Дата утверждения.
Год
Месяц
Дата
Даклатасвир гидрохлорид таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: Даклатасвир гидрохлорид таблетки
Торговое название: DAKLINZATM
Английское название: Daclatasvir Hydrochloride Tablets
Ханьюйский пиньинь：Яньсуань Далатавэй Пянь
Ингредиенты
Действующим веществом этого препарата является даклатасвира гидрохлорид.
Химическое название.
Метил ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1H-имидазол-5-ил)-4-бифенил)-1H-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил) карбонил)-2-метилпропил) карбамат дигидрохлорид
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C40H50N8O6-2HCl
Молекулярная масса: 738,88 (свободное основание), 811,80 (гидрохлорид)
【Свойства】.
Данный препарат представляет собой светло-зеленые пятиугольные таблетки с биконусной пятиугольной пленочной оболочкой, на одной стороне которых выдавлено слово «BMS», а на другой — «215».
Показания к применению
Таблетки даклатасвира гидрохлорида используются в сочетании с другими препаратами для лечения хронической инфекции вируса гепатита С у взрослых.
Таблетки даклатасвира гидрохлорида не следует использовать в качестве монотерапии.
Спецификация
60 мг (рассчитано на основе C40H50N8O6)
Дозировка]
Рекомендуемая дозировка
Рекомендуемая доза таблеток далатавира гидрохлорида составляет 60 мг один раз в день, принимается перорально, до или после еды. Таблетки далатавира гидрохлорида необходимо сочетать с другими препаратами (см. Таблицу 1, Таблицу 2 и [Клинические исследования]). Рекомендуемые дозы других препаратов, входящих в схему дозирования, см. в их инструкциях.
Таблица 1: Рекомендуемая схема приема таблеток даклатасвира гидрохлорида без интерферона
Популяция пациентов Режим лечения и график дозирования Даклатасвир гидрохлорид таблетки + ацепромазин мягкие таблетки в течение 24 недель у пациентов с первичным или леченным нецирротическим или компенсированным циррозом с генотипом 1b хронического гепатита Ca Нецирротические пациенты с генотипом 1,2,4,5 или 6 Даклатасвир гидрохлорид таблетки + софосбувир в течение 12 недель у пациентов с циррозом печени
Чайлд-Пью А или В
Даклатасвир гидрохлорид таблетки + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель
или
Даклатасвир гидрохлорид таблетки + софосбувир (без рибавирина) в течение 24 недель
Child-Pugh C Далатавир гидрохлорид таблетки + софосбувир с рибавирином или без него в течение 24 недельЬ Генотип 3 хронического гепатита Ca нецирротические пациенты Далатавир гидрохлорид таблетки + софосбувир в течение 12 недель Цирротические пациенты Далатавир гидрохлорид таблетки + софосбувир с рибавирином или без него в течение 24 недельЬ Генотип 1-6 хронического гепатита Ca нецирротические пациенты, у которых произошел рецидив после трансплантации печени Пациенты с циррозом печени по Чайлд-Пью А или В, принимающие таблетки даклатасвира гидрохлорида + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель
Генотип 1, 2, 4, 5 или 6
Генотип 3
Даклатасвир гидрохлорид таблетки + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель
Далатавир гидрохлорид таблетки + софосбувир с рибавирином или без него в течение 24 недельЬПациенты с циррозом печени, страдающие циррозом печени, далатавир гидрохлорид таблетки + софосбувир с рибавирином или без него в течение 24 недельЬВключая пациентов, совместно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Рекомендуемые дозы в комбинации с препаратами против ВИЧ см. в разделе [Лекарственное взаимодействие].
bДобавление рибавирина следует рассматривать в зависимости от переносимости препарата отдельным пациентом, см. раздел [Клинические исследования].
Таблица 2: Рекомендуемая схема применения таблеток далтегравира гидрохлорида, содержащих интерферон
Популяция пациентов Режим лечения и продолжительность дозирования Пациенты с первичным лечением хронического гепатита С генотипа 4 без цирроза или компенсированного цирроза Таблетки даклатасвира гидрохлорида в комбинации с интерфероном альфа + рибавирином в течение 24 недель и интерфероном альфа + рибавирином в течение 24-48 недель aa Если у пациента РНК ВГС не обнаруживается на 4 и 12 неделях лечения, следует комбинировать три препарата в схеме лечения Если у пациента РНК ВГС не обнаруживается только на одной из 4 и 12 недель лечения, то прием таблеток далтегравира гидрохлорида следует прекратить на 24 неделе, а прием интерферона альфа и рибавирина следует продолжить до 48 недели.
Рекомендации по дозированию рибавирина
При совместном приеме с таблетками далатавира гидрохлорида доза рибавирина корректируется в зависимости от массы тела (<1 000 мг/день для пациентов с массой тела 75 кг; 1 200 мг/день для пациентов с массой тела ≥75 кг).
Рекомендуемая начальная доза рибавирина составляет 600 мг в день у пациентов с циррозом печени по Чайлд-Пью В или С или у пациентов с рецидивом хронического гепатита С после трансплантации печени. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 1000 мг в день. Начальная доза рибавирина и терапевтическая доза должны быть снижены в зависимости от уровня гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу 3).
Таблица 3: Рекомендации по дозировке рибавирина в комбинации с таблетками далтегравира гидрохлорида у пациентов с циррозом печени класса В или С по Чайлд-Пью или после трансплантации печени Лабораторные показатели/клинические критерии Рекомендации по дозировке рибавирина Гемоглобин > 12 г/дл 600 мг ежедневно > 10-£12 г/дл 400 мг ежедневно > 8,5 -£10 г/дл 200 мг ежедневно мг £8,5 г/дл Прекращение приема рибавирина Клиренс креатинина >50 мл/мин Рекомендации по дозировке в зависимости от уровня гемоглобина в этой таблице >30 -£50 мл/мин200 мг Каждый второй день £30 мл/мин или гемодиализ Прекращение приема рибавирина Корректировка дозы, приостановка дозирования и прекращение терапии
Корректировка дозы таблеток далатавира гидрохлорида не рекомендуется, и следует избегать приостановки дозирования. Однако если прием любого из препаратов в комбинированной схеме необходимо приостановить из-за побочной реакции, лечение только таблетками далатавира гидрохлорида или комбинацией таблеток далатавира гидрохлорида и рибавирина не следует применять.
Пациентам рекомендуется прекратить лечение при подтвержденном вирусологическом прорыве (повышение РНК ВГС более чем на 1 log10 МЕ/мл от надира). Правила прекращения вирусологического лечения не применяются к комбинированным схемам приема далатавира гидрохлорида в таблетках и асульпрасвира мягких гелей или далатавира гидрохлорида в таблетках и софосбувира. Пороговые значения РНК ВГС (т.е. правила прекращения лечения), которые требуют прекращения лечения пациентов, получающих таблетки далтавира гидрохлорида в комбинации с пегилированным интерфероном a + рибавирином (PR), представлены в таблице 4.
Таблица 4: Правила прекращения лечения пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на таблетки даклатасвира гидрохлорида, пегилированный интерферон а и рибавирин Показатели РНК ВГС 4 недели лечения: >1000 МЕ/мл прекращение приема таблеток даклатасвира гидрохлорида, пегилированного интерферона а и рибавирина 12 недель лечения: ≥25 МЕ/мл прекращение приема таблеток даклатасвира гидрохлорида, пегилированного интерферона а и рибавирина 24 недели лечения: ≥25 МЕ/мл прекращение приема пегилированного интерферона а и рибавирина (24 недели лечения таблетками далактавира гидрохлорида завершены) Пропущенная доза
В случае пропуска дозы таблеток далатавира гидрохлорида пациент должен быть проинструктирован о необходимости как можно скорее восполнить дозу, если это произошло в течение 20 часов после запланированного времени приема; если прошло более 20 часов, не следует восполнять дозу, а прием следующей дозы следует продолжить в запланированное время. Информацию о пропущенных дозах других препаратов, входящих в схему дозирования, см. в их инструкциях.
Почечная недостаточность
Корректировка дозы таблеток далатавира гидрохлорида для пациентов с любой степенью нарушения функции почек не требуется (см. [Фармакокинетика]). Рекомендуемые дозы других препаратов, входящих в схему дозирования, см. в их инструкциях.
Печеночная недостаточность
Корректировка дозы таблеток далатавира гидрохлорида для пациентов с любой степенью печеночной недостаточности не требуется (см. [Фармакокинетика]). Рекомендуемые дозы других препаратов, входящих в схему дозирования, см. в их инструкциях.
Указания по применению
Таблетки далатавира гидрохлорида следует принимать перорально, до или после еды. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости проглатывать таблетки целиком. Из-за плохого вкуса активного ингредиента его не следует разжевывать или измельчать.
Неблагоприятные реакции]
Опыт клинических исследований таблеток далатавира гидрохлорида в сочетании с асулавиром софтгельс
Клинические исследования в Китае
В исследовании HALLMARK ASIA (AI447036) оценивалась схема приема таблеток далатавира гидрохлорида 60 мг один раз в день в сочетании с мягкими гелями асулавира у 159 азиатских пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, 127 из которых были из материкового Китая. Профиль безопасности данного исследования (AI447036) с 24-недельным курсом лечения таблетками даклатасвира гидрохлорида в сочетании с мягкими гелями асуравира соответствовал результатам, наблюдавшимся в глобальных исследованиях. Наиболее распространенные (≥5%) побочные реакции перечислены в таблице 5. Была зарегистрирована одна смерть, не связанная с лечением. Серьезные нежелательные явления произошли у 5 человек
(3,1%] и 2 (1,3%) человека прекратили лечение из-за нежелательных явлений. Большинство событий были легкой или средней степени тяжести. Профиль безопасности таблеток далтегравира гидрохлорида в комбинации с мягкими гелями асуравира был схожим у пациентов с циррозом и без него.
Таблица 5: Систематическая классификация органов/частота побочных реакций, о которых сообщалось в исследовании HALLMARK ASIA (AI447036) таблеток далтегравира гидрохлорида в комбинации с асуравиром софтгельсa
Побочные реакцииЬ
n=159 Нарушения крови и лимфатической системы Тромбоцитопения (5,0%) Общие лабораторные тесты Снижение количества моноцитов (5,7%) Коммоны
Заболеваемость классифицирована как очень распространенная (≥1/10) и распространенная (≥1/100 до
<1/10).
b
События в исследовании HALLMARK ASIA (AI447036), которые были потенциально связаны (по мнению исследователя) с препаратом исследования и происходили не менее 5% времени у 159 пациентов, получавших таблетки даклатасвира гидрохлорида в комбинации с мягкими гелями асуравира.
Глобальные клинические исследования
Безопасность таблеток даклатасвира гидрохлорида 60 мг один раз в день в комбинации с мягкими гелями асульприда была оценена у 1059 пациентов с хроническим гепатитом С в пяти глобальных исследованиях фазы 2/3 (см. [Клинические исследования], таблица 13). Продолжительность лечения в исследовании составила 24 недели. Наиболее распространенные побочные реакции (частота встречаемости ≥10%) включали головную боль (14%) и усталость (12%). Большинство побочных реакций были легкими или умеренными. 6% пациентов столкнулись с серьезными побочными явлениями, а 3% прекратили лечение из-за побочных явлений; наиболее распространенными побочными явлениями, приведшими к прекращению лечения, были повышение аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) и повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ). В HALLMARK DUAL (AI447028) пациенты, получавшие в течение начального 12-недельного периода лечения плацебо, получали плацебо. Частота возникновения побочных реакций была сходной между группами лечения таблетками далтегравира гидрохлорида в сочетании с асульпридом софтгель. Кроме того, профиль безопасности таблеток далатавира гидрохлорида в комбинации с асуравиром софтгельс был схожим у пациентов с циррозом и без него.
Список побочных реакций
Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших далатавира гидрохлорида таблетки в комбинации с асуравира софтгельс, перечислены в таблице 6.
Таблица 6: Нежелательные реакции, зарегистрированные в глобальных клинических исследованиях таблеток далатавира гидрохлорида в комбинации с мягкими гелями асульпрасвира
Классификация по системным органам/частота возникновенияа Неблагоприятные реакцииЬ
n=1059 Гематологические заболевания и заболевания лимфатической системы
Обычная эозинофилия (2%) Неврологические расстройства
Очень частая головная боль (14%) Желудочно-кишечные расстройства
Обычная диарея (7%), тошнота (8%) Нарушения кожи и подкожных тканей
Обычная сыпь (3%) Системные заболевания и симптомы в месте введения
Очень часто
Обычная усталость (11%)
Лихорадка (4%) Лабораторные тесты
Общий
Повышение АЛТ (8%), повышение АСТ (6%) Заболеваемость классифицирована как очень распространенная (≥1/10) и распространенная (от ≥1/100 до <1/10).
Объединенные данные были получены из исследований HALLMARK DUAL (AI447028), HALLMARK NIPPON (AI447026), AI447031, AI447017 и AI447011. В этих пяти исследованиях у 1059 пациентов, получавших таблетки далтегравира гидрохлорида в комбинации с мягкими гелями асуравира, произошли события, которые были, по крайней мере, потенциально связаны с препаратом исследования (по мнению исследователя) и произошли с частотой не менее 5%. Перечислен также ряд других побочных реакций, частота которых в клинических исследованиях составляла менее 5%, на основании оценки потенциальной причинности тяжести в связи с режимом дозирования.
Таблетки далатасвира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром софосбувир
В четырех открытых рандомизированных клинических исследованиях [AI444040, ALLY-3 (AI444218), ALLY-2 (AI444216) и ALLY-1 (AI444215), см. раздел [Клинические исследования] Таблица 13] оценивались таблетки даклатасвира гидрохлорида 60 мг в день в комбинации с софосбувиром (плюс одна доза софосбувира) у 679 пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, 2, 3, 4 или 6. однократно в комбинации с софосбувиром (с рибавирином или без него), включая пациентов с коинфекцией ВИЧ, пациентов с компенсированным или декомпенсированным циррозом и пациентов с рецидивом хронического гепатита С после трансплантации печени. Пациенты получали лечение в течение 8, 12 или 24 недель. Наиболее распространенными побочными реакциями (частота встречаемости ≥10%) были усталость (19%), головная боль (15%) и тошнота (11%). Большинство побочных реакций были легкими или умеренными. У 5% пациентов произошло одно серьезное побочное событие. 4 пациента прекратили прием таблеток далтегравира гидрохлорида из-за побочных явлений, из них только у 1 пациента побочное событие было расценено как связанное с лечением в рамках исследования. Профиль безопасности таблеток даклатасвира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром был схожим у пациентов с компенсированным циррозом и нецирротическим заболеванием печени.
Нежелательные реакции, зарегистрированные при лечении таблетками далатавира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром (с рибавирином или без него), перечислены в таблице 7 в соответствии с протоколом.
Таблица 7: Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях таблеток даклатасвира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром (с рибавирином или без него) по системным органам/частоте возникновенияа
Нежелательные реакцииЬ Далатавир гидрохлорид таблетки + софосбувир + рибавирин n=203 Далатавир гидрохлорид таблетки + софосбувир
n=476 Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Анемия (17%) Психические расстройства Очень часто Бессонница (6%) Бессонница (3%) Неврологические расстройства Очень часто Головная боль (21%) Головная боль (12%) Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства Обычный кашель (5%) Желудочно-кишечные расстройства Очень часто Тошнота (13%) Тошнота (10%) Часто Диарея (6%) Диарея (5%) Общие сведения и место применения Заболевание Очень частая усталость (23%) Усталость (17%)a Заболеваемость классифицирована как очень частая (≥1/10) и частая (от ≥1/100 до <1/10).
b Объединенные данные исследований AI444040, ALLY-3 (AI444218), ALLY-2 (AI444216) и ALLY-1 (AI444215), проведенных у 203 пациентов, принимавших таблетки далтегравира гидрохлорида + софосбувир + рибавирин, и у 476 пациентов, принимавших таблетки далтегравира гидрохлорида + софосбувир без рибавирина, с по крайней мере события, которые были потенциально связаны (по мнению исследователя) с исследуемым препаратом и происходили не менее 5% времени. См. [клиническое исследование].
