКТГ в крови. Патология 1. гиперплазия коры головного мозга Надпочечники увеличены двусторонне, с утолщенной, желтовато-коричневой корой на поверхности среза и расширенными пучками коры надпочечников с гиперплазией и гипертрофией. В некоторых случаях наблюдается одновременная гиперплазия фасцикул и ретикулярной зоны, а глобулярная зона сдавливается, атрофируется или даже исчезает. 2.Корковая аденома Аденомы в основном круглой или овальной формы, чаще всего от 2 до 5 см в диаметре, с интактной оболочкой, иногда в дольчатой форме. Микроскопически аденомы содержат прозрачные клетки и зернистые клетки, некоторые из которых имеют неоднородные и темно окрашенные ядра. В большинстве из них преобладают гранулезные клетки. 3. кортикальная аденокарцинома Они быстро растут и имеют большие размеры, с кровоизлияниями, некрозом, гетерогенными клетками аденокарциномы и делением ядер, инфильтрирующими или пересекающими оболочку. На поздней стадии он может метастазировать в лимфатические узлы, печень и легкие. 4.Другое Остеопороз, атрофия мышечной и фиброзной ткани, артериосклероз, гипертрофия левого желудочка, возможные отложения солей кальция в почечных канальцах, мочевые камни, жировая инфильтрация печени и т.д. Клиническая картина Начало заболевания в основном медленное, и в отдельных случаях типичные клинические признаки могут проявиться в течение нескольких недель. 1. внешний вид Центростремительное ожирение лица и туловища является характерной формой тела при этом заболевании. Она включает в себя полноватое лицо, скопление жира на задней части шеи, выпуклость и увеличенный живот. Конечности кажутся относительно маленькими из-за атрофии жира и мышц, лицо розовое и блестящее, с этим явлением переполнения жиром. Кожа тонкая, склонная к пурпуре и петехиям, а тесты на ломкость капилляров часто положительны. Фиолетовые линии также являются специфическим признаком заболевания, около 56% положительных, часто на нижней части живота, ягодицах, плечах и передних подмышечных впадинах, с широкими центральными линиями и тонкими, фиолетово-красными концами. Акне часто возникает на коже лица и спины. Волосы на теле увеличиваются, утолщаются и темнеют, а у некоторых пациентов наблюдается выпадение волос. 2. Гипертония Около 80% пациентов имеют повышенное систолическое и диастолическое артериальное давление, которое можно снизить или вернуть к норме при разумном лечении. 3.Мышечно-скелетная система Из-за отрицательного азотистого баланса наблюдается атрофия мышц, особенно поперечнополосатых. Наблюдается остеопороз и декальцинация, что проявляется в несущих вес костях, таких как позвоночник и таз, где могут возникать патологические переломы. Пациенты часто испытывают боли в пояснице, слабость в конечностях и трудности с заживлением ран. После соответствующего лечения симптомы могут в той или иной степени улучшиться. 4. гонады и репродуктивная система У женщин менструации уменьшены или аменорея, молочные железы атрофированы, клитор увеличен. Если наблюдается явная маскулинизация, то это, как правило, рак надпочечников. У мужчин наблюдается импотенция и атрофия яичек. 5. Психические симптомы Эмоциональная нестабильность, импульсивность, бессонница и дезориентация. В тяжелых случаях пациент может находиться в депрессии, а в некоторых случаях могут появиться галлюцинации и фантазии. После лечения психиатрические симптомы могут быстро исчезнуть, в то время как депрессивные симптомы могут сохраняться от нескольких месяцев до двух лет, а в отдельных случаях могут длиться дольше. 6. нарушения замещения глюкозы Около 70% пациентов могут иметь нарушения метаболизма глюкозы, стероидный сахарный диабет и нечувствительность к инсулину. Лечение может привести метаболизм глюкозы в норму. Однако если болезнь длится слишком долго и бета-клетки поджелудочной железы дегенерируют, это приведет к постоянному диабету. 7. электролиты Натрий в крови нормальный или высокий, а калий в крови в основном низкий, и при значительных изменениях следует рассмотреть вопрос об аденокарциноме. Кальций и фосфор в крови в основном в пределах нормы, но может наблюдаться легкий алкалоз. 8. пигментация кожи У пациентов с эктопическим синдромом АКТГ часто наблюдается значительная гиперпигментация, которая является диагностической. Пациенты с тяжелой адренокортикальной гиперплазией также имеют более темную пигментацию кожи. Лабораторные и другие исследования 1. общие тесты Высокое количество эритроцитов и уровень гемоглобина. Общее количество лейкоцитов и нейтрофилов повышено, а абсолютные значения лимфоцитов и эозинофилов снижены. 2. уровень 17-гидроксикортикостероида в моче за 24 часа значительно повышен Комбинация 17-кетостероидов в моче также часто превышает 40,3 мкмоль/24ч (11,6 мг/24ч) (мужчины) и 37,3 мкмоль/24ч (8,5 мг/24ч) (женщины). 3. повышенная концентрация кортизола в крови Более 0,28 мкмоль/л (10,1 мг/дл) в полночь и более 0,69 мкмоль/л (24,9 мг/дл) в спокойном состоянии в 8 утра. 4. Нарушение циркадного ритма кортизола в крови Это означает, что концентрация кортизола в полночь превышает уровень 8 утра. Потеря циркадного ритма может произойти на ранних стадиях заболевания. 