Синдром Кушинга — это синдром, характеризующийся центростремительным ожирением, гипертонией, гипокалиемией и остеопорозом вследствие повышения уровня эндогенного кортизола. Он может быть вызван опухолью гипофиза или эктопической нейроэндокринной опухолью, которая выделяет слишком много адренокортикотропного гормона (АКТГ), стимулируя надпочечники выделять кортизол, или опухолью или гиперплазией надпочечников, которые сами выделяют слишком много кортизола; первый вариант называется АКТГ-зависимым синдромом Кушинга, а второй — АКТГ-независимым синдромом Кушинга. Предпочтительным методом лечения является хирургическое вмешательство, но в клинической практике из-за сложности выявления и диагностики АКТГ-зависимого синдрома Кушинга некоторые пациенты не могут перенести операцию, а у тех, кто перенес операцию, частота ремиссии составляет от 80% до 90%. В этой статье описываются соответствующие фармакологические методы лечения, используемые в настоящее время в клинической практике, и ход исследований.
В связи с тем, что синдром Кушинга является сложным заболеванием, существует мало видов соответствующих препаратов. Хотя некоторые препараты используются уже давно, они продолжают применяться благодаря своей положительной эффективности, в то время как новые препараты, разработанные в последние годы для лечения синдрома Кушинга, нуждаются в дополнительной клинической валидации. Препараты для лечения гиперкортизолизма обычно делятся на три категории по месту действия: (1) препараты, которые действуют конкретно на аденомы гипофиза для подавления секреции АКТГ; (2) препараты, которые действуют на опухоли надпочечников для подавления синтеза кортизола; и (3) антагонисты, которые действуют на периферические органы-мишени глюкокортикоидных рецепторов, такие как мифепристон, для облегчения клинических проявлений гиперкортизолизма путем блокирования периферических эффектов кортизола.
1 Препараты, действующие на гипофиз для подавления секреции АКТГ
1.1 Агонист соматостатиновых рецепторов
Агонисты рецепторов ингибитора роста также известны как аналоги ингибитора роста. Среди синтетических аналогов ингибиторов роста октреотид связывается в основном с sstr2 и поэтому имеет ограниченное применение в лечении болезни Кушинга. Пасиреотид не только связывается с несколькими подтипами рецепторов ингибиторов роста (sstr1, 2, 3 и 5), но и обладает в 30, 11 и 158 раз большей функциональной активностью (на основе значений EC50), чем октреотид на sstr1, sstr3 и sstr5, соответственно. Он также ингибирует CRH-стимулированную секрецию АКТГ через sstr5 в анализах in vitro. В настоящее время пареотид является единственным аналогом ингибитора роста, эффективность которого при болезни Кушинга была проверена в клинических испытаниях III фазы. В 6-месячное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование III фазы SOM230B2305 были включены 162 пациента с болезнью Кушинга, которые были рандомизированы в группу, принимавшую 600 мкг или 900 мкг пареотида. Испытание было завершено. UFC вернулась к норме у 25,6% пациентов в группе 600 мкг и у 26,3% пациентов в группе 900 мкг. Наиболее распространенными побочными реакциями во время лечения было повышение уровня глюкозы в крови, что было связано с гипергликемией у 72,8% пациентов, затем следовали желудочно-кишечные реакции, такие как диарея (58%), тошнота (52%) и камни в желчном пузыре у 30% пациентов. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат Signifor для лечения болезни Кушинга, которая не поддается хирургическому лечению.
Кроме того, имеются сообщения о применении аналогов ингибитора роста для лечения эктопических АКТГ-секретирующих нейроэндокринных опухолей, особенно у пациентов с положительными результатами визуализации рецепторов ингибитора роста.