Таблетки далатавира гидрохлорида в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином
Безопасность лечения далатавира гидрохлорида в таблетках по 60 мг один раз в день в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином оценивалась в десяти контролируемых клинических исследованиях с участием 1536 пациентов с хроническим гепатитом С (см. [Клинические исследования], таблица 13). Наиболее распространенные побочные реакции (частота встречаемости ≥15%) включали усталость (37%), головную боль (28%), зуд (23%), анемию (22%), гриппоподобное заболевание (22%), тошноту (20%), бессонницу (20%), нейтропению (20%), слабость (20%), сыпь (19%), снижение аппетита (18%), сухость кожи (18%), выпадение волос ( 17%) и лихорадка (15%).
По сравнению с 216 пациентами, получавшими плацебо, пегилированный интерферон альфа и рибавирин, в группе лечения таблетками далтегравира гидрохлорида не было зарегистрировано больше нежелательных явлений выше 5%. Частота нежелательных явлений 3-4 класса была выше у пациентов, получавших плацебо, пегилированный интерферон альфа и рибавирин (24%), чем у пациентов, получавших таблетки далактавира гидрохлорида, пегилированный интерферон альфа и рибавирин (20%). Частота связанных с лечением серьезных нежелательных явлений, приведших к прекращению приема препарата, была одинаковой в двух группах лечения.
Частота побочных реакций в цирротической подгруппе пациентов, получавших далтегравира гидрохлорид в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином, была такой же, как у пациентов, получавших плацебо, пегилированный интерферон альфа и рибавирин [92% (157/170) против 96% (22/23)], а частота нарушений функции печени 3-4 класса в цирротической подгруппе была низкой (менее 10%), что указывает на отсутствие негативного влияния на безопасность таблеток далатавира гидрохлорида у пациентов с компенсированным циррозом.
Постмаркетинговый опыт
При постмаркетинговом клиническом применении таблеток далатавира гидрохлорида были зарегистрированы следующие события. Заболеваемость не может быть оценена, так как о ней было сообщено спонтанно, и размер популяции неизвестен.
Даклатасвир гидрохлорид таблетки в сочетании с асуравиром мягкие гели
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: многоформная эритема.
Таблетки далатавира гидрохлорида в сочетании с режимом софосбувира в сочетании с амиодароном
Сердечные заболевания: Аритмии (включая тяжелую брадикардию и блокаду сердца) наблюдались у пациентов, принимавших амиодарон в комбинации с таблетками далактавира гидрохлорида и софосбувиром (см. раздел [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие], а также инструкции по применению амиодарона и софосбувира).
Результаты лабораторных исследований таблеток далатавира гидрохлорида в сочетании с асульпридом софтгельс, в сочетании с софосбувиром с рибавирином или без него или в сочетании с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином
Клинические исследования в Китае
Данные клинического исследования HALLMARK ASIA (AI447036) таблеток далтегравира гидрохлорида в комбинации с асульпридом мягкие таблетки для лечения пациентов с хроническим гепатитом С. Конкретные наблюдаемые отклонения в лабораторных тестах 3-4 класса перечислены в таблице 8.
Таблица 8: Специфические отклонения 3-4 класса в лабораторных тестах в клиническом исследовании HALLMARK ASIA (AI447036) таблеток далатавира гидрохлорида в комбинации с асуравиром софтгельсa Частота отклонений параметров таблеток далатавира гидрохлорида в комбинации с асуравиром софтгельс
n = 159 Повышение АЛТ (³5,1 × ULN)1% Повышение АСТ (³5,1 × ULN)2% Повышение общего билирубина (³2,6 × ULN)<1% a У 13 (8,2%) человек во время лечения наблюдалось снижение тромбоцитов на 3/4. Однако у всех этих испытуемых на исходном уровне наблюдалось снижение уровня тромбоцитов 2 степени. Ни у одного из этих пациентов не развились сопутствующие клинические симптомы, и никто из них не прекратил лечение из-за тромбоцитопении. Изменения в количестве тромбоцитов, наблюдаемые в данном исследовании, не считались клинически значимыми и коррелировали с исходными характеристиками испытуемых.
Клинические исследования по всему миру
Отклонения в конкретных лабораторных тестах 3-4 класса, наблюдаемые в данных глобальных клинических исследований фазы 2 и фазы 3 таблеток далтегравира гидрохлорида в комбинации с асуравиром мягкими гелями у пациентов с хроническим гепатитом С, перечислены в таблицах 9 и 10.
Таблица 9: Специфические отклонения лабораторных тестов 3-4 класса в глобальном клиническом исследовании таблеток далактавира гидрохлорида в комбинации с мягкими гелями асулисибутида
Частота отклонений Далатавир гидрохлорид таблетки + Асуравир мягкие таблетки Далатавир гидрохлорид таблетки + Софосбувир с или без рибавирина Параметры n=1059an = 679b Повышение АЛТ (≥5,1 x ULN) 5% <1% Повышение АСТ (≥5,1 x ULN) 3% <1% Повышение общего билирубина (≥2,6 x ULN) <1% 3% Объединенные данные исследований cHALLMARK DUAL (AI447028), HALLMARK NIPPON (AI447026), AI447031, AI447017 и AI447011.
Объединенные данные были получены из исследований AI444040, ALLY-3 (AI444218), ALLY-2 (AI444216) и ALLY-1 (AI444215). 203 (30%) из 679 пациентов получали таблетки далтегравира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром и рибавирином. У 1% из 679 пациентов наблюдалось 3/4. Снижение гемоглобина на 3/4 наблюдалось у 1% из 679 пациентов, но не у тех, кто получал только таблетки даклатасвира гидрохлорида и софосбувир.
Повышение общего билирубина на 3/4 наблюдалось только у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших атазанавир, при компенсированном или декомпенсированном циррозе и у пациентов, получавших рибавирин после трансплантации.
Таблица 10: Частота отклонений конкретных лабораторных показателей 3-4 класса в клинических исследованиях схем применения таблеток далактавира гидрохлорида, содержащих пегилированный интерферон альфа/рибавирин Таблетки далактавира гидрохлорида в сочетании с пегилированным интерфероном альфа/рибавирином
n=1536 плацебо в сочетании с пегилированным интерфероном альфа/рибавирином
n=216aALT,
повышенный
(³5.1 × ULN) 2% 2% AST,
Поднятый
(³5,1 × ULN) 2% 3% Повышенный общий билирубин
(³2,6 × ULN) 6% 1% Данные 10 плацебо-контролируемых клинических исследований таблеток далтегравира гидрохлорида в сочетании с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином
Противопоказания
О противопоказаниях к применению данного препарата в сочетании с другими лекарственными средствами см. в инструкции к соответствующему препарату.
Данный продукт противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к данному продукту или любому из его ингредиентов.
Данный препарат противопоказан в сочетании с мощными индукторами CYP3A4, поскольку это может привести к снижению дозы воздействия и уменьшению эффективности таблеток далатавира гидрохлорида. Противопоказанные препараты включают, но не ограничиваются перечисленными в таблице 11 (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Таблица 11 Препараты, запрещенные в комбинации с таблетками даклатасвира гидрохлорида
Механизм взаимодействия Клинический обзор Противопоказанные препаратыа Противосудорожные препараты
Фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал Сочетание препаратов с мощной индукцией CYP3A4 может привести к снижению вирусологического ответа на таблетки далтавира гидрохлорида Противоязвенные средства
Рифампицин, рифабутин, рифапентин Системное применение глюкокортикоидов
Дексаметазон травяной
Зверобой Эта таблица не является полным списком всех сильнодействующих препаратов, вызывающих CYP3A4.
[Внимание].
Потенциальная гепатотоксичность схем лечения, содержащих мягкие гели асуравира
Лекарственно-индуцированное поражение печени (иногда тяжелое) может быть вызвано схемами лечения, содержащими Асульприд софтгель. Рекомендации по контролю функции печени см. в информации о назначении препарата Asuravir Softgels. Частота клинически значимого повышения АЛТ или АСТ при лечении таблетками далтегравира гидрохлорида без асуравира софтгельс аналогична таковой у пациентов в группе плацебо.
Потенциальный риск реактивации вируса гепатита В
Случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), включая смертельные случаи, были зарегистрированы во время и после применения прямых противовирусных средств для лечения гепатита С. Все пациенты должны быть обследованы на наличие ВГВ до начала лечения. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ и поэтому должны находиться под наблюдением и получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.
Лекарственное взаимодействие
Препараты, которые противопоказаны в сочетании с таблетками далатавира гидрохлорида, см. в разделе [Противопоказания] из-за возможности потери противовирусной эффективности. Явные взаимодействия с потенциальными лекарственными препаратами см. в разделе [Взаимодействие с лекарственными препаратами]. О лекарственном взаимодействии с другими препаратами, входящими в схему лечения, см. соответствующую информацию в рецепте. Следует придерживаться наиболее консервативных рекомендаций.
Тяжелая брадикардия и блокада сердца наблюдались у пациентов, принимавших амиодарон в сочетании с таблетками далтегравира гидрохлорида и софосбувиром (с другими препаратами, снижающими сердечный ритм, или без них). Брадикардия обычно возникает в течение нескольких часов — нескольких дней и проходит после прекращения лечения ВГС. Механизм, ответственный за брадикардический эффект, не установлен.
Амиодарон, таблетки далатавира гидрохлорида и софосбувир следует использовать в комбинации тогда и только тогда, когда другие антиаритмические средства противопоказаны или не переносятся. Тщательное наблюдение рекомендуется пациентам, у которых нет другой альтернативной терапии. Непрерывный мониторинг в стационаре должен проводиться в течение 48 часов после начала комбинации, затем следует проводить ежедневный амбулаторный мониторинг сердечного ритма или самоконтроль в течение двух недель до начала лечения.
В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона, пациенты, только что прекратившие прием амиодарона до начала лечения таблетками далтегравира гидрохлорида и софосбувиром, должны продолжать получать кардиологический мониторинг, как описано выше.
Всем пациентам, принимающим комбинацию амиодарона, таблеток даклатасвира гидрохлорида и софосбувира, следует рекомендовать быть внимательными к симптомам брадикардии и блокады сердца и при их появлении обращаться за медицинской помощью.
См. информацию о назначении амиодарона и софосбувира (см. раздел [Лекарственное взаимодействие] и [Нежелательные реакции], Постмаркетинговый опыт).
Повторное лечение таблетками далатавира гидрохлорида
Эффективность схемы повторного лечения, содержащей таблетки далатавира гидрохлорида, у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию ингибиторов NS5A, не установлена.
Поражение печени / цирроз
Корректировка дозы таблеток далатавира гидрохлорида для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. Клинически значимых эффектов на фармакокинетику далактавира гидрохлорида не наблюдалось в исследованиях у пациентов с нехроническим гепатитом С с легким (Child-Pugh A, оценка 5-6 баллов), умеренным (Child-Pugh B, оценка 7-9 баллов) или тяжелым (Child-Pugh C, оценка ≥10 баллов) нарушением функции печени (см. [Фармакокинетика]).
Из более чем 3500 пациентов в девятнадцати клинических исследованиях таблеток далтегравира гидрохлорида в составе комбинированной терапии, более 600 пациентов имели цирроз печени. Общих различий в безопасности и эффективности между пациентами с компенсированным циррозом и пациентами без цирроза не наблюдалось (см. [Клинические исследования]). Безопасность и эффективность таблеток далатавира гидрохлорида в комбинации с асулавиром софтгельс у пациентов с декомпенсированным циррозом не установлена.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов
Безопасность и эффективность таблеток далактавира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром и рибавирином при лечении хронического гепатита С у пациентов до, во время или после трансплантации печени была установлена в клиническом исследовании (см. [Клинические исследования]).
Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита В)
Безопасность и эффективность таблеток далтегравира гидрохлорида при лечении пациентов с хроническим гепатитом С у пациентов, сочетанно инфицированных ВГВ, не установлена.
Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины
Влияние таблеток даклатасвира гидрохлорида на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами не изучалось.
Другое
Не используйте, если внутренняя упаковка открыта или повреждена.
Для беременных и кормящих женщин]
Нет данных о применении таблеток далатавира гидрохлорида у беременных женщин. Исследования на животных с использованием далтавира гидрохлорида показали токсичность для матери и эмбрионально-плодового развития при уровнях, превышающих рекомендуемую дозу для человека (RHD) AUC (см. данные исследований на животных для далтавира гидрохлорида ниже). Таблетки даклатасвира гидрохлорида не следует назначать во время беременности или женщинам детородного возраста, не использующим средства контрацепции. Использование эффективной контрацепции должно продолжаться в течение 5 недель после завершения лечения таблетками далатавира гидрохлорида.
Данные исследований далатавира гидрохлорида на животных
Введение беременным крысам или кроликам в период органогенеза не выявило селективной токсичности далактавира гидрохлорида для развития. Материнской токсичности и токсичности в развитии не наблюдалось при материнской площади под кривой (AUC) далактавира гидрохлорида в 4,6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики) выше рекомендуемой дозы для человека. При более высоких дозах у обоих видов наблюдалась материнская и развивающая токсичность; соответствующие AUC в 25 раз (крыса) и 72 раза (кролик) превышали рекомендуемую дозу для человека. Материнская токсичность включала смерть, неблагоприятные клинические признаки, потерю веса и снижение потребления пищи. Токсичность для развития включала повышенную эмбриональную смертность плода, снижение веса плода, повышенную частоту деформации ребер плода и мутаций, а также значительное влияние на развитие головы и черепа. В исследовании пре- и постнатального развития у крыс не было выявлено материнской или развивающей токсичности при дозах до 50 мг/кг/день, что соответствует значению AUC, в 2,6 раза превышающему рекомендуемую дозу для человека. При самой высокой дозе (100 мг/кг/день) материнская токсичность, включая смерть и осложненные роды, и токсичность развития, включая незначительное снижение жизнеспособности потомства в перинатальный и неонатальный периоды, а также снижение веса при рождении, сохранялись до взрослого возраста. Эта доза соответствует значению AUC, в 4,7 раза превышающему рекомендуемую дозу для человека.
В комбинации с другими препаратами против гепатита С.
Когда таблетки далатавира гидрохлорида сочетаются с пегилированным интерфероном а и рибавирином, противопоказания и предупреждения для пегилированного интерферона а и рибавирина в равной степени относятся к этой комбинированной схеме. Рибавирин может вызывать врожденные дефекты и/или смерть плода, также существуют исследования на животных, показывающие абортивное действие интерферона. Поэтому необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать беременности у женщин-пациентов и у женщин-партнеров мужчин-пациентов. Перед началом лечения рибавирином необходимо получить отрицательный тест на беременность. Подробные рекомендации по контрацепции см. в информации о назначении рибавирина.
Информацию о применении других препаратов в режиме дозирования у беременных и кормящих женщин см. в их инструкциях.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли далтегравира гидрохлорид в грудное молоко человека. Даклатасвира гидрохлорид выделяется в молоко кормящих крыс в концентрациях, в 1,7-2 раза превышающих уровень материнской плазмы. Грудное вскармливание не рекомендуется матерям, использующим таблетки далатавира гидрохлорида. Также обратитесь к соответствующей информации о назначении других препаратов, входящих в схему лечения.
[Педиатрическая дозировка].
Безопасность и эффективность таблеток даклатасвира гидрохлорида у педиатрических пациентов не установлены.
Гериатрическое использование]
В двенадцати клинических исследованиях таблеток далактавира гидрохлорида в составе комбинированной терапии приняли участие более 2000 пациентов, 310 из которых были в возрасте 65 лет и старше. Общих различий в безопасности и эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось.
[Лекарственное взаимодействие].