5. тест на подавление малой дозой дексаметазона Кортизолизм не подавляется, другой реактивный или функциональный кортизолизм может вызвать снижение концентрации кортизола в крови или 24-часового содержания 17-гидроксикортикостероидов в моче более чем на 50% от базального значения, в основном для дифференциации от простого ожирения. Метод: Упрощенный метод; концентрация кортизола в крови измеряется в 8 часов утра в первый день в качестве базального значения. Дексаметазон: 1,5 мг в полночь и повторный анализ кортизола крови в 8 утра следующего дня. Обычный метод: измерьте концентрацию кортизола в крови в 8 утра в первый день или содержание 17-гидроксикортикостероидов в моче в течение 24 часов, затем начните принимать дексаметазон по 0,75 мг три раза в день в течение 4 дней на следующий день, затем повторно проверьте концентрацию кортизола в крови или содержание 17-гидроксикортикостероидов в моче и сравните с показателями до приема препарата. 6. тест на подавление высокой дозы дексаметазона Гиперплазия коры надпочечников подавляется более чем на 50%, в то время как аденома или аденокарцинома надпочечников подавляется незначительно. Метод заключается в измерении концентрации кортизола в крови или содержания 17-гидроксикортикостероидов в моче за день до исследования, затем прием дексаметазона по 2 мг каждые 6 часов в течение 5 дней, а затем повторный контроль концентрации кортизола в крови или содержания 17-гидроксикортикостероидов в моче и сравнение с показателями до приема препарата. 7. Испытание на возбуждение АКТГ У нормальных людей простое ожирение и адренокортикальная гиперплазия могут увеличить концентрацию кортизола в крови или содержание 17-гидроксикортикостероидов в моче более чем в 2 раза после инъекции АКТГ, в то время как аденома или аденокарцинома надпочечников не имеет значительного увеличения. Метод: Упрощенный метод, АКТГ 25 мг вводится внутримышечно или внутривенно сразу после забора крови в 8 утра для измерения кортизола, а также в 8.30 и 9 утра для измерения кортизола. Ортомолекулярный метод. В 1-й и 2-й дни мочу оставляют на 24 часа для измерения уровня 17-гидроксикортикостероидов. В 3-й и 4-й дни АКТГ 24 мг (в 500 мл 5%-ного раствора глюкозы) вводят внутривенно в течение 8 часов, начиная с 8 утра каждого дня, при этом ежедневно измеряют уровень 17-гидроксикортикостероидов в 24-часовой моче. 8. тесты визуализации Это локализованные исследования, включая УЗИ в В-режиме, компьютерную томографию, ангиографию надпочечников, магнитно-резонансную томографию и сегментарный забор крови с помощью внутривенного катетера для измерения кортизола. Изотопное сканирование с использованием холестерина, меченного 131 йодом, или гамма-визуализация также могут быть использованы для облегчения диагностики, если это возможно. Диагностика и дифференциальная диагностика При тщательном анализе результатов лабораторных и других исследований диагноз не вызывает затруднений. В основном его следует дифференцировать от простого ожирения, эктопических АКТГ-подобных опухолей, сахарного диабета и других вторичных поражений коры надпочечников. Лечение 1. общее лечение (1) Корректировать гипокалиемию путем приема 3-9 г хлорида калия или рафтата калия перорально ежедневно, при необходимости добавляя анизодон. (2) Коррекция нарушений обмена глюкозы, может лечиться инъекциями инсулина, пациенты часто нечувствительны к инсулину, поэтому дозу необходимо постепенно увеличивать в зависимости от состояния. (3) Коррекция отрицательного азотистого баланса, так как катаболизм белка превышает синтез, можно давать тестостерон пропионат или нандролон фенилпропионат по мере необходимости. 2. адренокортикальная аденома или аденокарцинома После коррекции электролитных нарушений и кислотно-щелочного дисбаланса, поддержания нормального артериального давления и контроля нарушений метаболизма глюкозы следует провести операцию по удалению опухоли. Интраоперационные кортикостероиды следует давать для поддержания энергии стресса. После операции для более быстрого восстановления функции атрофированной коры надпочечников следует ежедневно внутримышечно вводить 60-80 ЕД АКТГ длительного действия наряду с заместительной гормональной терапией. Через две недели доза должна быть уменьшена, а для тех, кто плохо реагирует на лечение, требуется более длительный прием кортизона. Большинство пациентов могут отказаться от заместительной терапии в течение периода от 3 месяцев до 1 года. 3. гиперплазия адренокортикальной ткани В прошлом субтотальная адреналэктомия часто выполнялась с обеих сторон, но послеоперационная ремиссия была плохой, а частота рецидивов высокой. Некоторые люди выступают за тотальную адреналэктомию с обеих сторон, которая обеспечивает лучшую ремиссию, но требует пожизненной заместительной терапии кортикостероидами, а через несколько лет у некоторых пациентов (около 10%) развиваются аденомы гипофиза, секретирующие АКТГ, т.е. синдром Нельсона, что требует хирургического вмешательства. Если диагноз микроаденомы гипофиза подтвержден с помощью КТ и МРТ, можно провести микроскопическое иссечение аденомы гипофиза через птеригоидный синус. После операции также следует провести заместительную терапию. 4. при адренокортикальной гиперплазии или аденокарциноме, которые не поддаются хирургическому лечению, можно давать перорально аминоглютетимид 0,4 г. Его можно принимать перорально три раза в день с незначительными побочными эффектами, в основном желудочно-кишечными реакциями, сыпью, сонливостью и т.д. Его также можно использовать в качестве предхирургической подготовки. Можно также попробовать принимать мепирон по 2-6 г в день перорально в разделенных дозах. O,P-DDD также можно попробовать принимать в разделенных пероральных дозах по 2-10 г в день, но побочные эффекты значительны, и прерывание лечения повлияет на эффективность. Те, кто эффективен, могут добиться клинической ремиссии, но не могут вылечиться.