Инструкция по применению капсул мортилмакролата

Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Инструкция по применению капсул морт-макролид
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача

 Предупреждения
Предупреждения
Иммуносупрессия повышает восприимчивость к инфекциям и может способствовать развитию лимфом и других опухолей. Он должен использоваться только специалистами, имеющими опыт иммуносупрессивной терапии, а также у пациентов, проходящих трансплантацию органов. Пациенты должны получать лечение с использованием соответствующего медицинского оборудования и лабораторного персонала, а также с поддерживающими медицинскими условиями. Врач, ответственный за долгосрочное наблюдение за пациентом, должен иметь полную информацию о пациенте, чтобы проводить необходимое наблюдение.
В связи с мутагенным и тератогенным действием данного препарата, пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность до начала лечения данным препаратом и использовать контрацепцию с момента начала лечения до 6 недель после прекращения приема препарата. Применение данного препарата во время беременности может повысить риск выкидыша, врожденных пороков развития и т.д.

 Название препарата]
Общее название: Капсулы мортилмакролата
Английское название: Mycophenolate Mofetil Capsules
Ханьюй пиньинь: Матимайкаофенжи Цзяонанг
Ингредиенты
Основным ингредиентом данного продукта является: мортилмакролат
Химическое название: (E)-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метил-4-гексеновая кислота 2-(морфолин-4-ил)этиловый эфир
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C23H31NO7
Молекулярная масса: 433,49
Свойства
Данный продукт представляет собой твердую капсулу, содержимое которой — белый или небелый порошок или гранулы.
Показания к применению
Этот препарат показан для использования в сочетании с кортикостероидами и циклоспорином или такролимусом при лечении.
Профилактика отторжения органа у пациентов, получающих аллогенную трансплантацию почки.
Профилактика отторжения органа у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию печени.
Данный препарат показан для лечения в фазе индукции и поддерживающего лечения у взрослых пациентов с волчаночным нефритом III-V типа.
Спецификация
0.25g
Дозировка]
Было доказано, что мортиза является тератогенным средством, поэтому вскрытие или дробление капсул мортизы запрещено. Для порошка в капсулах избегайте вдыхания или прямого контакта с кожей или слизистыми оболочками. В случае контакта тщательно вымойте с мылом и водой и промойте глаза водой.
Для одновременного применения кортикостероидов и циклоспорина или такролимуса с данным препаратом обратитесь к соответствующей полной информации о назначении.
Трансплантация почек.
Взрослые: Для реципиентов почечного трансплантата рекомендуемая пероральная доза составляет 1 г дважды в день (суточная доза — 2 г). Хотя 1,5 г на дозу дважды в день (суточная доза 3 г) использовался в клинических испытаниях и является безопасным и эффективным, при трансплантации почек преимущества в эффективности не выявлено. Пациенты, получавшие 2 г этого продукта в день, имели лучший общий профиль безопасности, чем те, кто получал 3 г.
Трансплантация печени.
Рекомендуемая пероральная доза для взрослых реципиентов трансплантата печени составляет от 0,5 до 1 г на прием дважды в день (суточная доза от 1 до 2 г).
Пероральное лечение этим препаратом следует начинать как можно скорее после трансплантации почки или печени. Пища не влияет на AUC мескалина (MPA), но снижает Cmax MPA на 40%. Поэтому рекомендуется принимать этот продукт на пустой желудок. Однако у стабильных реципиентов почечного трансплантата этот препарат при необходимости можно принимать с пищей.
Пациенты с волчаночным нефритом.
Лечение в фазе индукции
Рекомендуемая доза для взрослых составляет от 1,5 до 2 г в день, принимаемых перорально в два приема.
Обычно этот препарат следует использовать в сочетании с кортикостероидами.
Поддерживающее лечение
Рекомендуемая доза для взрослых составляет от 0,5 до 1,5 г в день, принимаемых перорально в два приема.

Корректировка дозы.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Корректировка дозы не рекомендуется для реципиентов почечного трансплантата с тяжелыми поражениями печеночной паренхимы. Однако неясно, требуется ли корректировка дозы при других причинах заболевания печени (см. [Фармакология и токсикология] и [Фармакокинетика]).
Данные о пациентах с волчаночным нефритом с тяжелыми поражениями печеночной паренхимы отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью
У реципиентов почечного трансплантата с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость гломерулярной фильтрации менее 25 мл/мин/1,73м2 ) следует избегать применения доз более 1 г дважды в день после раннего послеоперационного периода или после лечения острого или рефрактерного отторжения. Не требуется корректировка дозы у пациентов с замедленным восстановлением функции трансплантата после трансплантации почки, но эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. (См. [Фармакокинетика]).
Нет данных для реципиентов трансплантата печени с тяжелой почечной недостаточностью. Его можно использовать после сопутствующей трансплантации печени у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью, если потенциальная польза перевешивает потенциальный вред.