Возможное влияние других лекарств на таблетки далатавира гидрохлорида
Далатавира гидрохлорид является субстратом CYP3A4. Умеренные или сильные индукторы CYP3A4 могут снижать уровень в плазме и терапевтический эффект далтегравира гидрохлорида (см. [Противопоказания] и табл. 12). При использовании в комбинации с индукторами CYP3A4 промежуточного действия дозу таблеток далактавира гидрохлорида следует увеличить до 90 мг в день (3 таблетки по 30 мг или по 1 таблетке 60 мг и 30 мг). Уровень далактавира гидрохлорида в плазме может быть повышен мощными ингибиторами CYP3A4 (см. таблицу 12). При использовании в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 дозу таблеток далактавира гидрохлорида следует снизить до 30 мг в день. Далатавира гидрохлорид также является субстратом для белка-транспортера P-гликопротеина (P-gp) и транспортера органических катионов (OCT) 1, однако сочетание с препаратами, изменяющими активность только P-gp или OCT1 (без одновременного влияния на CYP3A), вряд ли окажет клинически значимое влияние на воздействие далатавира гидрохлорида.
Возможные эффекты таблеток далатавира гидрохлорида на другие препараты
Далатамивира гидрохлорид является ингибитором P-gp, органического анион-транспортирующего полипептида (OATP) 1B1/1B3 и белка, ассоциированного с резистентностью рака молочной железы (BCRP). Прием таблеток далтегравира гидрохлорида может увеличить системное воздействие препаратов, являющихся субстратами P-gp, OATP 1B1/1B3 или BCRP, и может усилить или продлить эффект лечения и побочные эффекты. Препараты с узким терапевтическим окном следует применять с осторожностью. In vitro далтегравира гидрохлорид не ингибировал (IC50 > 40 мкМ) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6. далтегравира гидрохлорид не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A4). In vitro далтегравира гидрохлорид является ингибитором почечного поглощения белков-транспортеров, транспортера органических анионов (OAT) 1/3 и OCT2, однако клинически значимого влияния на фармакокинетику субстратов этих транспортеров не ожидается.
Табличное резюме информации о лекарственном взаимодействии
Информация о лекарственном взаимодействии других препаратов, входящих в схему лечения, приведена в соответствующей информации к рецепту. Следует придерживаться наиболее консервативных рекомендаций.
В таблице 12 представлена информация об исследованиях лекарственного взаимодействия для далатавира гидрохлорида таблеток, включая клинические рекомендации по выявленным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям. Клинически значимое повышение концентрации обозначается как «↑», клинически значимое снижение — как «↓», отсутствие клинически значимых изменений — как «↔». Также показаны средние геометрические соотношения полученных AUC, Cmax и Cmin, в скобках указаны 90% доверительные интервалы (ДИ). Если не указано иное, исследования, представленные в Таблице 12, проводились на здоровых взрослых людях.
Таблица 12: Информация о лекарственном взаимодействии таблеток далатавира гидрохлорида с другими лекарственными средствами
Лекарственное взаимодействие в различных терапевтических областях Рекомендации по совместному назначению Противовирусные препараты, ингибиторы протеазы ВГС Асульприд* 200 мг дважды в день
(Далатасвир гидрохлорид 30 мг один раз в день)
* Нерекомендованная формула капсул. ↔ Далатасвир гидрохлорид
AUC*: 1.20 (1.11, 1.30)
Cmax*: 1,07 (0,97, 1,18)
Cmin*: 1,33 (1,22, 1,45)
↔ Асуравир
AUC**: 0,87 (0,73, 1,04)
Cmax**: 0,58 (0,45, 0,76)
Cmin**: 1,76 (1,42, 2,17)
*Результаты нормализованы по дозе 60 мг.
**Результаты нормализованы по дозе 600 мг. Взаимодействие с боцепревиром не изучалось.
В связи с ингибированием CYP3A4 боцепревиром, ожидается.
↑
Далатавир гидрохлорид
Если таблетки далатамивира гидрохлорида используются в комбинации с боцепревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4, дозу таблеток далатамивира гидрохлорида следует снизить до 30 мг один раз в день. симепревир 150 мг один раз в день
(Далатамивира гидрохлорид 60 мг один раз в день)↔ Далатамивира гидрохлорид
AUC: 1,96 (1,84, 2,10)
Cmax: 1,50 (1,39, 1,62)
Cmin: 2,68 (2,42, 2,98)
↔ Симепревир
AUC: 1,44 (1,32, 1,56)
Cmax: 1,39 (1,27, 1,52)
Cmin: 1,49 (1,33, 1,67) Корректировка дозы таблеток далактавира гидрохлорида или симепревира не требуется. Таблица 12: Информация о лекарственном взаимодействии таблеток далатавира гидрохлорида с другими препаратами
Лекарственное взаимодействие в различных терапевтических областях Рекомендации по совместному назначению Телапревир, 500 мг q12h (даклатасвира гидрохлорид 20 мг 1 раз в день)
Телапревир, 750 мг q8h (даклатасвира гидрохлорид 20 мг 1 раз в день) ↑ Даклатасвира гидрохлорид
AUC: 2,32 (2,06, 2,62)
Cmax: 1,46 (1,28, 1,66)
↔ Телапревир
auc: 0,94 (0,84, 1,04)
Cmax: 1,01 (0,89, 1,14)
↑ Далатавир гидрохлорид
AUC: 2,15 (1,87, 2,48)
Cmax: 1,22 (1,04, 1,44)
↔ Телапревир
AUC: 0,99 (0,95, 1,03)
Cmax: 1,02 (0,95, 1,09)
Телапревир ингибирует CYP3A4. При использовании таблеток далатавира гидрохлорида в комбинации с телапревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4 дозу таблеток далатавира гидрохлорида следует снизить до 30 мг один раз в день. Пегилированный интерферон a 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 1000 или 1200 мг/день в двух разделенных дозах
(Далатасвир гидрохлорид 60 мг один раз в день)
Исследование у пациентов с хроническим гепатитом С
↔ Далатавир гидрохлорид
AUC: ↔∗
Cmax: ↔∗
Cmin: ↔∗
↔ Полиэтиленгликолевый интерферон a
Cmin: ↔∗
↔ Рибавирин
АУК: 0,94 (0,80, 1,11)
Cmax: 0,94 (0,79, 1,11)
Cmin: 0,98 (0,82, 1,17)
*Дальтегравира гидрохлорид сравнивался с историческим эталоном. Уровень пегилированного интерферона а у пациентов, получавших тройную терапию пегилированным интерфероном а, рибавирином и гидрохлоридом далтавира, был аналогичен уровню пегилированного интерферона а, рибавирина и плацебо. Корректировка дозы таблеток далтавира гидрохлорида, пегилированного интерферона а или рибавирина не потребовалась. Таблица 12: Информация о лекарственном взаимодействии таблеток далатавира гидрохлорида с другими препаратами
Лекарственное взаимодействие в различных терапевтических областях Рекомендации по совместному назначению Аналоги нуклеотидов Ингибиторы полимеразы
Софосбувир 400 мг один раз в день (даклатасвир гидрохлорид 60 мг один раз в день)
Исследование у пациентов с хроническим гепатитом С
↔ Далатасвир гидрохлорид*
AUC: 0,95 (0,82, 1,10)
Cmax: 0,88 (0,78, 0,99)
Cmin: 0,91 (0,71, 1,16)
↔ GS-331007 **.
auc: 1,0 (0,95, 1,08)
Cmax: 0,8 (0,77, 0,90)
Cmin: 1,4 (1,35, 1,53)
*Далактавира гидрохлорид по сравнению с исторической справкой (данные трех исследований далактавира гидрохлорида 60 мг один раз в день в комбинации с пегилированным интерфероном a и рибавирином).
**GS-331007 является основным циркулирующим метаболитом бывшего препарата софосбувир. Корректировка дозы таблеток далатавира гидрохлорида или софосбувира не требуется. Противовирусные препараты, ингибиторы протеазы ВИЧ или ВГВ Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в день
(Далатасвир гидрохлорид 20 мг один раз в день)
↑ Даклатасвир гидрохлорид
AUC*: 2,10 (1,95, 2,26)
Cmax*: 1,35 (1,24, 1,47)
Cmin*: 3,65 (3,25, 4,11)
Ритонавир ингибирует CYP3A4
*Результаты были нормализованы по дозе до 60 мг. При совместном применении таблеток далатапревира гидрохлорида с атазанавиром/ритонавиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4 дозу таблеток далатапревира гидрохлорида следует снизить до 30 мг один раз в день. Взаимодействие атазанавира с кобицистатом не изучалось.
Поскольку атазанавир/кобицистат ингибирует CYP3A4, ожидается, что.
↑
Далатасвир диринавир гидрохлорид 800 мг/ритонавир 100 мг один раз в день
(далактамивира гидрохлорид 30 мг один раз в день)
Диринавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в день
(Далатасвир гидрохлорид 30 мг один раз в день)
↔ Даклатасвир гидрохлорид
AUC*: 1,41 (1,32, 1,50)
Cmax*: 0,77 (0,70, 0,85)
↔ Диренавир
АУК: 0,90 (0,73, 1,11)
Cmax: 0,97 (0,80, 1,17)
Cmin: 0,98 (0,67, 1,44)
*Результаты нормализованы по дозе 60 мг. Для таблеток далактавира гидрохлорида, диринавира/ритонавира или диринавира/кобицистата коррекции дозы не требуется. Взаимодействие диринавира с кобицистатом не изучалось.
Ожидается.
↔ Далатасвир лопинавир гидрохлорид 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в день
(Даклатасвир гидрохлорид 30 мг один раз в день) ↔ Даклатасвир гидрохлорид
AUC*: 1,15 (1,07, 1,24)
Cmax*: 0,67 (0,61, 0,74)
↔ Лопинавир
аук: 1,15 (0,77, 1,72)
Cmax: 1,22 (1,06, 1,41)
Cmin: 1,54 (0,46, 5,07)
*Результаты показали, что нормализация дозы до 60 мг не требует корректировки дозы таблеток далактавира гидрохлорида или лопинавира/ритонавира. Нуклеозидный/нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (NRTI) Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг один раз в день
(Далатасвир гидрохлорид 60 мг один раз в день) ↔ Далатасвир гидрохлорид
AUC: 1,10 (1,01, 1,21)
Cmax: 1,06 (0,98, 1,15)
Cmin: 1,15 (1,02, 1,30)
↔ Тенофовир
AUC: 1,10 (1,05, 1,15)
Cmax: 0,95 (0,89, 1,02)
Cmin: 1,17 (1,10, 1,24) Корректировка дозы таблеток далактавира гидрохлорида или тенофовира не требуется. Таблица 12: Информация о лекарственном взаимодействии таблеток далатавира гидрохлорида с другими препаратами
Лекарственное взаимодействие в различных терапевтических областях Рекомендации по совместному назначению Ламивудин
Зидовудин
Эмтрицитабин
Абакавир
Диданозин
Ставудин
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↔ Далатавир гидрохлорид
↔ NRTI Корректировка дозы таблеток далатавира гидрохлорида или NRTI не требуется. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренз 600 мг один раз в день (далатавира гидрохлорид 60 мг один раз в день в течение 9 дней/120 мг один раз в день в течение 5 дней)
↓ Далатасвир гидрохлорид
AUC*: 0,68 (0,60, 0,78)
Cmax*: 0,83 (0,76, 0,92)
Cmin*: 0,41 (0,34, 0,50)
Эфавиренз индуцирует CYP3A4
*Результаты были нормализованы по дозе до 60 мг.
Если таблетки далатавира гидрохлорида сочетаются с эфавирензом или другими промежуточными индукторами CYP3A4, дозу таблеток далатавира гидрохлорида следует увеличить до 90 мг один раз в день. Этравирин
Невирапин
Взаимодействие не изучалось.
В связи с индукцией CYP3A4 этравирином или невирапином, ожидается, что.
↓ Даратавир гидрохлорид рилпивирин
Взаимодействие не изучено.
Ожидается.
↔ Даклатасвир гидрохлорид
↔ Рилпивирин не требует корректировки дозы таблеток далактавира гидрохлорида или рилпивирина. Ингибитор интегразы Долутегравир 50 мг один раз в день
(Далатавир гидрохлорид 60 мг один раз в день)
↔ Даклатасвир гидрохлорид
AUC: 0,98 (0,83, 1,15)
Cmax: 1,03 (0,84, 1,25)
Cmin: 1,06 (0,88, 1,29)
↑ Долутегравир
АУК: 1,33 (1,11, 1,59)
Cmax: 1,29 (1,07, 1,57)
Cmin: 1,45 (1,25, 1,68)
Ингибирование P-gp и BCRP далтегравира гидрохлоридом не требует корректировки дозы таблеток далтегравира гидрохлорида или долутегравира. Ральтегравир
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↔ Далатавир гидрохлорид
↔ Ральтегравир.
Корректировка дозы таблеток далактавира гидрохлорида или ралтегравира не требуется. Этигевир, кобицистат, эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарат Взаимодействие не изучалось для этой комбинированной таблетки с фиксированной дозой.
Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 кобицистатом: ↑ Даклатасвира гидрохлорид не рекомендуется принимать в комбинации с кобицистатом или другими мощными ингибиторами CYP3A4. Ингибитор синтеза Энфувиртид
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↔ Далатавир гидрохлорид
↔ Энфувиртид не требует корректировки дозы таблеток далатасвира гидрохлорида или энфувиртида. Антагонисты рецепторов cCR5
Maraviroc
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↔ Далатавир гидрохлорид
↔ Maravi, если не требуется корректировка дозы таблеток далатавира гидрохлорида или Maraviroc. Таблица 12: Информация о лекарственном взаимодействии между таблетками далатавира гидрохлорида и другими лекарствами
Лекарственные взаимодействия в различных терапевтических областях Рекомендации по совместному назначению Кислотоподавляющие средства Антагонисты Н2-рецепторов
Фамотидин 40 мг однократная доза
(Даклатасвир гидрохлорид 60 мг однократная доза)
↔ Даклатасвир гидрохлорид
AUC: 0,82 (0,70, 0,96)
Cmax: 0,56 (0,46, 0,67)
Cmin: 0,89 (0,75, 1,06)
Повышение pH желудка Корректировка дозы таблеток далатавира гидрохлорида не требуется. Ингибитор протонной помпы Омепразол 40 мг один раз в день
(Далатавир гидрохлорид 60 мг однократная доза)
↔ Далатавир гидрохлорид
AUC: 0,84 (0,73, 0,96)
Cmax: 0,64 (0,54, 0,77)
Cmin: 0,92 (0,80, 1,05)
Повышение pH желудка Корректировка дозы таблеток далатавира гидрохлорида не требуется. Противомикробное средство Кларитромицин
Телитромицин
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 противомикробным препаратом.
к содержанию ↑ Таблетки даклатасвира гидрохлорида не рекомендуется принимать в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4. Эритромицин
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 противомикробными препаратами.
к содержанию ↑ Таблетки даклатасвира гидрохлорида рекомендуется использовать с осторожностью в комбинации с эритромицином из-за возможности повышения концентрации даклатасвира гидрохлорида. Азитромицин
Ципрофлоксацин
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↔ Далатавир гидрохлорид
↔ Азитромицин или ципрофлоксацин
Корректировка дозы таблеток далактавира гидрохлорида, азитромицина или ципрофлоксацина не требуется. Антикоагулянты
Дабигатран
Взаимодействие не изучалось.
Поскольку дабигатран ингибирует P-gp, ожидайте.
↑ Рекомендуется мониторинг безопасности при начале лечения таблетками дабигатрана гидрохлорида у пациентов, получающих дабигатран или другие энтеральные субстраты P-gp (узкое терапевтическое окно). Варфарин
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↔ Далатавир гидрохлорид
↔ Варфарин не требует корректировки дозы таблеток далатавира гидрохлорида или варфарина. Таблица 12: Информация о лекарственном взаимодействии между таблетками далатавира гидрохлорида и другими лекарствами
Лекарственное взаимодействие в различных терапевтических областях Рекомендации по совместному назначению Противосудорожные препараты Карбамазепин
Окскарбазепин
Фенобарбитал
Фенитоин
Взаимодействие не изучалось.