1.2 Агонисты дофаминовых рецепторов
Дофаминовый рецептор 2 (D2) также обильно экспрессируется на поверхности гипофизарных аденом АКТГ. Агонист дофаминового рецептора каберголин обычно используется для лечения пролактином, но уровень АКТГ также может быть снижен, если применять бромокриптин или каберголин у пациентов с болезнью Кушинга. У 20 пациентов с болезнью Кушинга после применения каберголина от 1 до 3 мг/неделю у 60% пациентов наблюдалось значительное снижение УФК, причем у 40% из них УФК снизилась до нормальной, а степень ответа на этот препарат коррелировала с экспрессией D2-рецепторов. При эктопическом синдроме АКТГ также сообщалось о хорошем терапевтическом эффекте агонистов D2-рецепторов. Например, у трех пациентов с неремиттирующим эктопическим синдромом АКТГ после операции применение каберголина по 3,5 мг в неделю привело к полной нормализации УФК у двух пациентов через три месяца, но у одного из них наблюдался побег.
Учитывая, что и sstr, и D2 обильно экспрессируются на нейроэндокринных опухолях, комбинированное применение аналогов ингибитора роста и агонистов D2 теоретически может улучшить терапевтический эффект, а исследования in vitro показали, что при опухолях, содержащих гормон роста, BIM-23A760 (комбинированный агонист sstr и D2) показал лучшие результаты по сравнению с агонистом sstr или только агонистом D2.
1.3 Агонисты PPARγ
Исследование 2002 года впервые показало, что пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор гамма (PPARγ) экспрессируется в более высоких концентрациях не только в печени и жировой ткани, но и в гипоталамусе, гипофизе и надпочечниках, а также в ткани аденомы гипофиза АКТГ. Высокие концентрации агонистов PPARγ, таких как росиглитазон [150 мг/(кг・день)], как было показано в тестах in vitro, подавляют пролиферацию опухолевых клеток AtT20 у культивированных мышей in vitro, и у 75% мышей с имплантацией опухоли не наблюдалось гиперкортизолемии, а также на 75% снизился уровень АКТГ и на 96% — уровень кортизола. (18-68 лет) с росиглитазоном 8 мг/сут и после 30-60 дней лечения у 6 пациентов снизился уровень АКТГ и уровень кортизола крови, а уровень УФК вернулся к норме [(1238±211) против (154±40) нмоль/24ч, P=0,03], но у 8 пациентов не было отмечено эффективности. Иммуногистохимия показала отсутствие разницы в экспрессии PPARγ в ткани аденомы гипофиза на уровне около 50% как у пациентов, ответивших, так и не ответивших на прием росиглитазона. Такое расхождение в результатах исследований in vivo и in vitro ограничивает дальнейшее применение агонистов PPARγ и поэтому не находит широкого применения.
1.4 Ципрогептадин
Ципрогептадин — антагонист серотониновых рецепторов, который в суточной дозе 24 мг эффективно подавляет секрецию АКТГ и кортизола у пациентов с болезнью Кушинга. Этот эффект длится в течение нескольких месяцев и может быть обратным после прекращения приема препарата, но ни одно последующее исследование не показало подобной эффективности, и эффективность этого препарата в лечении пациентов с болезнью Кушинга является спорной.
1,5 Вальпроат натрия (вальпроевая кислота)
Вальпроат натрия является ингибитором обратного захвата гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), который, как было показано в опытах in vitro, подавляет секрецию CRH за счет увеличения ГАМК. Однако его эффективность у пациентов с болезнью Кушинга невелика, но несколько сообщений свидетельствуют о том, что вальпроат натрия эффективен у пациентов с синдромом Нельсона и макроаденомами гипофиза, снижая секрецию АКТГ и объем опухоли, но не связан с ингибированием секреции CRH, так как последние два случая — это гипофизарная АКТГ-зависимая болезнь Кушинга, при которой CRH ингибируется, предположительно в связи с прямым ингибированием опухолей вальпроатом натрия. Прямое ингибирующее действие вальпроата может иметь значение.