Данные по пациентам с волчаночным нефритом с КЩР <30 мл/мин в настоящее время недостаточны, поэтому при использовании данного препарата рекомендуется проводить мониторинг терапевтической концентрации препарата.
Пациенты с нейтропенией
При наличии нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,3 x 103/мкл) прием препарата следует приостановить или снизить дозу, провести соответствующие диагностические исследования и соответствующую терапию (см. [Меры предосторожности] и [Нежелательные реакции]).
Гериатрические пациенты
Рекомендуемая доза для подходящих реципиентов почечного трансплантата составляет 1 г дважды в день, а для реципиентов печеночного трансплантата — 0,5-1 г дважды в день (см. [Применение в гериатрии]). Данных о применении этого препарата у пожилых пациентов с волчаночным нефритом недостаточно, и на данный момент нет рекомендуемой дозы.
Неблагоприятные реакции]
Профиль безопасности, представленный в этом разделе, основан на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта и, как было показано, схож в популяции пациентов с трансплантацией и в популяции пациентов с волчаночным нефритом.
Клинические испытания
В центральном клиническом испытании по предотвращению острого отторжения органов, по оценкам, 1 557 пациентов прошли лечение этим препаратом. Из них 991 пациент был включен в объединенные исследования по трансплантации почек ICM1866, MYC022 и MYC023, 277 пациентов — в исследование по трансплантации печени MYC2646 и 289 пациентов — в исследование по трансплантации сердца MYC1864. Пациенты во всех группах исследования также получали циклоспорин и кортикостероиды.
Диарея, лейкопения, сепсис и рвота были наиболее распространенными и/или серьезными нежелательными лекарственными реакциями, связанными с приемом этого препарата в ходе основного испытания.
Существуют также данные о более высокой частоте конкретных видов инфекций, например, оппортунистических инфекций (см. [Меры предосторожности]).
В трех основных исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности пациентов, получавших ежедневно 2 г этого препарата, был в целом лучше, чем у пациентов, получавших 3 г этого препарата. Профиль безопасности пациентов, получавших этот препарат для лечения рефрактерного отторжения почечного трансплантата, был аналогичен тому, который наблюдался в ходе основного испытания для профилактики отторжения почек, в котором использовалась доза 3 г в день. тошнота, боль в животе, сепсис, рвота и диспепсия.
Резюме неблагоприятных лекарственных реакций в клинических испытаниях
Неблагоприятные лекарственные реакции в клинических исследованиях перечислены в соответствии с классификацией органов системы MedDRA и их частотой. Соответствующая классификация частоты каждой неблагоприятной лекарственной реакции основана на следующем условном обозначении: очень распространенная (≥1/10); распространенная (от ≥1/100 до <1/10); случайная (от ≥1/1 000 до <1/100); редкая (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редкая (<1/10 000). Частота определенных АДР у реципиентов почечных, печеночных и сердечных трансплантатов представлена отдельно в связи с большим разбросом, наблюдаемым в частоте АДР при различных показаниях к трансплантации.

 Краткое описание побочных лекарственных реакций у пациентов, получавших данный продукт в ходе основных клинических исследований
Неблагоприятные лекарственные реакции

 (MedDRA)

 Классификация системных органов
Почечная трансплантация
n = 991 Трансплантация печени
n = 277 Трансплантация сердца
n = 289 Заболеваемость (%) Частота Заболеваемость (%) Частота Заболеваемость (%) Частота Инфекции и инфекционные заболевания Различные бактериальные инфекции 39,9 очень часто 27,4 очень часто 19,0 очень часто Различные грибковые инфекции 9,2 часто 10,1 очень часто 13,1 очень часто Различные вирусные инфекции 16,3 очень часто 14,1 очень часто 31,1 очень часто Доброкачественные, злокачественные и Опухоли неизвестной природы (включая кистозные и полипоидные) Доброкачественные опухоли кожи 4,4 общие 3,2 общие 8,3 общие опухоли 1,6 общие 2,2 общие 4,2 общие раки кожи 3,2 общие 0,7 случайные 8,0 общие заболевания крови и лимфатической системы анемия 20,0 очень часто 43,0 очень часто 45,0 очень часто петехии 3,6 общие 8,7 общие 20,1 очень часто Лейкоцитоз 7,6 часто 