В связи с индукцией CYP3A4 противосудорожными препаратами, ожидается, что.
↓ Далатавир гидрохлорид
Сочетание таблеток далатавира гидрохлорида с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. [Противопоказания]). Антидепрессанты Селективный ингибитор обратного захвата 5-гидрокситриптамина этапрен 10 мг один раз в день
(Далатасвир гидрохлорид 60 мг один раз в день)
↔ Далатасвир гидрохлорид
АУК: 1,12 (1,01, 1,26)
Cmax: 1,14 (0,98, 1,32)
Cmin: 1,23 (1,09, 1,38)
↔ Этазапрун
auc: 1,05 (1,02, 1,08)
Cmax: 1,00 (0,92, 1,08)
Cmin: 1,10 (1,04, 1,16) Корректировка дозы таблеток далатавира гидрохлорида или этапрена не требуется. Противогрибковый препарат Кетоконазол 400 мг один раз в день
(Даклатасвира гидрохлорид 10 мг разовая доза) ↑ Даклатасвира гидрохлорид
AUC: 3.00 (2.62, 3.44)
Cmax: 1,57 (1,31, 1,88)
Ингибирование CYP3A4 кетоконазолом При совместном применении таблеток далатавира гидрохлорида с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4 дозу таблеток далатавира гидрохлорида следует снизить до 30 мг один раз в день. Итраконазол
Посаконазол
Вориконазол
Взаимодействие не изучалось.
Вследствие ингибирования CYP3A4 противогрибковым препаратом, ожидается, что.
↑ Даратавир флуконазола гидрохлорид
Взаимодействие не изучено.
Вследствие ингибирования CYP3A4 противогрибковыми препаратами, ожидается.
↑ Далатавир гидрохлорид
Ожидается умеренное повышение концентрации гидрохлорида далактавира, но корректировка дозы таблеток гидрохлорида далактавира или флуконазола не требуется Антибактериальный бактериофаг Рифампицин 600 мг один раз в день
(Даклатасвира гидрохлорид 60 мг разовая доза) ↓ Даклатасвира гидрохлорид
AUC: 0,21 (0,19, 0,23)
Cmax: 0,44 (0,40, 0,48)
Индукция CYP3A4 рифампицином Таблетки даклатасвира гидрохлорида противопоказаны в комбинации с рифампицином, рифабутином, рифапентином или другими мощными индукторами CYP3A4 (см. [Противопоказания]). Рифабутин
Взаимодействие с рифапентином не изучалось.
В связи с индукцией CYP3A4 препаратами против отрубевидной палочки, ожидается, что.
↓ Даклатасвира гидрохлорид Таблица 12: Информация о лекарственном взаимодействии между таблетками даклатасвира гидрохлорида и другими препаратами
Лекарственное взаимодействие в различных терапевтических областях Рекомендации по совместному назначению Сердечно-сосудистые препараты Антиаритмические препараты Амиодарон
Взаимодействие не изучено Для пациентов, не имеющих альтернативных вариантов антиаритмических препаратов, рекомендуется тщательное наблюдение при сочетании амиодарона с таблетками далатавира гидрохлорида + софосбувир. См. информацию о назначении амиодарона и софосбувира (см. [Нежелательные реакции]). Дигоксин 0,125 мг один раз в день
(Далатасвир гидрохлорид 60 мг один раз в день)
0,25 мг Разовая доза
(Далатасвир гидрохлорид 60 мг один раз в день и Асульприд 100 мг два раза в день)
↑ Дигоксин
AUC: 1,27 (1,20, 1,34)
Cmax: 1,65 (1,52, 1,80)
Cmin: 1,18 (1,09, 1,28)
AUC: 1,29 (1,20, 1,39)
Cmax: 1,77 (1,50, 2,07)
Следует соблюдать осторожность при комбинировании таблеток далтегравира гидрохлорида с P-pg дигоксином и другими субстратами P-gp с узким терапевтическим окном. Вначале следует назначить самую низкую дозу дигоксина. Следует контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови и назначать дигоксин, используя метод эскалации дозы для достижения желаемого клинического эффекта. Блокаторы кальциевых каналов Дилтиазем
Верапамил
Взаимодействие не изучалось.
В связи с ингибированием CYP3A4 блокаторами кальциевых каналов, ожидается, что.
↑ Далатавира гидрохлорид Рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании таблеток далатавира гидрохлорида с дилтиаземом или верапамилом из-за возможности повышения концентрации далатавира гидрохлорида. Кортикостероиды Системное применение дексаметазона
Взаимодействие не изучалось.
В связи с индукцией CYP3A4 дексаметазоном, ожидается, что.
↓ Таблетки даклатасвира гидрохлорида противопоказаны в сочетании с системным дексаметазоном или другими мощными индукторами CYP3A4 (см. [Противопоказания]). Травяные сборы Зверобой Взаимодействие не изучалось.
В связи с индукцией CYP3A4 зверобоем, ожидается, что.
↓ Даклатасвира гидрохлорид противопоказан в комбинации с таблетками даклатасвира гидрохлорида и форсайтом или другими мощными индукторами CYP3A4 (см. [Противопоказания]). Таблица 12: Информация о лекарственном взаимодействии между таблетками далатавира гидрохлорида и другими лекарствами
Лекарственное взаимодействие в различных терапевтических областях Рекомендации по совместному применению Гормональные контрацептивы Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в день в течение 21 дня + норгестрел 0,180/0,215/0,250 мг один раз в день в течение 7/7/7 дней
(Далатасвир гидрохлорид 60 мг один раз в день)
↔ Этинилэстрадиол
АУК: 1,01 (0,95, 1,07)
Cmax: 1,11 (1,02, 1,20)
↔ Норэтиндрон
аук: 1,12 (1,06, 1,17)
Cmax: 1,06 (0,99, 1,14)
↔ Норэтиндрон
АУК: 1,12 (1,02, 1,23)
Cmax: 1,07 (0,99, 1,16) Нет клинически значимого влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов. Исходя из известного фармакокинетического профиля клиренса далтегравира гидрохлорида и пероральных контрацептивов, совместный прием не должен оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетику далтегравира гидрохлорида. Этинилэстрадиол 30 мкг один раз в день + норэтиндрона ацетат 1,5 мг один раз в день (высокодозный оральный контрацептив)
(Далатавир гидрохлорид 60 мг один раз в день и асулисибет 100 мг два раза в день)
↔ Этинилэстрадиол
AUC: 0,86 (0,83, 0,89)
Cmax: 0,93 (0,86, 0,99)
↔ Этинилэстрадиол
АУК: 1,02 (0,94, 1,11)
Cmax: 0,93 (0,85, 1,01)
↔ Этинилэстрадиол*
auc: 1,27 (1,21, 1,33)
Cmax: 1,36 (1,28, 1,45)
↔ Этинилэстрадиол*
auc: 1,43 (1,34, 1,52)
Cmax: 1,26 (1,17, 1,36)
*Сравнение фармакокинетики этинилэстрадиола/норетиндрона при сочетании высокодозированных пероральных контрацептивов с ацепромазином и далтегравира гидрохлоридом с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норетиндрона при приеме низкодозированных пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 20 мкг 1 раз в день/норетиндрон 1 мг 1 раз в день). Клинически значимого влияния на фармакокинетику высокодозированных пероральных контрацептивов не наблюдалось. Исходя из известного фармакокинетического профиля пути клиренса гидрохлорида далтегравира и пероральных контрацептивов, комбинация не должна оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетику гидрохлорида далтегравира. Таблица 12: Информация о лекарственном взаимодействии между таблетками далатавира гидрохлорида и другими препаратами
Лекарственные взаимодействия в различных терапевтических областях Рекомендации по совместному назначению Иммунодепрессант Циклоспорин 400 мг разовая доза
(Далатавир гидрохлорид 60 мг один раз в день)
↔ Даклатасвир гидрохлорид
AUC: 1,40 (1,29, 1,53)
Cmax: 1,04 (0,94, 1,15)
Cmin: 1,56 (1,41, 1,71)
↔ Циклоспорин
AUC: 1,03 (0,97, 1,09)
Cmax: 0,96 (0,91, 1,02) Корректировка дозы таблеток далатавира гидрохлорида или циклоспорина, такролимуса, рапамицина, морта-макролимуса не требуется. Такролимус 5 мг разовая доза
(Далатасвир гидрохлорид 60 мг один раз в день)
↔ Даклатасвир гидрохлорид
AUC: 1,05 (1,03, 1,07)
Cmax: 1,07 (1,02, 1,12)
Cmin: 1,10 (1,03, 1,19)
↔ Такролимус
AUC: 1.00 (0.88, 1.13)
Cmax: 1,05 (0,90, 1,23) Рапамицин
Морте-макролид
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↔ Далатавир гидрохлорид
↔ Иммуносупрессивные липидопонижающие средства Ингибиторы HMG-CoA редуктазы
Розувастатин 10 мг разовая доза
(Далатасвир гидрохлорид 60 мг один раз в день)
↑ Розувастатин
АУК: 1,58 (1,44, 1,74)
Cmax: 2,04 (1,83, 2,26)
Даклатасвира гидрохлорид ингибирует OATP 1B1, OATP 1B3 и BCRP Следует соблюдать осторожность при сочетании таблеток даклатасвира гидрохлорида с ривастигмином, другими субстратами OATP 1B1/OATP 1B3 или BCRP. Аторвастатин
Флувастатин
Питавастатин
Правастатин
Взаимодействие с симвастатином не изучалось.
В связи с ингибированием OATP 1B1 и/или BCRP гидрохлоридом далтегравира, ожидается, что
↑ концентрации статинов
Таблица 12: Информация о лекарственном взаимодействии между таблетками далатавира гидрохлорида и другими препаратами
Лекарственное взаимодействие в различных терапевтических областях Рекомендации по совместному назначению Наркотические анальгетики Бупренорфин/налоксон, стабильная поддержка от 8/2 мг до 24/6 мг один раз в день112
(Далатавира гидрохлорид 60 мг один раз в день) ↔ Далатавира гидрохлорид
AUC: ↔*
Cmax: ↔*.
Cmin: ↔*
↔ Бупренорфин
АУК: 1,37 (1,24, 1,52)
Cmax: 1,30 (1,03, 1,64)
Cmin: 1,17 (1,03, 1,32)
↔ Десметилбупренорфин
АУК: 1,62 (1,30, 2,02)
Cmax: 1,65 (1,38, 1,99)
Cmin: 1,46 (1,12, 1,89)
* Сравнение с историческими данными. Корректировка дозы таблеток далатавира гидрохлорида или бупренорфина не требуется. Метадон, стабильная поддержка 40-120 мг один раз в день
(Далатамивира гидрохлорид 60 мг один раз в день) ↔ Далатамивира гидрохлорид
AUC: ↔*
Cmax: ↔*.
Cmin: ↔*
↔ R-метадон
АУК: 1,08 (0,94, 1,24)
Cmax: 1,07 (0,97, 1,18)
Cmin: 1,08 (0,93, 1,26)
*Сравнение с историческими данными. Корректировка дозы таблеток далатавира гидрохлорида или метадона не требуется. Седация Бензодиазепины Мидазолам 5 мг разовая доза
(Далатасвир гидрохлорид 60 мг один раз в день)
↔ Мидазолам
AUC: 0,87 (0,83, 0,92)
Cmax: 0,95 (0,88, 1,04) Корректировка дозы мидазолама, других бензодиазепинов или других субстратов CYP3A4 не требуется. Триазолам
Алпразолам
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↔ Триазолам
↔ Алпразолам
При совместном применении таблеток далатавира гидрохлорида с любыми из следующих препаратов: ингибиторами ФДЭ-5, ингибиторами АПФ (например, эналаприлом), антагонистами рецепторов ангиотензина II (например, клоксацином, ирбесартаном, олмесартаном, кандезартаном, валсартаном), амиодароном, пропизамидом, пропамифеном, флекаинидом, не ожидается клинически значимого влияния на фармакокинетику любого из следующих препаратов. мексилетин, хинидин или антациды.
Передозировка]
Клинический опыт передозировки таблеток далатавира гидрохлорида ограничен. Нежелательных побочных реакций у здоровых людей в клинических исследованиях фазы 1 при приеме доз до 100 мг в течение 14 дней или разовых доз до 200 мг не наблюдалось.
Антидот при передозировке препаратом Dalatavir Hydrochloride Tablets не известен. Лечение передозировки таблеток далактавира гидрохлорида должно включать общие поддерживающие меры (включая мониторинг жизненно важных показателей) и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку далтегравира гидрохлорид сильно связан с белками (99%) и имеет молекулярную массу более 500, диализ вряд ли значительно снизит уровень препарата в крови.
Клинические испытания]
Эффективность и безопасность таблеток даклатасвира гидрохлорида в комбинации с другими препаратами оценивалась в исследовании фазы 2/3 (см. таблицу 13). Значения РНК ВГС измерялись во время клинических исследований с помощью анализа COBAS TaqMan HCV assay (версия 2.0) (с использованием системы высокой чистоты). Нижний предел обнаружения (LLOQ) анализа составил 25 МЕ/мл для всех исследований, описанных в данном разделе, за исключением исследования HALLMARK NIPPON (AI447026) (где LLOQ составил 15 МЕ/мл). Наблюдалась высокая степень соответствия (98-100%) между SVR24 и SVR12. Вирусологическая неудача на фоне лечения включала пациентов с вирусологическим прорывом (подтвержденное повышение РНК ВГС от надира >1 log10 МЕ/мл или подтвержденное необнаружение РНК ВГС на фоне лечения с последующим получением РНК ВГС ³LLOQ), неответчиков с обнаруживаемой РНК ВГС или отсутствующими данными по РНК ВГС в конце лечения, а также неответчиков из-за приема антител, не входящих в исследование. Препараты, принимаемые во время лечения и не проверенные на РНК ВГС, считались неответчиками. Рецидив определялся как подтверждение РНК ВГС во время визита среди пациентов с необнаруживаемой РНК ВГС в конце лечения.³ LLOQ Частота рецидивов рассчитывалась с использованием числа пациентов с необнаруживаемой РНК ВГС в конце лечения в качестве знаменателя. Результаты лабораторных исследований оценивались по шкале тяжести неблагоприятных событий для взрослых и детей при СПИДе (DAIDS) (версия 1.0).