2 Препараты, действующие на надпочечники и подавляющие секрецию кортизола
2.1 Производные имидазола
Производные имидазола, такие как кетоконазол и флуконазол, ингибируют цитохром P450-зависимые ферменты, такие как 17α гидроксилаза, 11β гидроксилаза и ферменты расщепления боковой цепи холестерина в мышиных клетках коры надпочечников. Кетоконазол и флуконазол часто используются в клинической практике для лечения грибковых инфекций, но при применении в дозе 200-600 мг/сут кетоконазол становится ингибитором синтеза стероидов гонад и надпочечников. Имеются сообщения о том, что длительное лечение кетоконазолом пациентов с синдромом Кушинга может привести к устойчивому снижению уровня УФК и клиническому улучшению гиперкортизолизма. Как и кетоконазол, флуконазол является противогрибковым производным имидазола, и дозы 200-400 мг/день также эффективны для подавления секреции кортизола в случаях адренокортикальной карциномы. Однако в культивированной in vitro клеточной линии адренокортикальной карциномы мыши флуконазол был не так эффективен, как кетоконазол. При приеме кетоконазола требуется корректировка дозы для поддержания уровня кортизола в нормальном диапазоне и во избежание развития адренокортикальной недостаточности. Наиболее распространенными побочными эффектами являются тошнота, рвота, боль в животе и зуд. Также может возникнуть гепатотоксичность, поэтому во время лечения необходимо часто контролировать функцию печени и прекратить лечение, если трансаминазы повышаются более чем в 3 раза выше верхней границы нормы. Теоретически эффективность препарата одинакова при всех типах синдрома Кушинга, но ранние сообщения свидетельствуют о том, что кетоконазол имеет более длительную эффективность у пациентов с АКТГ-независимым синдромом Кушинга.
2.2 Аминоглютетимид
Аминоглютетимид ингибирует превращение холестерина в прегненолон путем ингибирования ферментов расщепления боковой цепи холестерина, тем самым подавляя синтез кортизола, альдостерона и андрогенов. Дозировка варьируется от 500 до 2000 мг/день. После приема препарата может наблюдаться постепенное снижение уровня кортизола, и в конечном итоге может потребоваться заместительная терапия глюкокортикоидами. У пациентов с АКТГ-зависимым синдромом Кушинга аминоглютетимид может транзиторно подавлять синтез кортизола, но этот эффект часто обращается вспять при стимуляции АКТГ. В большой серии исследований синдрома Кушинга лечение аминоглютетимидом привело к 62% ремиссии у 21 пациента с адренокортикальной карциномой; 100% ремиссии у 5 пациентов с аденомой надпочечников; и 42% ремиссии у 33 пациентов с болезнью Кушинга. Неблагоприятные реакции на аминоглютетимид включают желудочно-кишечные реакции, такие как анорексия, тошнота, рвота, и неврологические симптомы, такие как недомогание, сонливость и нечеткость зрения. Поскольку аминоглютетимид действует на первых этапах синтеза стероидов, он более эффективен при адренокортикальных карциномах, которые могут одновременно вырабатывать несколько гормонов, таких как кортизол, альдостерон и андрогены. К сожалению, с 2007 года производитель прекратил выпуск этих препаратов, и они больше не используются как на национальном, так и на международном уровне.
2.3 Метирапон
Метирапон, также известный как метирапон, является ингибитором 11β-гидроксилазы. Метирапон первоначально использовался для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга, а затем для лечения гиперкортизолизма. Дозы 4,5 г в день, при которых ингибирование наступает в течение нескольких часов, и поддерживающие дозы 500-2000 мг в день. Первые сообщения свидетельствуют о значительном клиническом улучшении у 13 пациентов с болезнью Кушинга после 21 месяца лечения мепироном. Он может использоваться в отдельных случаях у пациентов с метастатической адренокортикальной карциномой и неоперабельным эктопическим синдромом АКТГ. Побочными эффектами являются тошнота, рвота и головокружение, которые могут быть связаны с резким снижением уровня кортизола. У пациентов с болезнью Кушинга наблюдаются специфические негативные эффекты в виде акне и гирсутизма из-за повышения уровня АКТГ в результате блокирования синтеза стероидных гормонов, что в свою очередь стимулирует повышенный синтез андрогенов. У пациентов с болезнью Кушинга ингибирование активности 11-бета-гидроксилазы приводит к повышению уровня 11-дезоксикортикостерона, вызывая гипертонию и гипокалиемию.