22,4 очень часто 42,6 очень часто Лейкопения 28,6 очень часто 45,8 очень часто 34,3 очень часто Панцитопения 1,0 часто 3,2 часто 0,7 иногда Псевдолимфома 0,6 иногда 0,4 иногда 1,0 часто Тромбоцитопения 8,6 часто 38,3 очень часто 24,2 очень часто Метаболические и Нарушения питания ацидоз 3,4 общий 6,5 общий 14,9 очень часто гиперхолестеринемия 11,0 очень часто 4,7 общий 46,0 очень часто гипергликемия 9,0 общий 43,7 очень часто 48,4 очень часто гиперкалиемия 7,3 общий 22,0 очень часто 16,3 очень часто гиперлипидемия 7,6 общий 8,7 общий 13,8 очень часто гипокальциемия 3,2 общая 30,0 очень общая 8,0 общая гипокалиемия 7,8 общая 37,2 очень общая 32,5 очень общая гипомагниемия 1,8 общая 39,0 очень общая 20,1 очень общая гипофосфатемия 10,8 очень общая 14,4 очень общая 8,7 общая потеря веса 1,0 общая 4,7 общая 6,2 общая психозоподобное помутнение сознания 1,4 общая 17,3 очень часто 14,2 очень часто депрессия 3,7 часто 17,3 очень часто 20,1 очень часто бессонница 8,4 часто 52,3 очень часто 43,3 очень часто все виды неврологических расстройств головокружение 7,8 часто 16,2 очень часто 34,3 очень часто головная боль 14,8 очень часто 53,8 очень часто 58,5 очень часто гипертония 3,3 часто 7,6 Общие 17,3 Очень распространенные Сенсорная спутанность 6,3 Общие 15,2 Очень распространенные 15,6 Очень распространенные Сонливость 2,6 Общие 7,9 Общие 12,8 Очень распространенные Тремор 9,2 Общие 33,9 Очень распространенные 26,3 Очень распространенные Нарушения сердечных органов Тахикардия 4,3 Общие 22,0 Очень распространенные 22,8 Очень распространенные Нарушения сосудов и лимфатических сосудов Гипертония 27,5 Очень распространенные 62,1 очень часто 78,9 очень часто Гипотония 4,9 очень часто 18,4 очень часто 34,3 очень часто Тромбоз вен* 4,4 часто 2,5 часто 2,4 часто Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания Кашель 11,4 очень часто 15,9 очень часто 40,5 очень часто Одышка 12,2 очень часто 31,0 очень часто 44,3 очень часто Торакальные заболевания Эффузия 2,2 часто 34,3 очень часто 18,0 очень часто Расстройства желудочно-кишечного тракта Боль в животе 22,4 очень часто 62,5 очень часто 41,9 очень часто Колит 1,6 часто 2,9 часто 2,8 часто Запор 18,0 очень часто 37,9 очень часто 43,6 очень часто Потеря аппетита 4,7 часто 25,3 очень часто 14,2 очень часто Диарея 30,4 Очень часто 51,3 очень часто 52,6 очень часто диспепсия 13,0 очень часто 22,4 очень часто 22,1 очень часто эзофагит 4,9 часто 4,3 часто 9,0 часто метеоризм 6,4 часто 18,8 очень часто 18,0 очень часто гастрит 4,4 часто 4,0 часто 9,3 часто желудочно-кишечное кровотечение 2,7 часто 8,3 часто 7,6 часто желудочно-кишечное кровотечение Язва 3,1 общая 4,7 общая 3,8 общая кишечная непроходимость 2,4 общая 3,6 общая 2,4 общая тошнота 18,4 очень общая 54,5 очень общая 56,1 очень общая мукозит полости рта 1,4 общая 1,4 общая 3,5 общая рвота 10,6 очень общая 32,9 очень общая 39,1 очень общая нарушения гепатобилиарной системы повышение щелочной фосфатазы крови 5,2 общая 5,4 Общие 9,3 Общие Повышение лактатдегидрогеназы в крови 5,8 Общие 0,7 Изредка 23,5 Очень часто Повышение ферментов печени 5,6 Общие 24,9 Очень часто 17,3 Очень часто Гепатит 2,2 Общие 13,0 Очень часто 0,3 Изредка Нарушения кожи и подкожных тканей Алопеция 2,2 Общие 2,2 Общие 2,1 Сыпь 6,4 Общие 17,7 Очень часто 26,0 Очень часто Различные Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани артралгия 6,4 часто 6,1 часто 10,0 очень часто мышечная слабость 3,0 часто 4,0 часто 13,8 очень часто нарушения почек и мочевыделительной системы повышение креатинина крови 8,2 часто 19,9 очень часто 42,2 очень часто повышение мочевины крови 0,8 иногда 10,1 очень часто 36,7 очень часто гематурия 10,0 очень часто 5,1 часто 5,2 общие системные заболевания и различные реакции в месте введения слабость 10,8 очень часто 35,4 очень часто 49,1 очень часто озноб 2,0 часто 10,8 очень часто 13,5 очень часто отек 21,0 очень часто 48,4 очень часто 67,5 очень часто грыжа 4,5 часто 11,6 очень часто 12,1 очень часто дискомфорт 2,4 часто 5,1 часто 9,0 распространенная боль 9,8 распространенная 46,6 очень распространенная 42,2 очень распространенная лихорадка 18,6 очень распространенная 52,3 очень распространенная 56,4 очень распространенная *Неблагоприятные события, зарегистрированные после внутривенного введения.