Таблица 13: Клинические исследования таблеток далтегравира гидрохлорида в сравнении с другими препаратами у лиц с хроническим гепатитом С
Клиническое исследование популяция пациентов исследуемая подгруппа
(количество субъектов, прошедших лечение) Таблетки далатавира гидрохлорида в сочетании с асуравиром мягкие таблетки HALLMARK ASIA (AI447036) Интерферон альфа для лечения непереносимого или неподходящего генотипа 1b хронического гепатита С компенсированного заболевания печени (включая цирроз) Азиатские субъекты Таблетки далатавира гидрохлорида + асуравир мягкие таблетки, 24 недели
(n = 159) HALLMARK DUAL (AI447028) Первичный, не отвечающий или частично отвечающий на терапию интерфероном альфа и рибавирином; или субъекты с генотипом 1b хронического гепатита С с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз), не переносящие или не подходящие для терапии интерфероном Далатавир гидрохлорид таблетки + Асуравир мягкие таблетки, 24 недели (n = 643)
Плацебо, 12 недель (n = 102)
HALLMARK NIPPON (AI447026) Генотип 1b хронический гепатит С компенсированное заболевание печени (включая цирроз) у японских субъектов с плохим ответом (отсутствие или частичный ответ) на интерферон альфа/бета и рибавирин, непереносимость или непригодность к интерфероновой терапии Далатавир гидрохлорид таблетки + Асуравир мягкие гели, 24 недели (n = 222) AI447031 Генотип Хронический гепатит С типа 1b с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) первичные японские субъекты Таблетки далатавира гидрохлорида + мягкие таблетки асульпрасвира, 24 недели (n = 119)
Телапревир + интерферон альфа-2b + рибавирин, 24 недели (n = 111) Таблетки далатавира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром и рибавирином ALLY-1 (AI444215) генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6 хронический гепатит С с развитым циррозом или посттрансплантационные субъекты Таблетки далатавира гидрохлорида + софосбувир + рибавирин, 12 недель (n = 113) 12 недель (n = 113) ALLY-2 (AI444216) ген 1, 2, 3, 4, 5 или 6 хронический гепатит С и хроническая коинфекция ВГС/ВИЧ у субъектов с первичной и леченной компенсированной болезнью печени (включая цирроз) Далатавир гидрохлорид таблетки + софосбувир, 12 недель (n = 153) ALLY-3 (AI444218) ген 3 Субъекты с первичным или леченным компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) с инфекцией ВГС типа 1 Далатавир гидрохлорид таблетки + софосбувир, 12 недель (n = 152) AI444040 Субъекты с первичным или леченным хроническим гепатитом С с генотипом 1, 2 или 3 без цирроза Далатавир гидрохлорид таблетки + софосбувир с рибавирином или без него, 12 недель (n = 82)
Далатавир гидрохлорид таблетки + софосбувир с рибавирином или без него в течение 24 недель (n = 129) Далатавир гидрохлорид таблетки в сочетании с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином COMMAND-3 (AI444052) Субъекты с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) с первичным лечением хронического гепатита С типа 1 Далатавир гидрохлорид таблетки + пегилированный интерферон альфа-2а + рибавирин в течение 24 недель (n = 402)
телапревир + пегилированный интерферон альфа-2а + рибавирин, 12 недель (n = 200) COMMAND-4 (AI444042) Субъекты с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) с генотипом 4 хронического гепатита С первичное лечение Далатавир гидрохлорид таблетки + пегилированный интерферон альфа + рибавирин, 24 недели (n = 82)
Плацебо + пегилированный интерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель (n = 42) ГТ: генотип
Таблетки далатавира гидрохлорида в комбинации с мягкими гелями асульприда для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b
Клиническое исследование в Китае.
HALLMARK ASIA (исследование AI447036) — это открытое исследование, оценивающее эффективность таблеток далактавира гидрохлорида в комбинации с мягкими гелями асуравира (DUAL) в течение 24 недель непрерывного лечения у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, которые не переносят или не подходят для лечения интерфероном альфа (с рибавирином или без него).
В открытом исследовании приняли участие 159 пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, у которых была непереносимость/неподходящая терапия интерфероном альфа: 127/159 (80%) из материкового Китая, 15/159 (9%) из Тайваня и 17/159 (11%) из Южной Кореи. Средний возраст 159 пациентов составил 56,0 лет, 35% из них были мужчинами. У 32,7% был цирроз печени на исходном уровне.
Высокие показатели SVR наблюдались у пациентов из всех трех регионов (91% в материковом Китае, 94,% в Корее и 87% на Тайване), при этом общий показатель SVR24 составил 91% (145/159). Аналогичные показатели SVR24 наблюдались в подгруппах, основанных на исходных демографических характеристиках или характеристиках заболевания (включая пол, возраст, ИМТ, непригодность/непереносимость ИФН/РБВ, генотип IL28B и цирротический статус), и высокие показатели ответа наблюдались как среди цирротических, так и нецирротических субъектов (90% против 92%). Вирусологическая неудача наблюдалась редко: у 12 человек (8%) лечение было неудачным, а у 2 человек (1%) наблюдался вирусологический рецидив после необнаружения РНК ВГС в конце лечения. В таблице 14 приведены результаты по странам/регионам для пациентов, достигших СВР и не достигших СВР в исследовании HALLMARK ASIA (AI447036). 91% (119/131) пациентов в возрасте 65 лет и старше достигли СВР и 100% (7/7) пациентов в возрасте 70 лет и старше достигли СВР. в таблице приведены результаты в соответствии с исходным уровнем резистентности к NS5A полиморфизмов суммирует показатели SVR. Эпидемиологическую информацию об этих полиморфизмах можно найти в [Фармакологическая токсикология].
Таблица 14: HALLMARK ASIA (исследование AI447036): результаты лечения пациентов с генотипом 1b хронического гепатита С таблетками далтегравира гидрохлорида в комбинации с мягкими таблетками асульприда Результаты лечения Материковый Китай
n=127 Южная Корея
n=17 Тайвань
n=15 Всего
n=159 SVR
Все 91% (116/127) 94% (16/17) 87% (13/15) 91% (145/159) с Y93H или L31F/I/M/Va
20% (2/10) без Y93H или L31F/I/M/Va
98% (114/116) 67% (2/3)
100%(14/14)67%(4/6)
100% (9/9) 42% (8/19)
99% (137/139) цирроз печени
Без цирроза 91% (38/42)
92% (78/85) 83% (5/6)
100% (11/11) 100% (4/4)
82% (9/11) 90% (47/52) 92% (98/107) Исходы для пациентов без СВР Вирусологическая неудача на фоне лечения 9% (11/127) 6% (1/17) 08% (12/159) Рецидив 0013% (2/15) 1% (2/147)a В анализ были включены пациенты с исходными данными о последовательности NS5A.
Клинические исследования проводятся по всему миру.
HALLMARK DUAL (исследование AI447028) — это глобальное исследование, в которое были включены пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 1b и компенсированным заболеванием печени, получавшие первичное лечение, не ответившие на терапию пегилированным интерфероном альфа/рибавирином или частично ответившие на нее, а также пациенты с непереносимостью или непригодностью к терапии на основе интерферона. Пациенты из основной когорты были рандомизированы 2:1 для получения либо таблеток далактавира гидрохлорида 60 мг один раз в день в сочетании с асульпритивиром софтгельс 100 мг два раза в день в течение 24 недель, либо плацебо в течение 12 недель (пациенты, получавшие плацебо, впоследствии были включены в другое исследование и получали таблетки далактавира гидрохлорида в сочетании с асульпритивиром софтгельс в течение 24 недель). Неответчики или частичные ответчики и пациенты из когорты непереносимых/неподходящих получали таблетки даклатасвира гидрохлорида 60 мг один раз в день в сочетании с асуравиром мягкие таблетки 100 мг два раза в день в течение 24 недель. Пациенты наблюдались в течение 24 недель после прекращения лечения.
Анализ эффективности HALLMARK DUAL (AI447028) включал 745 пациентов, 643 из которых получали таблетки даклатасвира гидрохлорида в сочетании с мягкими таблетками асульприда. Средний возраст этих 643 пациентов составил 57 лет (диапазон: 20-79); 48% были мужчинами; 70% были белыми, 24% — азиатами (в основном из Тайваня и Кореи) и 5% — черными. Средний исходный уровень РНК ВГС составил 6,4 log10 МЕ/мл; 32% пациентов имели цирроз печени (Child-Pugh A) и 29% — генотип IL28B CC. 102 пациента, получавших плацебо, имели сходные исходные характеристики с пациентами, получавшими таблетки далтегравира гидрохлорида в комбинации с мягкими гелями асуравира.
Результаты SVR (первичная конечная точка) и исходы пациентов без SVR в HALLMARK DUAL (AI447028) представлены по популяциям пациентов в таблице 15. В таблице также приведены показатели SVR пациентов в зависимости от исходного уровня полиморфизмов, связанных с резистентностью NS5A. Информацию о частоте встречаемости этих полиморфизмов можно найти в [Фармакология и токсикология].
Таблица 15: Результаты лечения пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b в исследовании HALLMARK DUAL (исследование AI447028) с использованием таблеток далтегравира гидрохлорида в сочетании с мягкими гелями асуравира
Исход лечения первичное лечение
n=203 все предыдущие неудачи лечения (частичные ответчики и неответчики)
n=205 Непереносимость/непригодность интерферона
n=235SVR
Все 91% (184/203) 82% (169/205) 83% (194/235) Содержащие Y93H или L31F/I/M/Va
Без Y93H или L31F/I/M/Va
59% (10/17)
96% (162/169) 28% (7/25)
92% (151/165) 37% (11/30)
90% (172/191) Цирроз
Нецирротический
91% (29/32)
91% (155/171) 87% (55/63)
80% (114/142) 81% (90/111)
84% (104/124) Исход пациентов без СВР
Вирусологическая недостаточность при лечении
Рецидив
Отсутствие данных после лечения 6% (12/203)
3% (5/189)
1% (2/203) 14% (29/205)
4% (7/174)
0 12% (28/235)
6% (12/204)
<1% (1/235) Пациенты с доступными исходными данными о последовательности NS5A были включены в анализ.
Показатель SVR (82%) был одинаковым у 84 предыдущих частичных респондеров и 119 предыдущих неответчиков у пациентов с предыдущей неудачей лечения. Вирусологический ответ наступил быстро (РНК ВГС <LLOQ на 4-й неделе у 95% пациентов). Вирусологический ответ не отличался в зависимости от расы, пола, возраста, аллеля IL28B, наличия или отсутствия цирроза. Последовательно высокие показатели SVR были достигнуты во всех группах населения, классифицированных по исходной вирусной нагрузке. 88% (117/133) пациентов в возрасте 65 лет и старше достигли SVR и 100% (10/10) пациентов в возрасте 75 лет и старше достигли SVR.
HALLMARK NIPPON (исследование AI447026) — открытое исследование, в которое были включены пациенты из Японии с хроническим гепатитом С генотипа 1b с компенсированным заболеванием печени, которые плохо отвечали на терапию интерфероном альфа или бета в сочетании с рибавирином (включая неответчиков или частичных ответчиков) или были непереносимы/неподходящи для терапии на основе интерферона. Пациенты из когорты пациентов с плохим ответом и непереносимостью/непригодностью получали таблетки далатавира гидрохлорида 60 мг один раз в день в сочетании с мягкими гелями асулавира 100 мг два раза в день в течение 24 недель и наблюдались в течение 24 недель после прекращения лечения.
Средний возраст 222 пациентов, принимавших участие в исследовании HALLMARK NIPPON (AI447026), составлял 63 года (диапазон: 24-75 лет); 35% были мужчинами. Средний исходный уровень РНК ВГС составлял 7 log10 МЕ/мл, у 10% был компенсированный цирроз (Child-Pugh A). Из 87 пациентов в когорте пациентов с плохим ответом 36 были предыдущими частичными ответчиками, а 48 — предыдущими неответчиками. Из 135 пациентов в когорте непереносимых/непригодных к интерферону пациентов 35 были непереносимыми, а 100 — непригодными. Большинство пациентов в когорте плохо реагирующих на терапию были не IL28B CC генотипов, в то время как большинство пациентов в когорте непереносимых/непригодных были IL28B CC генотипов.
Исходы для пациентов, достигших СВР и не достигших СВР в исследовании HALLMARK NIPPON (AI447026), представлены по популяциям пациентов в таблице 16. В таблице также приведены показатели SVR пациентов в зависимости от исходного уровня полиморфизмов, ассоциированных с резистентностью NS5A. Информацию о частоте встречаемости этих полиморфизмов можно найти в [Фармакология и токсикология].
Таблица 16: Результаты лечения пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b в исследовании HALLMARK NIPPON (исследование AI447026) с использованием таблеток даклатасвира гидрохлорида в комбинации с мягкими гелями асуравира
Результаты лечения для предыдущих пациентов с плохим ответом
(частичные респонденты и неответчики)
n=87 Непереносимость/непригодность интерферона
n=135SVR
Все 81% (70/87) 88% (119/135) Содержащие Y93H или L31F/I/M/Va
Без Y93H или L31F/I/M/Va
29% (4/14)
90% (65/72) 54% (13/24)
96% (100/104) Цирроз
Нецирротический
91% (10/11)
79% (60/76) 91% (10/11)
88% (109/124) Исход пациентов без СВР
Вирусологическая недостаточность при лечении
Рецидив 13% (11/87)
8% (6/76) 4% (6/135)
8% (10/129) Анализ включал пациентов с доступными исходными данными о последовательности NS5A.
В когорте предыдущих бедных респондентов 78% предыдущих частичных респондентов и 81% предыдущих неответчиков достигли SVR. 94% непереносимых и 86% непригодных пациентов в когорте непереносимых/непригодных пациентов достигли SVR. Вирусологический ответ был быстрым (96% пациентов с РНК ВГС <LLOQ на 4 неделе). Не было различий в вирусологическом ответе в зависимости от пола, возраста, исходного уровня РНК ВГС, статуса аллеля IL28B, наличия или отсутствия цирроза среди пациентов с плохим предыдущим ответом и непереносимостью/непригодностью интерферона. 91% (81/89) пациентов в возрасте 65 лет и старше и 100% (4/4) пациентов в возрасте 75 лет и старше достигли SVR.
Исследование AI447031 представляло собой открытое контролируемое исследование фазы 3 среди японских пациентов с первичной терапией хронической инфекции вируса гепатита С генотипа 1b, получавших либо таблетки далтавира гидрохлорида в сочетании с мягкими гелями асуравира, либо телапревир + комбинацию пегилированного интерферона a-2b/рибавирина в течение 24 недель. Показатели SVR12 (РНК ВГС < LLOQ TD или TND на 12 неделе наблюдения после лечения) составили 89% (106/119) и 62% (69/111) в группах таблеток гидрохлорида далтавира в комбинации с мягкими гелями асульприда и телапревира + пегилированный интерферон + рибавирин, соответственно. На показатели SVR при использовании таблеток далтегравира гидрохлорида в комбинации с мягкими гелями асуравира влияло наличие исходных полиморфизмов гена NS5A (см. таблицу 17).
Также в этом исследовании пациенты с хроническим гепатитом С, у которых произошел рецидив после предыдущего лечения ИФН-содержащим режимом, получали таблетки даклатасвира гидрохлорида в комбинации с мягкими гелями асурасвира в течение 24 недель. Показатель SVR12 для тех, у кого произошел рецидив, составил 96% (21/22).
Таблица 17: Результаты лечения пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b в AI447031, получавших лечение таблетками даклатасвира гидрохлорида в сочетании с мягкими гелями асоревира Исход лечения Первичные пациенты
n=119 Рецидивисты
n=22 SVR12
Все 89% (106/119) 96% (21/22) С Y93H или L31F/I/M/V
Без Y93H или L31F/I/M/V 52% (11/21)
97% (95/98) 50% (1/2)
100% (20/20) Цирроза
Без цирроза 100% (6/6)
88% (91/104) Н/Д
N/A Исход для пациентов без SVR Вирусологическая неудача на фоне лечения
Рецидив 3% (4/119)
8% (6/115) 0
5% (1/22) показатель Fibrotest, указывающий на прогрессирующий фиброз/цирроз (METAVIR F4) генотип 1a хронического гепатита С
В ходе 24-недельного исследования таблеток далактавира гидрохлорида в комбинации с капсулами софтспрей у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 (без ответа на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа + рибавирином) РНК ВГС не была обнаружена у 2 из 9 пациентов (22%) с хроническим гепатитом С генотипа 1а на 24-й неделе после лечения.
Таблетки далатавира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром
Исследование AI444040 включало 211 пациентов с генотипом 1, 2 или 3 хронического гепатита С без цирроза, которые получали таблетки далактавира гидрохлорида 60 мг один раз в день и софосбувир 400 мг один раз в день с рибавирином или без него в течение 12 или 24 недель.Из 167 пациентов с генотипом 1 хронического гепатита С 126 были первичными пациентами, а 41 принимал протеазу. ингибиторов (ИИ) (боцепревир или телапревир) у пациентов, не прошедших курс лечения. Средний возраст 211 пациентов составил 54 года (диапазон: 20-70 лет); 53% — мужчины; 83% — белые; 12% — чернокожие; 2% — азиаты. 82 пациента с первичным лечением хронического гепатита С генотипа 1 получали лечение в течение 12 недель, а остальные 129 пациентов (пациенты с первичным лечением генотипа 1, 2 или 3 и пациенты с предшествующей терапией ПИ для генотипа 1) — в течение 12 недель. Продолжительность лечения остальных 129 пациентов (первичные пациенты с генотипом 1, 2 или 3 и пациенты с генотипом 1, которые не прошли предыдущее лечение ПИ) составила 24 недели, и все пациенты наблюдались до 48 недель после лечения. Средний балл FibroTest (валидированный неинвазивный метод диагностики для оценки состояния фиброза печени) для всех 211 пациентов составил 0,460 (диапазон: от 0,03 до 0,89). пациентов 2 или 3 типа) имели фиброз печени F3 или более тяжелой степени. Большинство пациентов в этом исследовании были генотипами IL-28B rs12979860 не-CC (71%, из которых 98% были пациентами, не прошедшими предыдущую терапию ПИ).