2.4 Митотан
Митотан, также известный как o,p-DDD, имеет самую длинную историю применения среди пероральных цитотоксических препаратов и, как было показано в исследованиях на людях и животных, селективно ингибирует синтез адренокортикотропного гормона. Он превращается в ацилхлорид путем P450-опосредованного гидроксилирования и ковалентного связывания со специфическими бионуклеофилами, а также может быть вовлечен в окислительное повреждение путем перекисного окисления липидов через генерацию свободных радикалов при перекисном окислении. Активность митотана варьируется у разных видов животных, он наиболее эффективен у собак и умеренно эффективен у людей.
Митотан обычно используется для лечения функциональных и нефункциональных адренокортикальных карцином, но в низких дозах он также может применяться для лечения болезни Кушинга путем ингибирования синтеза адренокортикального гормона. Кроме того, сообщалось, что сочетание митотана с лучевой терапией приводит к клинической и биохимической ремиссии у 80% пациентов с болезнью Кушинга. Он оказывает дозозависимое неблагоприятное действие, обычно в максимальной дозе 6 г/день, при этом некоторые пациенты с адренокортикальной карциномой переносят более высокие дозы в течение коротких периодов времени. Этот препарат является липопротеинозависимым как в плане всасывания, так и транспортировки, поэтому его лучше всего применять с липидосодержащими продуктами. Эффективность контролируется путем измерения UFC. Сывороточный кортизол повышается во время лечения, поскольку митотан увеличивает связывание кортизола с CBG. В низких дозах (2-4 г/сут) митотан редко влияет на синтез альдостерона; при высоких дозах может потребоваться заместительная терапия 9α-флудрокортизоном. Ранние побочные реакции включают анорексию, тошноту и сонливость. Побочные реакции можно обратить вспять, прекратив прием препарата на несколько дней, а повторное введение препарата можно начать с меньших доз. Редкими побочными реакциями являются макулопапулезная сыпь и эксфолиативный дерматит. При возникновении гепатотоксичности препарат необходимо отменить из-за потенциальной тератогенности и использовать контрацепцию во время приема.
2,5 Этомидат
Этомидат используется в качестве анестетика, расслабляющего мышцы. Этомидат может вызвать острую адренокортикальную недостаточность и повысить смертность у тяжелобольных пациентов. У здоровых людей этомидат дозозависимо блокирует стимулирующий эффект экзогенного АКТГ на синтез кортизола, предполагая, что он ингибирует активность 11β-гидроксилазы, тем самым снижая концентрацию кортизола и альдостерона в крови, но повышая уровень АКТГ, 11-дезоксикортизола и дезоксикортикостерона. Этомидат был эффективен у пациента с тяжелым синдромом Кушинга с эктопическим синдромом АКТГ при введении путем непрерывной внутривенной инфузии. У ребенка с тяжелым синдромом Кушинга внутривенный этомидат (3,0 мг/ч) снизил уровень кортизола в сыворотке крови с 1250 нмоль/л до 250 нмоль/л в течение 24 ч. Комбинация этомидата и гидрокортизона поддерживала стабильный уровень кортизола в течение 12 дней. В целом, этомидат показан только для краткосрочного применения у тяжелобольных пациентов с сопутствующими заболеваниями до начала лечения. Его следует использовать только в течение короткого периода времени, прежде чем переходить к следующему методу лечения.
2.6 Трилостан
Трилостан является конкурентным ингибитором синтазы холестерина 3-бета гидроксистероид дегидрогеназы, который блокирует превращение прегненолона в прогестерон, в конечном итоге снижая синтез кортизола, альдостерона и андростенедиона. Трилостан снизил уровень стероидов у семи пациентов с болезнью Кушинга, снизив сывороточный кортизол и 17-гидроксистероиды на 50% и УФК на 70%, но повысив уровень дегидроэпиандростерона, а также улучшив артериальное давление и уровень глюкозы в крови. Также улучшилось артериальное давление и уровень глюкозы в крови. Однако другое исследование показало, что уровень кортизола не снизился у пяти пациентов, получавших лечение троватриптаном (1440 мг/день). Поэтому эффективность такого лечения является спорной.