 Описание отдельных неблагоприятных лекарственных реакций
Инфекции
Повышенный риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из которых могут привести к летальному исходу) у всех пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая инфекции, вызванные оппортунистическими инфекционными препаратами и реактивацией латентных вирусов (см. [Меры предосторожности]). Риск возрастает при увеличении иммуносупрессивной нагрузки (см. [Предостережение]). Наиболее серьезными инфекциями являются сепсис и перитонит. Наиболее распространенными оппортунистическими инфекциями у пациентов, получающих данный препарат в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами, являются кожный мукокожный кандидоз, цитомегаловиринемия/синдром и инфекция вируса простого герпеса. Доля пациентов с цитомегаловирусемией/синдромом составила 13,5%.
Злокачественные опухоли
У пациентов, получающих данный препарат в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами, повышен риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований, особенно кожных злокачественных новообразований (см. [ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ]).
По данным 3-летнего исследования безопасности у реципиентов почечного и сердечного трансплантата, не наблюдалось никаких непредвиденных изменений в частоте возникновения злокачественных новообразований по сравнению с данными за 1 год. Все реципиенты, перенесшие трансплантацию печени, наблюдались более 1 года и менее 3 лет.
В поддерживающих клинических испытаниях при лечении рефрактерного отторжения почечного трансплантата частота возникновения лимфомы составила 3,9% при среднем сроке наблюдения 42 месяца.
Болезни крови и лимфатической системы
Гематологические нарушения, включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению и панцитопению, являются известными рисками, связанными с мескалином, и могут вызвать или способствовать развитию инфекции и кровотечения (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]).
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Наиболее серьезными расстройствами желудочно-кишечного тракта являются язва и кровотечение, которые являются известными рисками, связанными с этим препаратом. В ходе основных клинических испытаний часто сообщалось о язвах ротовой полости, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника, часто осложняющихся кровотечением, а также о рвоте кровью, черных испражнениях, геморрагическом гастрите и колите. Однако наиболее распространенными желудочно-кишечными расстройствами являются диарея, тошнота и рвота. Эндоскопическое обследование пациентов с диареей, связанной с приемом данного препарата, выявило единичные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. [Меры предосторожности]).
Системные заболевания и различные реакции в месте введения препарата
Очень распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось в ходе предварительных испытаний, был отек, включая периферический отек, отек лица и мошонки. В качестве очень распространенных побочных реакций также сообщалось о болях в опорно-двигательном аппарате, включая миалгию и боли в шее и спине.
Особые группы населения
Дети (в возрасте от 3 месяцев до 18 лет)
В клиническом исследовании 100 педиатрических пациентов в возрасте от 3 месяцев до 18 лет тип и частота побочных реакций после приема 600 мг/м2 мометазона-макролата внутрь дважды в день в целом были аналогичны тем, которые наблюдались у взрослых пациентов, получавших 1 г этого препарата внутрь дважды в день. Однако следующие связанные с лечением нежелательные явления, которые встречались с частотой ≥10% у детей, были более распространены в педиатрической популяции, особенно у детей в возрасте до 6 лет, по сравнению с частотой связанных с лечением нежелательных явлений у взрослых: диарея, лейкопения, сепсис, инфекция и анемия.
Пожилые пациенты (≥65 лет)
Риск развития некоторых инфекций (включая инвазивное заболевание тканей цитомегаловируса), возможного желудочно-кишечного кровотечения и отека легких повышен у пожилых людей по сравнению с молодыми, особенно у пациентов, получающих данный препарат в составе комбинированного иммуносупрессивного режима (см. [Меры предосторожности]).
Постмаркетинговый опыт
Неблагоприятные лекарственные реакции перечислены в соответствии с классификацией системных органов в MedDRA, и соответствующая классификация частоты для каждой неблагоприятной лекарственной реакции оценивается на основе следующих соглашений: очень распространенные (≥1/10); распространенные (≥1/100 до <1/10); случайные (≥1/1 000 до <1/100); редкие (≥1/10 000 до <1/1 000). ; очень редкая (<1/10 000).
Неблагоприятные лекарственные реакции, выявленные в постмаркетинговом опыте
Неблагоприятные лекарственные реакции
(MedDRA)
Система Орган Классификация Заболеваемость (%) Частота Классификация Инфекции и инфекционные заболевания Протозойные инфекции Н/а Изредка 2 Доброкачественные, злокачественные и опухоли неизвестной природы (включая кистозные и полипоидные) Лимфатические опухоли Н/а Изредка 2 Лимфопролиферативные заболевания Н/а Изредка 2 Гематологические заболевания и заболевания лимфатической системы Только эритроцитарная апластическая анемия Н/а Изредка 2 Нарушение костного мозга Н/а Изредка 2 Желудочно-кишечные заболевания Панкреатит 1.801 Общие нарушения иммунной системы Реакции гиперчувствительности 3.101 Общая гипогаммаглобулинемия 0.401 Случайные нарушения дыхательной системы, грудной клетки и средостения Бронхоэктазы Н/А Случайно 2 Интерстициальная болезнь легких 0.201 Случайный фиброз легких 0.401 Случайные сосудистые и лимфоваскулярные заболевания Лимфоцисты Н/А Случайно 21 Наибольшая заболеваемость наблюдается во время поворотных клинических испытаний
2 Классификация частоты АДР, наблюдаемых только в постмаркетинговых условиях, определялась как верхняя граница 95% доверительного интервала, рассчитанного на основе общего числа пациентов, подвергшихся воздействию продукта в ходе основного исследования.