СВР была достигнута у 99% пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, 96% пациентов с генотипом 2 и 89% пациентов с генотипом 3. Быстрый ответ (более 97% пациентов достигли уровня РНК ВГС<LLOQ на 4 неделе) не зависел от подтипа хронического гепатита С (1a/1b), генотипа IL28B или применения рибавирина. Пациенты с первичным лечением хронического гепатита С генотипа 1, получившие 12 недель лечения, имели сходную частоту ответов с теми, кто получил 24 недели лечения.
Результаты SVR в исследовании AI444040 и результаты для пациентов, которые не достигли SVR, представлены в таблице 18 по популяциям пациентов.
Таблица 18: Результаты лечения пациентов с генотипом 1, 2 или 3 хронического гепатита С Даклатасвир гидрохлорид таблетки + софосбувир (с рибавирином или без него) Результаты лечения Генотип 1 Генотип 2 Генотип 3 Первичное лечение
n=126 Неудачная предшествующая терапия телапревиром или боцепревиром
n=41 первичное лечение
n=26 первичное лечение
n=18 SVRa99% (125/126) 100% (41/41) 96% (25/26) 89% (16/18) ³ F3 фиброз печени 100% (41/41) 100% (20/20) 100% (8/8) 100% (5/5) Исход для пациентов без SVR Вирусологический прорыв 0 0 0 6% (1/18) Рецидив 0 0 0 0 6% (1/16) Отсутствие данных после лечения 1% (1/126) 0 4% (1/26) 0 a В исследовании AI444040 31 испытуемый получил 7-дневный период монотерапии софосбувиром. Без учета этих субъектов, показатели SVR у первичных субъектов составили 99% (110/111) для хронического гепатита С генотипа 1, 94% (16/17) для хронического гепатита С генотипа 2 и 100% (11/11) для хронического гепатита С генотипа 3.
ALLY-3 (исследование AI444218) — открытое исследование таблеток далактавира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром, включавшее 152 первичных (n=101) или пролеченных (n=51) пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 3 с компенсированным заболеванием печени. Большинство пациентов, прошедших лечение, ранее не получали лечения пегилированным интерфероном/рибавирином, но семь пациентов ранее получали лечение схемами с софосбувиром, а два пациента — схемой с циклоспорин-содержащим ингибитором алиспоривиром. Пациенты получали даклатасвир гидрохлорид 60 мг в таблетках и софосбувир 400 мг один раз в день в течение 12 недель и наблюдались до 24 недель после лечения.
Средний возраст 152 пациентов, прошедших лечение в ALLY-3 (AI444218), составил 55 лет (диапазон: 24-73); 59% были мужчинами; 90% были белыми, 5% — азиатами и 4% — чернокожими. У большинства пациентов (71%) исходный уровень РНК ВГС был больше или равен 800 000 МЕ/мл; 21% имели компенсированный цирроз, 20% — фиброз стадии F4 (по результатам FibroTest) и 40% — генотип IL28B rs12979860 CC.
Исходы SVR в исследовании ALLY-3 и исходы пациентов без SVR представлены по популяциям пациентов в таблице 19.
Таблица 19: Исходы у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 3 в ALLY-3 (AI444218), получавших таблетки даклатасвира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром Исходы лечения Основные n=101 Лечившиеся n=51 Всего n=152СВР12 Все 90% (91/101) 86% (44/51) 89% (135/152) Циррозы 58% (11/19) 69% (9/13) 63% (20/32) Нецирротическая 97% (73/75) 94% (32/34) 96% (105/109) Исходы для субъектов без СВР12 Вирусологическая неудача на фоне леченияЬ1% (1/101) 0 0,7% (1/152) Рецидив 9% (9/100) 14% (7/51) 11% (16/151) ) a 11 пациентов с отсутствующим или неопределенным статусом цирроза.
b РНК ВГС можно было обнаружить в конце лечения у 1 пациента.
Показатели SVR12 были сопоставимы у пациентов разного возраста, расы, пола, статуса аллеля IL28B или исходного уровня РНК ВГС.
ALLY-2 (исследование AI444216) — открытое исследование, включавшее 153 пациента с коинфекцией ВГС/ВИЧ, получавших лечение таблетками далтегравира гидрохлорида и софосбувиром в течение 12 недель. К участию в исследовании допускались пациенты с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 хронического гепатита С, включая пациентов с первичным хроническим гепатитом С (n=101) и пациентов с леченным хроническим гепатитом С (n=52). Доза далтегравира гидрохлорида составляла 60 мг один раз в день (доза корректировалась в зависимости от комбинации антиретровирусных препаратов), а доза софосбувира — 400 мг один раз в день.
Средний возраст 153 пролеченных пациентов составил 53 года (диапазон: 24-71); 88% — мужчины; 63% — белые, 33% — черные и 1% — азиаты. 68% пациентов имели генотип 1a хронического гепатита С, 15% — генотип 1b, 8% — генотип 2, 7% — генотип 3 и 2% — генотип 4. У большинства пациентов (80%) исходный уровень РНК ВГС был больше или равен 800 000 МЕ/мл; у 16% был компенсированный цирроз, а 27% имели генотип IL28B rs12979860 CC. Комбинированное лечение ВИЧ включало схемы на основе ПИ (диринавир + ритонавир, атазанавир + ритонавир или лопинавир/ритонавир) у 46% пациентов, схемы на основе ННИРТИ (эфавиренз, невирапин или рилпивирин) у 26%, схемы на основе ингибиторов интегразы (ралтегравир или долутегравир) у 26%. Два пациента не получали комбинированную терапию против ВИЧ.
Исходы SVR в ALLY-2 (AI444216) и исходы пациентов без SVR представлены в таблице 20 в разбивке по популяциям пациентов.
Таблица 20: Исходы у пациентов с генотипом 3 хронического гепатита С в ALLY-2 (AI444216), получавших лечение таблетками даклатасвира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром Основное лечение
n=101 Лечились
n=52 SVR12 97% (98/101)98% (51/52) цирротическиеb, c89% (8/9)93% (14/15) нецирротическиеc98% (88/90)100% (34/34) генотип 1 96% (80/83 )98% (43/44) 1a
1b96% (68/71)
100% (12/12) 97% (32/33)
100% (11/11 )генотип 2100% (11/11)100% (2/2)генотип 3100% (6/6 )100% (4/4)генотип 4100% (1/1)100% (2/2)Исход у субъектов без SVR12 на лечении вирусологическая неудача1% (1/101)0 рецидив1% (1/100)2% (1/52 ) Отсутствующие данные после лечения1% (1/101)0a Предыдущее лечение было интерфероном у 49 пациентов и софосбувиром и рибавирином у 3 пациентов
b 22/127 пациентов с генотипом 1 хронического гепатита С с циррозом, 1/13 пациентов с генотипом 2 хронического гепатита С с циррозом, 1/10 пациентов с генотипом 3 хронического гепатита С с циррозом и ни одного пациента с генотипом 4 с циррозом.
c Цирротический статус 5 пациентов не был определен.
d У 1 пациента была измеряемая РНК ВГС в конце лечения.
Показатели SVR12 были высокими независимо от применяемой комбинированной антиретровирусной терапии (CART). SVR12 составил 98% (46/47) у пациентов с первичным хроническим гепатитом С, получавших схемы на основе ПИ, 100% (28/28) у пациентов, получавших схемы на основе NNRTI, 92% (23/25) у пациентов, получавших схемы на основе ингибиторов интегразы, и 1 пациент, не получавший комбинированной антиретровирусной терапии, достиг SVR. пациенты, получавшие схемы на основе ПИ СВР была достигнута у 96% (22/23) пациентов с хроническим гепатитом С, принимавших схемы на основе ПИ, 100% (12/12) пациентов, принимавших схемы на основе NNRTI, 100% (14/14) пациентов, принимавших схемы на основе ингибиторов интегразы, а также у двух пациентов, принимавших только нуклеозидные аналоги, и одного пациента, не принимавшего комбинированную антиретровирусную терапию.
Показатели SVR были сопоставимы между пациентами разного возраста, расы, пола, статуса аллеля IL28B или исходного уровня РНК ВГС.
ALLY-1 (AI444215) — открытое исследование таблеток даклатасвира гидрохлорида, софосбувира и рибавирина, в которое были включены 113 пациентов с прогрессирующим циррозом печени (n=60) или рецидивом хронического гепатита С после трансплантации печени (n=53) с хроническим гепатитом С. В исследование были включены пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Пациенты получали таблетки далтегравира гидрохлорида 60 мг один раз в день, софосбувир 400 мг один раз в день и рибавирин в течение 12 недель непрерывного лечения и наблюдались до 24 недель после лечения. Рекомендуемая начальная доза рибавирина составляет 600 мг в день во время еды, скорректированная в соответствии с результатами анализов на гемоглобин и клиренс креатинина. При хорошей переносимости доза рибавирина может быть увеличена до 1000 мг/день. Пациенты, у которых во время наблюдения произошел рецидив, снова получали DAKLINZA, софосбувир и рибавирин в течение 24 недель, а затем еще 24 недели наблюдения.
Средний возраст 113 пациентов, прошедших лечение в исследовании ALLY-1 (AI444215), составил 59 лет (диапазон: 19-82); 67% пациентов были мужчинами; 96% были белыми, 4% — черными и 1% — азиатами. Большинство пациентов (59%) проходили лечение, и у большинства пациентов (71%) исходный уровень РНК ВГС был больше или равен 800 000 МЕ/мл. 58% пациентов имели хронический гепатит С генотипа 1a, 19% — генотипа 1b, 4% — генотипа 2, 15% — генотипа 3, 4% — генотипа 4 и 1% — генотипа 6. Из 60 пациентов с циррозом в когорте 20% были класса А по Чайлд-Пью, 53% — класса В по Чайлд-Пью и 27% — класса С по Чайлд-Пью. Средний показатель прогрессирующей болезни печени (MELD) для когорты цирротиков составил 13 (диапазон: от 8 до 27). У большинства (55%) из 53 посттрансплантационных пациентов в этой когорте был фиброз F3 или F4 (по результатам FibroTest). Семьдесят семь процентов из всех 113 пациентов имели генотип IL28B rs12979860 не-CC.
Исходы SVR в ALLY-1 (AI444215) и исходы пациентов без SVR представлены по популяциям пациентов в таблице 21.
Таблица 21: Результаты лечения пациентов с распространенным циррозом или рецидивом хронического гепатита С после трансплантации печени в ALLY-1 (AI444215), получавших лечение таблетками даклатасвира гидрохлорида + софосбувир + рибавирин Результаты лечения Распространенный цирроз печени
n=60 после трансплантации n=53 SVR12 все 83% (50/60) 94% (50/53) Child-Pugh A 92% (11/12) Child-Pugh B 94% (30/32) Child-Pugh C 56% (9/16) MELD score ³15 <1567% (14/21) 87% ( 34/39) Генотип 1a, b 82% (37/45) 95% (39/41) Генотип 2 80% (4/5) — Генотип 3 83% (5/6) 91% (10/11) Генотип 4 100% (4/4) — Генотип 6- 100% (1/1) Исход у субъектов без СВР Вирусологическая недостаточность леченияс2% (1/60) 0 Рецидив 16% (9/58) 6% (3/53) a Генотип 1a: 76% (26/34) у пациентов с распространенным циррозом и 97% (30/31) у пациентов после трансплантации. Генотип 1b: 100% (11/11) у пациентов с развитым циррозом и 90% (9/10) у пациентов после трансплантации.
b 91% (10/11) пациентов с Child-Pugh A, 92% (22/24) пациентов с Child-Pugh B и 50% (5/10) пациентов с Child-Pugh C, которые имели прогрессирующий цирроз печени с генотипом 1 хронического гепатита C, получили SVR12.
c РНК ВГС можно было обнаружить в конце лечения у 1 пациента.
Показатели SVR были сопоставимы у пациентов разного возраста, расы, пола, статуса аллеля IL28B или исходного уровня РНК ВГС. Четыре пациента с гепатоцеллюлярной карциномой в когорте цирроза перенесли трансплантацию печени после 1-71 дня лечения; трое из четырех пациентов получили продленное лечение после 12 недель после трансплантации, а один пациент получал лечение в течение 23 дней до трансплантации и не получал продленного лечения. У всех 4 пациентов был получен SVR12.
Таблетки далатавира гидрохлорида в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином
Исследование COMMAND оценивало эффективность и безопасность таблеток даклатасвира гидрохлорида в комбинации с пегилированным интерфероном/рибавирином для лечения пациентов с хроническим гепатитом С у взрослых с первичным гепатитом С генотипа 1 (COMMAND-3, AI444052) и генотипа 4 (COMMAND-4, AI444042). В исследовании COMMAND применялись таблетки даклатасвира гидрохлорида в комбинации с пегилированным интерфероном/рибавирином по схеме с контролем ответа. Таблетки даклатасвира гидрохлорида в комбинации с пегилированным интерфероном/рибавирином принимались в течение 24 или 48 недель в соответствии с режимом, ориентированным на ответ. Пациенты получали 24 недели таблеток даклатасвира гидрохлорида/пегИФН/РБВ, и те, кто достиг необнаруживаемой РНК ВГС (eRVR) на 4 и 12 неделях лечения, завершили лечение на 24 неделе. Пациенты, у которых РНК ВГС не была обнаружена ни на 4, ни на 12 неделе лечения, получали дополнительные 24 недели лечения пегИФН/РБВ.
COMMAND-3 (исследование AI444052) — это исследование лечения пациентов с использованием таблеток далтегравира гидрохлорида 60 мг один раз в день (n=402) или телапревира 750 мг три раза в день (n=200) + пегИФН/РБВ.
Средний возраст 602 пациентов составил 48 лет (диапазон: от 18 до 71 года); 92% были белыми, 5% — черными/афроамериканцами и 1% — азиатами. 33% пациентов имели генотип 1a хронического гепатита С и 67% — генотип 1b хронического гепатита С; 11% имели компенсированный цирроз и 76% — генотип IL-28B rs12979860 не-CC. В разных подгруппах (включая возраст, пол, исходную вирусную нагрузку, состояние цирроза и генотип IL28B) SVR12 был выше у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, получавших даклатасвира гидрохлорида таблетки + пегИФН/РБВ, чем у пациентов, получавших телапревир + пегИФН/РБВ (см. таблицу 22).
Таблица 22.