3 Антагонисты глюкокортикоидных рецепторов
Единственным доступным в настоящее время антагонистом глюкокортикоидных рецепторов является мифепристон — антагонист рецепторов прогестерона и глюкокортикоидных рецепторов II типа, обладающий в три раза большим сродством к глюкокортикоидам и в десять раз большим сродством к эндогенному кортизолу, чем дексаметазон. Более многочисленные исследования подтвердили эффективность мифепристона при хронической и рецидивирующей болезни Кушинга, а также его использовали для паллиативного лечения эктопического АКТГ-синдрома и кортизол-секретирующей адренокортикальной карциномы. Мифепристон имеет высокую степень связывания с белками, средний период полувыведения составляет 85 часов при приеме нескольких доз, и после прекращения приема препарата выводится из организма примерно за 2 недели. Рекомендуемая максимальная доза составляет 1200 мг/день, но для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести максимальная доза составляет 600 мг/день. В исследовании SEISMIC мифепристон оценивался у 50 пациентов с синдромом Кушинга (43 пациента с болезнью Кушинга, 4 с эктопическим синдромом АКТГ и 3 с адренокортикальной карциномой). Эффективность и безопасность мифепристона оценивалась у 50 пациентов с синдромом Кушинга (43 пациента с болезнью Кушинга, 4 с эктопическим синдромом АКТГ и 3 с адренокортикальной карциномой). У пациентов наблюдалось улучшение клинических симптомов на 87% (p<0,0001< span="">). По сравнению с исходным уровнем потеря веса составила 5,7% (P<0,001< span="">), причем более 50% испытуемых потеряли ≥5% массы тела по сравнению с исходным уровнем; у 60% пациентов с сопутствующими нарушениями уровня глюкозы произошло уменьшение на ≥25% площади под кривой глюкозы в пероральном тесте на толерантность к глюкозе, гликированный гемоглобин снизился с 7,43% в исходном состоянии до 6,29% (P<0,001< span="" >), а у 38% пациентов с гипертонией среднее диастолическое артериальное давление снизилось на ≥5 мм рт. ст. (1 мм рт. ст. = 0,133 кПа) (P<0,05< span="">).
17 февраля 2012 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат Korlym (мифепристон) для лечения взрослых с эндогенным синдромом Кушинга, имеющих сочетанный диабет 2 типа или непереносимость глюкозы и не являющихся кандидатами на операцию или для которых хирургическое лечение неэффективно, в обычной дозе 300 мг по одной таблетке в день во время еды, которая может быть увеличена с одного раза в день до максимальной дозы 1200 мг в день в зависимости от клинического ответа и переносимости. Доза может быть увеличена с 300 мг один раз в день до максимальной дозы 1200 мг в день, при этом для пациентов с почечной недостаточностью и печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести доза может составлять не более 600 мг один раз в день.
Помимо вышеперечисленных препаратов, сообщалось также об успешном лечении болезни Кушинга с помощью ретиноевой кислоты и об облегчении рефрактерной к болезни Кушинга инвазивной макроаденомы гипофиза с помощью темозоломида, но это сообщения о случаях, и поэтому они не рассматриваются в данной статье. В целом, среди препаратов, подавляющих секрецию АКТГ, агонисты sstr и агонисты D2 дают хорошую эффективность, тогда как агонисты PPARγ, циклогексимид и вальпроат натрия не получили широкого распространения из-за несоответствия эффективности. Кетоконазол и метилпреднизолон — наиболее эффективные и часто используемые препараты для подавления синтеза кортизола; митотан одобрен только для пациентов с адренокортикальной карциномой из-за большого количества побочных эффектов; этомидат — единственный внутривенный препарат, который может быть использован для реанимации тяжелой болезни Кушинга. Мифепристон, единственный антагонист глюкокортикоидных рецепторов, обладает длительной и определенной эффективностью, но не имеет показателей мониторинга, и эффективность оценивается в основном на основании клинических симптомов. Характеристики действия различных препаратов обобщены в таблице 2, и клиническое лечение должно быть индивидуализировано путем выбора соответствующего препарата в зависимости от состояния пациента.