Инфекции.
Изредка сообщалось о серьезных инфекциях, угрожающих жизни, таких как менингит и инфекционный эндокардит, и есть данные о более высокой частоте некоторых видов инфекций, таких как туберкулез и атипичные микобактериальные инфекции.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) и вирусная нефропатия БК были зарегистрированы у пациентов, получавших данный препарат (см. [Меры предосторожности]).
Врожденные заболевания и во время беременности, послеродового и перинатального периода.
Дополнительную информацию см. в разделе ([Применение у беременных и кормящих женщин]).
Исследования волчаночного нефрита
Исследование ALMS (Aspreva Lupus Management Study/NCT00377637), проспективное рандомизированное контролируемое глобальное многоцентровое исследование смертности при волчаночном нефрите, проводилось за рубежом. Подробности исследования можно найти в разделе «Клинические испытания».
Информация о безопасности, представленная в данном разделе, касается всех нежелательных явлений, которые произошли после того, как испытуемые получали лечение препаратом в рамках клинического исследования, и не обязательно существует причинно-следственная связь между нежелательным явлением и лечением.
Исследования индукционного периода
В общей сложности 184 пациента получали пероральный MMF (морт-макролид) и 180 пациентов — внутривенный CTX (циклофосфамид) в период индукционного лечения.
Результаты безопасности
Значительных различий в доле нежелательных явлений между двумя группами не наблюдалось (96,2% в группе MMF и 95,0% в группе CTX). Наиболее распространенными типами нежелательных явлений были инфекции (68,5% в группе MMF и 61,7% в группе CTX) и заболевания желудочно-кишечного тракта (61,4% в группе MMF и 66,7% в группе CTX). Частота диареи составила 28,3% и 12,8% в группах MMF и CTX соответственно, без статистической разницы между двумя группами. 27,7% и 22,8% пациентов в группах MMF и CTX соответственно. Как минимум одно серьезное нежелательное явление произошло у 27,7% и 22,8% пациентов в группах MMF и CTX соответственно: наиболее часто регистрируемым типом серьезного нежелательного явления в обеих группах лечения была инфекция, с частотой 12,0% и 10,0% в группах MMF и CTX соответственно; частота желудочно-кишечных нарушений составила 4,3% и 1,7% в группах MMF и CTX соответственно, а частота почечных и мочевых нарушений составила 4,3% и 1,7% соответственно. Было зарегистрировано 24 (13,0%) и 13 (7,2%) случаев отмены препарата из-за нежелательных явлений в группах MMF и CTX, соответственно. 9 (4,9%) и 5 (2,8%) случаев смерти было зарегистрировано в группах MMF и CTX, соответственно, без статистически значимой разницы. В группе MMF 7 (3,8%) смертей были вызваны инфекцией, 1 (0,5%) смерть была вызвана интерстициальным заболеванием легких, и причина смерти была неизвестна в 1 (0,5%) случае. В группе CTX произошло 2 (1,1%) смерти из-за инфекции и 2 (1,1%) смерти из-за SLE. 7/9 смертей (77,8% умерших пациентов) в группе MMF произошли в Азии. Тяжелое исходное заболевание (GFR 30 мл/мин/1,73 м2 у 32 пациентов), а также тяжелое основное заболевание SLE и быстро ухудшающиеся респираторные симптомы были вероятными причинами этой разницы. Анализ не выявил статистически значимых различий в частоте смертей, серьезных нежелательных явлений и инфекций между группами MMF и CTX.
Исследование периода технического обслуживания
В течение поддерживающего периода, в общей сложности 226 пациентов, которые в конечном итоге достигли ремиссии после индукционной терапии, были рандомизированы для получения лечения, 115 пациентов получали пероральную форму MMF и 111 пациентов получали пероральную капсульную форму AZA (азатиоприн).
Результаты безопасности
Частота нежелательных явлений во время лечения была одинаковой в обеих группах: 98,3% (113 пациентов) у пациентов, получавших MMF, и 97,3% (108 пациентов) у пациентов, получавших AZA. Наиболее распространенным нежелательным явлением в обеих группах была инфекция, частота которой составила 79,1% в группе MMF и 78,4% в группе AZA, а частота серьезных инфекций составила 9,6% в группе MMF и 11,7% в группе AZA. Количество пациентов с по крайней мере 1 серьезным нежелательным явлением было ниже, чем в группе AZA, но статистически не отличалось (23,5% и 33,3% в группах MMF и AZA, соответственно).
противопоказания]
Данный продукт противопоказан лицам с известной гиперчувствительностью к морте-малкофенолату, мескалину или любому из компонентов данного продукта.