Результаты лечения таблетками далактавира гидрохлорида в сочетании с пегИФН/рибавирином у пациентов с генотипом 1 хронического гепатита С, прошедших прайминг в COMMAND-3 (исследование AI444052), по сравнению с телапревиром в сочетании с пегИФН/рибавирином Параметры результатов лечения генотип 1b хронического гепатита С генотип 1a хронического гепатита С таблетки далактавира гидрохлорида + pegIFN/RBV
n=268 Телапревир + пегИФН/РБВ
n=134 Таблетки далатавира гидрохлорида + пегИФН/РБВ
n=134Телапревир + пегИФН/РБВ
n=66SVRa 85% (228/268) 81% (109/134) 65% (87/134) 70% (46/66)
Цирротический 77% (20/26) 67% (10/15) 56% (9/16) 56% (5/9)
Без цирроза 86% (208/242) 83% (99/119) 66% (78/118) 72% (41/57)
Приобретенный эРВР94% (189/201) 88% (86/98) 90% (65/72) 86% (31/36)
Не получено ЭРВР 58% (39/67) 64% (23/36) 36% (22/62) 50% (15/30) Вирусологическая неудача Вирусологическая неудача во время лечения 8% (21/268) 2% (3/268) 22% (29/268) 15% (10/268) Рецидив 5% (12/244) 15% (20/131) 9% (9/ 102) 6% (3/53) Отсутствие данных на 12 неделе после лечения 3% (7/244) 2% (2/131) 9% (9/102) 13% (7/53) a Модифицированный анализ намерения к лечению (пациенты с отсутствующими данными на 12 неделе после лечения считались не прошедшими лечение). Разница в показателе SVR (95% доверительный интервал) для хронического гепатита С генотипа 1b (даклатасвир гидрохлорид таблетки/пегИФН/РБВ — телапревир/пегИФН/РБВ) (первичная конечная точка): 4,3% (-3,3, 11,9)]. Нижняя граница 95% доверительного интервала для разницы была больше, чем -12%, что указывает на неинфериорность.
Средний возраст пациентов, проходивших лечение в COMMAND-4 (исследование AI444042), составил 49 лет (диапазон: от 20 до 71 года); 77% были белыми, 19% — чернокожими/афроамериканцами. 10% пациентов имели компенсированный цирроз, 75% — генотип IL-28B rs12979860 не-CC. результаты лечения в исследовании AI444042 см. в таблице 23. il -28B генотипа CC пациенты имели более высокий показатель SVR12, чем пациенты не генотипа CC, а для пациентов с исходным уровнем РНК ВГС ниже 800 000 МЕ/мл, SVR12 был выше во всех подгруппах у пациентов, получавших таблетки далтегравира гидрохлорида, чем у пациентов, получавших плацебо.
Таблица 23: Результаты лечения далактавира гидрохлоридом в сочетании с пегилированным интерфероном альфа/рибавирином у пациентов с генотипом 4 хронического гепатита С, принимавших участие в исследовании COMMAND-4 (исследование AI444042) Таблетки далактавира гидрохлорида, пегилированный интерферон альфа и рибавирин
n=82 пегилированный интерферон альфа и рибавирин
n=42SVR12
Цирроз
Нецирротические 82% (67/82)
78% (7/9)b
81% (56/69)b43% (18/42)
25% (1/4)
45% (17/28) Вирусологическая неудача при лечении Вирусологическая неудача при лечениис
Рецидив 10% (8/82)
3% (2/74) 36% (15/42)
30% (8/27) a Пациенты с отсутствующими данными на 12 неделе наблюдения считаются ответившими, если их следующее доступное значение РНК ВГС<LLOQ
b Четыре пациента в группе таблеток далтегравира гидрохлорида + пегилированный интерферон альфа/рибавирин не сообщили о цирротическом статусе.
Долгосрочное наблюдение
Имеются ограниченные данные текущих последующих исследований по оценке продолжительности ответа до 3 лет после окончания лечения таблетками даклатасвира гидрохлорида в исследованиях фазы 2 и фазы 3. Из 224 пациентов, получавших лечение таблетками даклатасвира гидрохлорида в комбинации с капсулами софтспрей, у которых был достигнут SVR12 (среднее время наблюдения после получения SVR12 составило около 8,5 месяцев), у 1 (<1%) развился рецидив. Рецидивов не было у 28 пациентов, которые получили SVR12, принимая таблетки далактавира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром (± рибавирин), а среднее время наблюдения после получения SVR12 составило около 14,5 месяцев. Таблетки далатавира гидрохлорида в сочетании с пегилированным интерфероном альфа/рибавирином привели к рецидиву у 4 (2%) из 194 пациентов, получивших SVR12, при этом среднее время наблюдения составило около 22 месяцев после получения SVR12.
[Фармакология и токсикология].
Механизм действия
Даклатасвир гидрохлорид является ингибитором NS5A, многофункционального белка, который является важным компонентом комплекса репликации ВГС. Даклатасвир гидрохлорид подавляет репликацию вирусной РНК и сборку вирусных частиц. Данные in vitro и компьютерного моделирования позволяют предположить, что гидрохлорид далактавира взаимодействует с N-концом в области белка 1, что приводит к структурным искажениям, нарушающим функцию NS5A.
Противовирусная активность
Далатавир гидрохлорид является ингибитором полноразмерного/химерного репликона последовательности NS5A, кодирующей клинический изолят ВГС генотипа 1-6. 0,002 нМ (диапазон 0,00070,006 нМ, n=30), 0,008 нМ (диапазон 0,005-0,02 нМ, n=5), 0,2 нМ (диапазон 0,006-3,2 нМ, n=17) и 0,003 нМ (диапазон 0,001-0,007 нМ, n=4). Для выведенных субъектами реплик генов типа 1a, 1b, 2, 3 и 4, содержащих полиморфизмы в аминокислотных локусах 28, 30, 31 или 93, ассоциированных с лекарственной устойчивостью, ингибирующая активность далтегравира гидрохлорида была снижена с медианными значениями EC50 76 нМ (диапазон 4,6-2409 нМ, n=5), 0,05 нМ (диапазон 0,00210 нМ, n=12), соответственно. 17,5 нМ (диапазон 0,3-60 нМ, n=16), 1835 нМ (диапазон 1,3> 5000 нМ, n=8) и 0,035 нМ (диапазон 0,007-158 нМ, n=10).
Для гибридных репликонов NS5A, выведенных из генотипа 5, среднее значение EC50 для далтегравира гидрохлорида составило 0,004 нМ (диапазон 0,003-0,019 нМ, n=3), по сравнению с 0,054 нМ для ингибирования одного репликона ВГС генотипа 6.
В исследованиях комбинированной противовирусной активности с использованием систем на основе репликонов ВГС в культуре клеток далатавир гидрохлорид показал наложенный синергизм с интерфероном альфа, ингибитором протеазы NS3 ВГС, нуклеозидным аналогом NS5B ВГС и ненуклеозидным ингибитором NS5B ВГС.
Фармакодинамика
Влияние далтегравира гидрохлорида 60 мг и 180 мг на интервал QTc оценивалось в рандомизированном, частично слепом, плацебо-контролируемом, положительном контрольном, полном исследовании QT у 56 здоровых людей. Однократные дозы далактавира гидрохлорида 60 мг или 180 мг не оказывали клинически значимого влияния на интервал QTc (скорректированный по методу Фридеричиа (QTcF)). Не было обнаружено значимой связи между повышением концентрации даклатасвира гидрохлорида в плазме крови и изменениями интервала QTc. Ожидается, что при дозе 180 мг далтегравира гидрохлорида будут достигнуты самые высокие клинически ожидаемые концентрации в плазме крови.
Устойчивость к лекарствам
Культура клеток
Аминокислотные замены, связанные с устойчивостью к даклатасвиру гидрохлориду у ВГС генотипов 1-6, были отобраны в подсистеме репликации на клеточной основе и наблюдались в N-концевой 100-аминокислотной области NS5A. Фенотипический анализ стабильных клеточных линий репликонов генотипа 1а показал, что репликоны вариантов генотипа 1а, содержащих замены M28T, Q30H, Q30R, L31V и Y93C, были в ≥500 раз менее восприимчивы к даклатасвира гидрохлориду. Генотип 1b с комбинированными заменами L31M/Y93H и L31V/Y93H имел сниженную чувствительность к даклатасвиру гидрохлориду >в 8000 раз. Ген типа 2a с заменами F28S, C92R и Y93H был в ≥470 раз менее чувствителен к гидрохлориду даклатасвира; в то время как ген типа 3a с заменой Y93H был в 2738 раз менее чувствителен к гидрохлориду даклатасвира. Генные репликоны типа 4a с R30G/S или L30H/R или Y93H/R были в ≥143 раза менее восприимчивы к даклатасвиру гидрохлориду. Генотип 5a с комбинированными заменами L31F/K56R и L31V/K56R был >в 6000 раз менее чувствителен к даклатасвира гидрохлориду. Генотип 6a с заменами L31M, P32L, P32S и T58N имел ≥382-кратное снижение восприимчивости к даклатасвира гидрохлориду.
Перекрестная устойчивость
Репликоны ВГС, содержащие варианты устойчивости, связанные с далактавиром гидрохлоридом, остаются полностью восприимчивыми к интерферону альфа и другим препаратам против ВГС с различным механизмом действия, таким как ингибиторы протеазы NS3 и полимеразы NS5B (нуклеозидные и ненуклеозидные).
Клинические исследования
Влияние исходных полиморфизмов ВГС на ответ на лечение
Для оценки связи между естественно встречающимися базовыми аминокислотными заменами (полиморфизмами) NS5A и результатами лечения был проведен разведывательный анализ. влияние полиморфизмов NS5A зависело от протокола.
Таблетки далатавира гидрохлорида в сочетании с мягкими гелями асуравира
Частота встречаемости полиморфизмов NS5A в локусах L31F/I/M/V или Y93H на исходном уровне составила 12% (19/159) у 159 пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b, у которых были данные о последовательности NS5A и непереносимости или непригодности интерферона альфа в клиническом исследовании 3 фазы HALLMARK ASIA (AI447036) (AI447036); <1%. (1/159) пациентов имели вирус, содержащий L31M без Y93H, и 11% (18/159) пациентов имели вирус, содержащий Y93H без L31M. 8% (1/13) из 13 субъектов с вирусологической неудачей и исходными данными о последовательности NS5A имели только L31M, а 77% (10/13) — только Y93H.
У пациентов с исходно выявляемыми полиморфизмами NS5A в вирусных локусах L31(M) или Y93(H) эффективность мягких гелей асуравира и таблеток даклатасвира гидрохлорида была снижена: общий показатель SVR составил 42% (8/19) у пациентов с вирусными полиморфизмами L31M или Y93H по сравнению с 99% (137/ 139), см. [клиническое исследование].
Объединенный анализ глобальных клинических исследований фазы 2/3 у пациентов с первичной и леченной инфекцией ВГС генотипа 1b показал снижение эффективности таблеток далтегравира гидрохлорида в комбинации с асуравиром софтгель у пациентов с полиморфизмом NS5A, выявленным в локусе L31 (F, I, M или V) или Y93 (H) вируса на исходном уровне. Общий показатель SVR у пациентов с полиморфизмами L31F/I/M/V или Y93H составил 42% (59/142) по сравнению с 93% (792/850) у пациентов, у которых полиморфизмы L31F/I/M/V и Y93H не наблюдались, см. раздел [Клинические исследования].
Из 992 пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b, участвовавших в глобальном клиническом исследовании фазы 2/3 с доступными данными о последовательности NS5A, частота встречаемости полиморфизмов NS5A с L31F/I/M/V или Y93H на исходном уровне составила 14% (142/992); 4% пациентов (38/992) имели L31F/I/M/V без Y93H и 10% (99/992). пациентов имели Y93H без L31F/I/M/V, а 0,5% (5/992) — комбинированный вариант вируса L31F/I/M/V+Y93H. Из 141 пациента с вирусологической неудачей, у которых были исходные данные о последовательности NS5A, 15% (21/141) имели только L31F/I/M/V, 41% (58/141) — только Y93H и 3% (4/141) — L31F/I/M/V+Y93H.
Таблетки далатавира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром
Объединенный анализ исследований фазы 2 и фазы 3 показал, что (пациенты, получавшие таблетки даклатасвира гидрохлорида и софосбувир с рибавирином или без него в течение 12 или 24 недель непрерывного лечения) у 19% (116/605) пациентов с доступными исходными последовательностями NS5A (32/295 генотип 1a, 15/75 генотип 1b, 33/36 генотип 2, 31/192 генотип 3, 4/6 и 1/1 генотип 6), полиморфизмы NS5A были обнаружены в локусах аминокислот, связанных с резистентностью (28, 30, 31 или 93). Эти полиморфизмы NS5A включали M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M или Y93C/H/L/N/S у пациентов с генотипом 1a; R30K/M/Q, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 1b; F28L или L31M у пациентов с генотипом 2; и M28V, A30E/K/S/T/ у пациентов с генотипом 3. V, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 4; L28M или L30R у пациентов с генотипом 6; и F28M/V и R30S у пациентов с генотипом 6.
В целом, показатель SVR12 составил 88% (102/116) и 96% (469/489) у пациентов с исходными полиморфизмами NS5A в локусах 28, 30, 31 или 93 и без них соответственно (см. таблицу 24). Показатели SVR12 были выше у нецирротических пациентов с исходными полиморфизмами NS5A и без них: 95% (83/87) и 99% (350/353), соответственно. Показатель SVR12 составил 53% (11/21) и 85% (77/91) у пациентов с исходными полиморфизмами NS5A и без них. 10 пациентов с неудачным циррозом имели исходные полиморфизмы NS5A: M28T (n=1), L31M (n=2, оба Child-Pugh B) и Y93N (n=1) у пациентов с генотипом 1a; A30K (n=1) у пациентов с генотипом 3. были A30K (n=1), Y93H (n=3) и A30T (n=1); а пациенты с генотипом 2 — L31M (n=1, Child-Pugh C). Все описанные замены области NS5A генотипа 1a, генотипа 2 и генотипа 3 in vitro вызывали более чем 100-кратное снижение активности гидрохлорида далтегравира, за исключением A30T, который был обнаружен только на исходном уровне, но не при неудаче. 6 из 14 пациентов с необнаруженным на исходном уровне циррозом печени, вызванным полиморфизмом NS5A, при неудаче относились к классу С по классификации Чайлд-Пью.
По результатам секвенирования всех популяций, замена S282T, связанная с резистентностью к софосбувиру, не была обнаружена в исходной последовательности NS5B у всех пациентов в исследованиях фазы 2 или фазы 3.
Таблица 24: Влияние исходных полиморфизмов NS5A (аминокислотные участки 28, 30, 31 или 93) на ответ SVR12 у пациентов с/без исходного цирроза, получавших лечение таблетками далтегравира гидрохлорида + софосбувир с рибавирином или без него в течение 12 или 24 недель Показатель SVR12 у пациентов с последовательностями NS5A Обнаружены исходные полиморфизмы NS5Aа Нет исходных полиморфизмов NS5A Всегоа 88% (104/118) 96% (469/489) Пациенты с циррозом 57% (13/23) 85% (77/91) Генотип 1a 33% (2/6) 88% (42/48) Генотип 1b 0100% (12/12) Генотип 2 83% (5/6)0 Генотип 3 29% (3/8)a 73% (22/30) Генотип 4 100% (3/3)a100% (1/1) Пациенты без цирроза95% (83/87)99% (350/353)генотип 1a
100% (24/24)100% (186/186)генотип 1b
100% (11/11)100% (42/42)Генотип 2 100% (27/27)100% (3/3)Генотип 3 83% (19/23)98% (118/121)Генотип 4 100% (2/2)100% (1/1)Для 53 реципиентов трансплантата печени, получавших лечение таблетками даклатасвира гидрохлорида + софосбувир с рибавирином или без него в течение 12 недель. У пациентов после трансплантации наличие исходных полиморфизмов NS5A (28, 30, 31 или 93) не влияло на частоту ответов, поскольку все пациенты с этими полиморфизмами (n=8) достигли SVR12. Эта популяция пациентов была включена в итоговые данные таблицы, но не была включена в пациентов с циррозом и без него.
Таблетки далатавира гидрохлорида, пегилированный интерферон альфа и рибавирин
Предлечебные полиморфизмы NS5A, которые, как известно, вызывают снижение чувствительности таблеток гидрохлорида далтавира in vitro, наблюдались у 7% (9/125) пациентов с ВГС генотипа 1a, 16% (8/50) пациентов с ВГС генотипа 1b, 63% (59/94) пациентов с праймингом генотипа 4 (генотип 1a: M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; генотип 1b: M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N). : L31M, Y93C/H; генотип 4: L28M, L30C/R, M31V). Большинство пациентов с этими полиморфизмами, ассоциированными с резистентностью NS5A до лечения, достигли SVR [56% (5/9) генотип 1a, 75% (6/8) генотип 1b и 83% (49/59) генотип 4].