Этот продукт противопоказан беременным женщинам.
Данный препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим эффективный метод контрацепции.
Этот продукт противопоказан женщинам, которые кормят грудью.
Внимание]
Внимание: Когда этот препарат используется для лечения волчаночного нефрита, его должен назначать специалист, имеющий опыт лечения волчаночного нефрита.
Его не следует принимать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Храните лекарство в недоступном для детей месте.
Лимфома и другие опухоли.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая совместное применение, которые получают данный препарат в качестве частичной иммуносупрессивной терапии, повышен риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]). Риск связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, но не с конкретным иммуносупрессивным препаратом.
В связи с повышенным риском развития рака кожи у пациентов, воздействие солнечного света и ультрафиолетовых лучей должно быть уменьшено путем ношения защитной одежды или солнцезащитных кремов с высокими факторами защиты.
Инфекции.
Чрезмерное подавление иммунной системы может повысить восприимчивость к инфекциям, включая условно-патогенные инфекции, смертельные инфекции и сепсис. Такие инфекции включают реактивацию латентных вирусов, таких как вирус гепатита В или С, или инфекции, вызванные полиомавирусами. Сообщалось о случаях гепатита, вызванного реактивацией вируса гепатита В или С у носителей вируса гепатита, получавших иммуносупрессивные препараты.
Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), связанной с вирусом JC, у пациентов, получавших лечение этим препаратом, и некоторые случаи были смертельными. ПМЛ обычно проявляется легким гемипарезом, апатией, спутанностью сознания, когнитивными нарушениями и атаксией. Зарегистрированные случаи обычно имеют факторы риска развития ПМЛ, включая иммуносупрессивную терапию и иммунодефицит. У пациентов с иммуносупрессией врачи должны рассмотреть возможность проведения дифференциальной диагностики ПМЛ у пациентов, сообщающих о неврологических симптомах, а также обратиться за консультацией к специалисту-неврологу.
Сообщалось о нефропатии, связанной с вирусом BK, у пациентов, получавших данный препарат после трансплантации почек, и эта инфекция может иметь серьезные последствия, иногда приводящие к отказу почечного трансплантата. Наблюдение за пациентами может помочь определить риск развития у них нефропатии, ассоциированной с вирусом БК. Пациентам с подтвержденными признаками нефропатии, вызванной вирусом БК, следует рассмотреть возможность снижения дозы иммуносупрессивных препаратов.
Кровь и иммунная система.
Тяжелая нейтропения [количество нейтрофилов (ANC) < 0,5 x 103/mL] наблюдалась у 2,0% и 3,6% реципиентов почечного и печеночного трансплантата, получавших 3 г этого препарата ежедневно, соответственно. Пациенты должны сдавать полный анализ крови еженедельно в течение первого месяца лечения данным препаратом; дважды в месяц в течение второго и третьего месяцев лечения; и затем ежемесячно до одного года. Особенно следует следить за наличием нейтропении (см. [Меры предосторожности]: Лабораторные исследования). Развитие нейтропении может быть связано с данным препаратом, но также может быть связано с совместно принимаемыми препаратами, вирусными инфекциями или комбинацией причин. Если развивается нейтропения (ANC <1,3 × 103/мл), прервите прием препарата или уменьшите дозу и внимательно наблюдайте за состоянием пациента (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]). Наиболее часто наблюдаемые сроки предотвращения нейтропении у пациентов с отторжением при трансплантации почки или печени составляют от 31 до 180 дней после трансплантации. Сообщалось об аплазии чистых эритроцитов (PRCA) у пациентов, получавших данный препарат в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами. Механизм, с помощью которого этот препарат вызывает PRCA, неясен; роль других иммуносупрессивных агентов как сопутствующих факторов в возникновении PRCA при иммуносупрессивной терапии также неясна. В некоторых случаях было установлено, что PRCA обратима при снижении дозы препарата или прекращении его приема. Однако у реципиентов трансплантата снижение иммуносупрессивного эффекта может привести к повышенному риску отторжения трансплантата. Пациентам, получающим данный препарат, следует рекомендовать немедленно сообщать о любых признаках инфекции, неожиданных экхимозах, кровотечениях, других проявлениях подавления костного мозга или желудочно-кишечных симптомах. Донорство крови. Пациенты не должны сдавать кровь во время лечения и в течение как минимум 6 недель после прекращения приема препарата. Вакцинация. Пациентов следует предупредить, что вакцинация может быть менее эффективной, если она проводится одновременно с этим лечением. Также следует избегать применения живых аттенуированных вакцин (см. [Лекарственное взаимодействие]). Вакцинация против гриппа полезна. При вакцинации против гриппа назначающие препараты должны руководствоваться национальными рекомендациями. Желудочно-кишечный тракт. Этот препарат связан с повышенной частотой побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая редкие случаи изъязвления, кровотечения и перфорации, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с активными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Теоретически, поскольку он является ингибитором гипоксантин-мононуклеотиддегидрогеназы (IMPDH), его следует избегать пациентам с редкими генетическими дефектами гипоксантин-гуанин-фосфат рибозилтрансферазы (HGPRT), такими как синдром Ле-Ни и синдром Келли-Сигмиллера. Взаимодействие. Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной иммуносупрессивной схемы, содержащей данный препарат, так как некоторые препараты могут влиять на печеночно-кишечную циркуляцию МПА, например, переход с циклоспорина на такролимус, сиролимус или белацип может избежать вмешательства в печеночно-кишечную циркуляцию МПА или наоборот, может привести к изменению воздействия МПА (см. [Взаимодействие с другими лекарственными средствами]). Терапевтический лекарственный мониторинг МПА может потребоваться при смене комбинированной терапии (например, с циклоспорина на такролимус или наоборот) или для обеспечения адекватной иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунным риском (например, риск отторжения, антибиотикотерапия, добавление или удаление взаимодействующих препаратов). Следует соблюдать осторожность при сочетании данного препарата с другими видами лекарств, которые нарушают печеночно-кишечную циркуляцию МПА (например, абциксимид, севеламер, антибиотики), так как эти препараты могут снизить концентрацию и эффективность данного препарата в плазме крови (см. [Лекарственное взаимодействие]). Севеламер и другие некальцийфосфатсвязывающие препараты следует применять через 2 часа после приема данного препарата, чтобы минимизировать их влияние на всасывание МПА. Сочетание данного препарата с азатиоприном не рекомендуется, так как оба препарата могут вызвать миелосупрессию, а клинических исследований по совместному применению не проводилось. Использование в особых группах населения. Гериатрические пациенты. У пожилых пациентов риск развития некоторых инфекций (включая инвазивное заболевание тканей цитомегаловируса), возможного желудочно-кишечного кровотечения и таких побочных явлений, как отек легких, выше, чем у более молодых пациентов (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Беременные и кормящие женщины. Данный препарат противопоказан беременным и кормящим женщинам (см. [Лекарства для беременных и кормящих женщин]). Донорство спермы Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму во время лечения и в течение 90 дней после прекращения приема препарата. Злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от них. Нет данных, указывающих на возможность злоупотребления наркотиками и зависимости от этого продукта. Влияние на способность к вождению и управлению машиной. Данный продукт может оказывать умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам следует рекомендовать с осторожностью использовать данный препарат при вождении автомобиля или работе с механизмами, если во время лечения данным препаратом у них наблюдаются такие побочные реакции, как сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или гипотензия (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Женщины и мужчины с детородным потенциалом. Фертильность Данный препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим высокоэффективные методы контрацепции (см. [Противопоказания]). Пороки развития (включая анофтальмию, анэнцефалию и гидроцефалию) наблюдались в первом поколении потомства самок крыс, получавших морт-макролид перорально, но материнской токсичности не наблюдалось. У самцов крыс, которым вводили морте-мескалин, не наблюдалось никакого влияния на фертильность. Тест на беременность Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови или моче с чувствительностью не менее 25 mlU/mL до начала лечения данным препаратом. второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого теста. Пациентки должны пройти повторный тест на беременность во время планового наблюдения. Врач должен обсудить с пациенткой все результаты тестов на беременность. Пациенты должны быть полностью осведомлены о том, что в случае беременности им необходимо немедленно проконсультироваться с врачом. Контрацепция Женщины Данный препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим высокоэффективные методы контрацепции (см. [Противопоказания]). Пациентки детородного возраста должны быть полностью осведомлены о повышенном риске потери беременности и врожденных пороков развития до начала лечения данным препаратом и должны проконсультироваться со своим врачом по вопросам контрацепции и беременности. Пациенткам детородного возраста рекомендуется использовать два надежных метода контрацепции, включая по крайней мере один высокоэффективный метод, или выбрать воздержание в качестве меры контрацепции до начала лечения данным препаратом, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения лечения. Сюда также относятся пациентки с бесплодием в анамнезе, а пациентки, перенесшие гистерэктомию, не нуждаются в контрацепции. Мужчины Имеются ограниченные клинические данные о воздействии этого продукта на отцов. Эти данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия мескалина на отцов. Согласно неклиническим данным, доза мескалина, передаваемая потенциально беременному партнеру через сперму, составляет 1/30 часть от нетератогенной концентрации у животных и 1/200 часть от самой низкой тератогенной концентрации у животных. поэтому риск повреждения через сперму считается незначительным. Однако генотоксические эффекты наблюдались в исследованиях на животных, где воздействие было приблизительно в 2,5 раза выше терапевтического воздействия на человека. Поэтому нельзя полностью исключить риск генотоксического воздействия на сперматозоиды. В связи с недостаточностью данных для исключения риска причинения вреда зачатому плоду во время или после лечения отца, рекомендуются следующие меры