Варианты, ассоциированные с резистентностью, которые появились после лечения у пациентов, не получивших SVR
Таблетки далатавира гидрохлорида в сочетании с мягкими гелями асуравира
Анализ пациентов с непереносимостью или неадекватной терапией интерфероном альфа, инфицированных ВГС генотипа 1b, получавших лечение таблетками далактавира гидрохлорида в сочетании с применением мягких гелей асуравира в фазе 3 клинического исследования HALLMARK (исследование AI447036) показал, что 13/13 (100%) пациентов, у которых развилась вирусологическая недостаточность, имели выявляемые во время лечения вирусные аминокислотные замены NS5A и данные о резистентности (см. таблицу). 25). У всех этих пациентов (13/13, 100%) во время лечения наблюдались аминокислотные замены в аминокислотном сайте L31 и/или Y93 вирусного NS5A и в аминокислотном сайте D168 NS3.
Таблица 25: Замены аминокислот на фоне лечения в исследовании HALLMARK ASIA (AI447036): таблетки даклатасвира гидрохлорида + асуравир софтгель у пациентов, не получивших SVR24 Классификация таблеток даклатасвира гидрохлорида + асуравир софтгель (%, n) Генотип 1b
n = 13* Субъекты без SVR24 и с данными о последовательности NS5A и NS313 Замена NS5A при лечении в локусах NS5A 31, 93 100% (13/13) L31: F, M, V 92% (12/13) Y93H 23% (3/13) L31F/V и Y93H 15% (2/13) Замена NS3 в локусах NS3 56, 155, 168 Замена NS3 при лечении на 168.
100% (13/13) Y56: H 23% (3/13) R155: Q 8% (1/13) D168: A, E, N, T, V, Y 100% (13/13) *Один пациент умер на 25-й день из-за серьезного нежелательного явления (синдром Адамса-Стокса, аритмия и ишемическая болезнь сердца). Этот пациент был признан невирусологическим неудачником и не был включен в анализ резистентности.
Объединенный анализ пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, получавших лечение таблетками далтегравира гидрохлорида в комбинации с мягкими гелями асуравира [из исследований AI447011, AI447017, AI447031, HALLMARK NIPPON (AI447026) и HALLMARK DUAL (AI447028)] показал, что 132 пациента, у которых наблюдались такие симптомы, как вирусологической недостаточности и имеющихся данных о резистентности 131 (99%) пациента с выявляемыми после лечения аминокислотными заменами NS5A (см. таблицу 26). У большинства этих пациентов (119/132, 90%) после лечения были выявлены аминокислотные замены в сайтах L31 и/или Y93 NS5A. 108 (80%) из 135 пациентов с имеющимися данными о резистентности NS5A и NS3 имели выявляемые комбинированные замены в сайте D168 на NS3 и L31 плюс Y93 на NS5A.
Таблица 26 Аминокислотные замены NS5A после лечения в объединенных данных пациентов без SVR12 в клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 таблеток далатавира гидрохлорида + асуравира мягких гелей.
Классификация (%, n) Таблетки далатавир гидрохлорид + асуравир софтгель Генотип 1b
Субъекты, которые не получили SVR12 и имели данные о последовательности NS5A на исходном уровне и неудаче лечения n=132 Замены в локусах 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 93 на NS5A 98% (130/132) L31: F, I, L, M, V 69% (91/132) Y93: C, H, N 48% (64/132) Y93H 46% (61/132) L31X и Y93X a27% (36/132) L28M/T, P29S/Δb, R30G/H/P/Q, Q54H/Y, P32F/L/Δb, P58A/G/S или Q62D/Ec менее 10% X для L31F, I, M или V и Y93H или N.
Δ представляет собой делецию конкретной аминокислоты.
Частота встречаемости замены NS5A M28T у пациентов с генотипом 1a, получающих лечение, составляет менее 10%.
Таблетки далатавира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром
В объединенном анализе исследований Фазы 2 или Фазы 3 (629 пациентов, получавших таблетки даклатасвира гидрохлорида в комбинации с софосбувиром с рибавирином или без него в течение 12 или 24 недель), 36 из этих пациентов были проанализированы на предмет резистентности из-за вирусологической неудачи или досрочного прекращения исследования и значений РНК ВГС >1000 МЕ/мл. В Таблице 27 представлены наблюдаемые замены, связанные с лечением, для устойчивости к NS5A.
Таблица 27: Сводная информация о новых заменах NS5A ВГС в процессе лечения или во время наблюдения у ВГС-инфицированных субъектов с генотипом 1-3 без SVR12 Сводная информация о классификации/замене, n (%) генотип 1a генотип 1b генотип 2 генотип 3 n=301 n=79 n=44 n=197 Неответчики (без SVR12) 14*1 2*21** с базовыми и постбазовыми последовательностями 12 1 1 20 Наличие NS5A RAVs*** 83% (10/12) 100% (1/1) 0 80% (16/20) M28: T 17% (2/12) — 0 Q30: H, K, R 75% (9/12) — — — L31: I, M, V 17% (2/12) 0 0 5% (1/20) P32-делеции 0 100% (1/1) 0 0 H58: D, P 17% (2/12) — — — S62: L — — — 10% (2/20) Y93: C, H, N 17% (2/10) 0 0 55% (11/20) * Один пациент пропущен
** Один пациент рассматривался в связи с несоблюдением режима дозирования для получения SVR (не-SVR)
*** NS5A RAV, отслеживаемые по аминокислотным локусам 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 и 93
Только у одного пациента, инфицированного ВГС генотипа 3, не относящегося к генотипу SVR12, развилась замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру.
Таблетки далатавира гидрохлорида в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином
Среди 210 (153 генотип 1a, 57 генотип 1b) пациентов, получавших первичную терапию и ранее не отвечавших на лечение, у большинства развилась резистентность к NS5A-ассоциированным заменам (91% [139/153] генотип 1a, 86% [49/57] генотип 1b). Наиболее часто выявляемые сайты замены NS5A включали Q30E или Q30R в сочетании с L31M. Замена NS5A на Q30 была обнаружена в большинстве случаев неудач генотипа 1a (91%, 127/139 пациентов) и на L31 (76%, 37/49) и/или Y93H (69%, 34/49) в большинстве случаев неудач генотипа 1b. Комбинированные мутации NS5A были обнаружены у 74% (36/49) пациентов на момент прекращения лечения: у 69% (25/36) пациентов обе мутации L31M/V-Y93H возникли во время лечения, а у 31% (11/36) были замены в одном локусе, произошедшие во время лечения, и замены в другом локусе, присутствовавшие до начала лечения.
Сохранение замен, связанных с лекарственной устойчивостью
Продолжающееся обсервационное долгосрочное исследование оценивает стойкость замещения резистентности таблетками далтегравира гидрохлорида, и на сегодняшний день проведен только один промежуточный анализ таблеток далтегравира гидрохлорида в комбинации с пегилированным интерфероном/рибавирином и/или ингибитором протеазы NS3 — асуравиром мягкие таблетки. Резистентно-ассоциированная замена NS5A наблюдалась для всех генотипов до >2 лет после лечения, однако также наблюдалась частичная замена резистентно-ассоциированной замены NS5A. Долгосрочное клиническое воздействие наличия резистентных вариантов даклатасвира гидрохлорида неизвестно.
Онкогенность, мутагенность, нарушение фертильности
Даклатасвир гидрохлорид не является канцерогенным при значениях AUC, превышающих в 8,7 раза значение AUC рекомендуемой человеческой дозы у мышей или в 4,7 раза значение AUC рекомендуемой человеческой дозы у крыс. Никаких признаков мутагенности или поломки хромосом не наблюдалось в анализе мутагенности in vitro (Эймс), в анализе мутагенности млекопитающих в клетках яичников китайского хомячка или в пероральных исследованиях микроядер у крыс.
Даклатасвира гидрохлорид не оказывал влияния на фертильность у самцов и самок крыс при любом из изученных уровней дозы. У мужчин воздействие на репродуктивные конечные точки ограничивалось уменьшением веса простаты/спермальных пузырьков и небольшим увеличением количества аберрантных сперматозоидов при уровне дозы 200 мг/кг/день; однако ни неблагоприятного воздействия на фертильность, ни влияния на количество жизнеспособных сперматозоидов не наблюдалось. AUC при таком уровне дозы у мужчин в 19 раз превышала AUC рекомендуемой дозы для человека.
Токсикология животных
Профиль токсичности у молодых крыс, получавших далтегравира гидрохлорид в течение 10 недель, был аналогичен тому, который наблюдался у взрослых крыс. Самый высокий уровень изученной дозы был связан с гипертрофией надпочечников, а AUC в 7,8 раз превышала AUC рекомендуемой дозы для человека. Значение AUC для уровня отсутствия наблюдаемого неблагоприятного воздействия (NOAEL) у молодых крыс в 3,1 раза превышало AUC рекомендуемой дозы для человека.
Фармакокинетика]
Фармакокинетические свойства далактавира гидрохлорида были оценены у здоровых взрослых людей и у людей с хроническим гепатитом С. Среднее геометрическое значение (CV%) Cmax далактавира гидрохлорида после приема 60 мг один раз в день в комбинации с пегилированным интерфероном альфа/рибавирином у людей, инфицированных ВГС, составило 1156 (30,4) нг/мл, а AUC 0-24 ч составила 12175 (37,2) нг*ч/мл и Cmin составил 221 (54,4) нг/мл.
Абсорбция и биодоступность
Таблетки даклатасвира гидрохлорида легко всасываются при многократном пероральном приеме, а пиковые концентрации в плазме достигаются в течение 1-2 часов. Cmax, AUC и Cmin далтегравира гидрохлорида увеличиваются пропорционально дозе. Стабильное состояние достигается после 4 дней приема препарата один раз в день. Воздействие дозы далатавира гидрохлорида 60 мг было одинаковым у здоровых и инфицированных ВГС людей.
Исследования in vitro в человеческих клетках Caco-2 показали, что далактавира гидрохлорид является субстратом P-gp. Абсолютная биодоступность таблетированной лекарственной формы составила 67%.
Влияние пищи на всасывание в полости рта
Cmax и AUC даклатасвира гидрохлорида снизились на 28% и 23%, соответственно, у здоровых людей, принимавших таблетки даклатасвира 60 мг после приема пищи с высоким содержанием жиров (примерно 1000 ккал, примерно 50% жиров) по сравнению с приемом в состоянии голодания. Воздействие таблеток далактавира гидрохлорида 60 мг не снижалось при приеме после легкого приема пищи (примерно 275 ккал, около 15% жиров).
Распространение
В стабильном состоянии скорость связывания белка даклатасвира гидрохлорида у инфицированных ВГС субъектов составляла приблизительно 99% в диапазоне исследованных доз (от 1 мг до 100 мг), без зависимости от дозы. Расчетный объем распределения в стабильном состоянии составил 47 л. Исследования in vitro продемонстрировали активный и пассивный транспорт далактавира гидрохлорида в гепатоциты, причем активный транспорт преобладал. Активный транспорт был опосредован OCT1 и другими неидентифицированными транспортными белками поглощения, исключая транспортный белок органических анионов (OAT)2, таурохолатный ко-транспортный пептид (NTCP) или OATP.
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что далтегравира гидрохлорид является субстратом CYP3A, а CYP3A4 является основной изоформой CYP, участвующей в метаболизме. Ни один из циркулирующих метаболитов не превышает уровень концентрации материнского препарата на 5%.
Ликвидация
После однократного перорального приема 14C-дальтегравира гидрохлорида здоровыми людьми 88% общей радиоактивности было выведено с фекалиями (53% в виде препарата-прототипа) и 6,6% было выведено с мочой (в основном в виде препарата-прототипа). Конечный период полувыведения далтегравира гидрохлорида составил 12-15 часов после многократного перорального приема далтегравира гидрохлорида инфицированными ВГС людьми. Общий клиренс 100 мкг [13C,15N]-даклатасвира гидрохлорида составил 4,24 л/ч при внутривенном введении после перорального приема 60 мг таблеток даклатасвира гидрохлорида.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
По сравнению с неинфицированными ВГС субъектами с нормальной функцией почек [клиренс креатинина (ККК) 90 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта ККК], расчетная AUC даклатасвира гидрохлорида была на 26%, 60% и 80% выше у субъектов со значениями ККК 60, 30 и 15 мл/мин, соответственно. Расчетные AUC для неконъюгированного даклатасвира гидрохлорида были на 18%, 39% и 51% выше у пациентов со значениями CLcr 60, 30 и 15 мл/мин, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с болезнью почек в конечной стадии, требующей гемодиализа, AUC для даклатасвира гидрохлорида увеличилась на 27%, а AUC для неконъюгированного даклатасвира гидрохлорида — на 20% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. В фармакокинетическом анализе популяции субъектов с хроническим гепатитом С с легким и умеренным нарушением функции почек CrCL был определен как статистически значимый ковариат, с более высокой экспозицией у субъектов с умеренным нарушением функции почек; однако этот уровень эффекта вряд ли окажет клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры далтегравира гидрохлорида (см. [ДОЗАЖ]).
Печеночная недостаточность
Фармакокинетические свойства далтегравира гидрохлорида после однократного приема в дозе 30 мг оценивались у неинфицированных вирусом гепатита С пациентов с легкой (Child-Pugh A), умеренной (Child-Pugh B) и тяжелой (Child-Pugh C) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Cmax и AUC (свободного и связанного с белками препарата) общего гидрохлорида далтегравира были ниже у пациентов с печеночной недостаточностью; однако клинически значимого влияния печеночной недостаточности на концентрацию свободного гидрохлорида далтегравира в крови не наблюдалось (см. раздел [ДОЗАЖ] и [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]).
Пожилые люди
Фармакокинетический анализ популяции данных клинических исследований не выявил существенного влияния возраста на фармакокинетику таблеток далтегравира гидрохлорида (см. [Гериатрическое применение]).
Дети и подростки
Фармакокинетика таблеток даклатасвира гидрохлорида у педиатрических пациентов не оценивалась (см. [Дозировка для педиатров]).
Пол
Фармакокинетический анализ популяции данных клинических исследований показал, что пол был статистически значимой ковариацией, влияющей на кажущийся пероральный клиренс (CL/F) далтегравира гидрохлорида, который был ниже у женщин, но степень влияния пола на экспозицию далтегравира гидрохлорида вряд ли была клинически значимой.
Этническая принадлежность
Фармакокинетический анализ популяции данных клинических исследований показал, что расовая принадлежность была статистически значимой ковариатой для кажущегося перорального клиренса (CL/F) и кажущегося объема распределения (Vc/F), и что экспозиция была немного выше у чернокожих людей по сравнению с белыми, но степень влияния расовой принадлежности на экспозицию даклатасвира гидрохлорида не была клинически значимой.
[Хранение].
Хранить при температуре ниже 30°C
Упаковка
Алюминиево-пластиковая блистерная упаковка, в коробке, 7 таблеток/коробка, 14 таблеток/коробка
Срок годности
30 месяцев
Стандарт
JX20160253
Номер утверждения
В ожидании
Производитель
Производитель: AstraZeneca Pharmaceuticals LP
4601 Highway 62 East Mount Vernon, Indiana 47620 USA СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ (США)
Упаковочный дом: Bristol-Myers Squibb S.r.l
Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italy (Италия)
В Китае обращайтесь: Bristol-Myers Squibb (China) Investment Co.
Адрес: 17/F, Wheelock International Plaza, 1717 Nanjing Road West, Шанхай
Почтовый индекс: 200040
Тел: 021-23218100
Факс: 021-53862127
Медицинские справки: 800 820 8790 (стационарный телефон) 400821 8790 (мобильный телефон) понедельник-пятница 9:00-17:00 (кроме праздников)
Веб-сайт: www.bms.com.cn