предосторожности. Сексуально активным пациентам мужского пола рекомендуется использовать презервативы для контрацепции во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения. Презервативы показаны как для пациентов мужского пола с репродуктивной способностью, так и для пациентов мужского пола после вазэктомии, поскольку риск зачатия может быть связан и с пациентами мужского пола после вазэктомии. Кроме того, женщине-партнеру пациента-мужчины рекомендуется использовать высокоэффективный метод контрацепции во время лечения и в течение не менее 90 дней после приема последней дозы препарата. Информация для пациентов. Представьте пациентам полную инструкцию по дозированию, а также проинформируйте их о возможном повышенном риске развития лимфопролиферативных заболеваний и некоторых других злокачественных новообразований. Информируйте пациентов о том, что во время лечения данным препаратом им необходимо будет проходить повторные лабораторные исследования. Проинформируйте женщин детородного возраста о том, что при использовании данного препарата во время беременности может быть повышен риск выкидыша в течение первых 3 месяцев, а также повышен риск врожденных дефектов, и что они должны использовать эффективные средства контрацепции. Обсуждать планы на беременность с пациентками детородного возраста. Женщины, имеющие детородный потенциал, должны использовать высокоэффективную контрацепцию (обе меры) в течение 4 недель до начала лечения данным препаратом и в течение 6 недель после прекращения лечения (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]). Пациенткам, планирующим беременность, не следует принимать данный препарат, если лечение другими иммуносупрессивными средствами не принесло результатов. Лабораторные исследования. Полный анализ крови следует сдавать еженедельно в течение первого месяца лечения, дважды в месяц в течение второго и третьего месяцев лечения, а затем ежемесячно до одного года. [Для беременных и кормящих женщин]. О фертильности, тестах на беременность и контрацепции см. в разделе [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]. Тератогенные эффекты: Классификация беременности D (классификация FDA) Исследования на животных показали репродуктивную токсичность этого продукта. В репродуктивных токсикологических исследованиях на животных наблюдалась повышенная частота рассасывания плода и пороков развития при отсутствии материнской токсичности. Исходя из пересчета на площадь поверхности тела, самки крыс и самки кроликов получили дозы морта-макролида (ММФ), эквивалентные от 0,02 до 0,9 раз превышающие человеческую дозу, получаемую реципиентами почечного трансплантата. Пороки развития, возникающие у потомства крыс, включали анофтальмию, анофтальм и гидроцефалию. Пороки развития, возникающие у потомства кроликов, включают эктопию сердца, эктопию почек, диафрагмальную грыжу и пупочную грыжу. Беременные женщины В связи с мутагенным и тератогенным потенциалом данного препарата, его применение противопоказано во время беременности (см. [Противопоказания]). Он является тератогеном для человека и повышает риск самопроизвольного аборта (в основном на ранних сроках беременности) и может привести к врожденным порокам развития, если материнское воздействие происходит во время беременности (см. [Постмаркетинговый опыт]). Согласно данным медицинской литературы, частота спонтанных абортов у беременных пациенток, получавших лечение мотилиумом, составляет 45-49%, а у реципиентов трансплантатов твердых органов, получавших лечение другими иммуносупрессивными средствами, частота спонтанных абортов составляет 12-33%. Частота врожденных пороков развития у живорожденных плодов, включая множественные пороки развития у отдельных новорожденных, составляла 23-27% у беременных пациенток, получавших лечение морта-макролимусом, согласно опубликованным литературным данным. В общей популяции частота пороков развития плода при рождении живым составила 2%; у реципиентов трансплантатов твердых органов, получавших иммуносупрессивные препараты, кроме мометазолина, частота пороков развития плода при рождении живым составила приблизительно 4-5%. Сообщалось о врожденных пороках развития, включая множественные пороки развития, у детей пациентов, получавших во время беременности комбинацию мометазона с другими иммуносупрессивными средствами. Наиболее часто сообщалось о следующих побочных явлениях, связанных с пороками развития, как описано ниже - Аномалии лица (например, расщелина губы, расщелина нёба, деформация маленькой челюсти и увеличенное расстояние между глазами) - Аномалии уха (например, аномальное или отсутствующее развитие наружного/среднего уха) и аномалии глаз (например, дефекты глазной ткани, микрофтальмия) - Аномалии пальцев (например, полидактилия, синдактилия, короткие пальцы рук, короткие пальцы ног) - Аномалии сердца (например, дефект межпредсердной перегородки, дефект межжелудочковой перегородки) - Пороки развития пищевода, (например, атрезия пищевода) - Неврологические деформации, (например, spina bifida) Приведенные выше результаты согласуются с результатами исследований тератогенности на крысах и кроликах, в ходе которых происходило рассасывание эмбрионов и формирование пороков развития, но материнской токсичности не наблюдалось. Роды: Безопасность данного продукта для использования во время родов не установлена. Лактация. Исследования на крысах показали, что препарат может выделяться из молока. Однако неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко у людей. Данный препарат противопоказан кормящим женщинам, так как может вызвать серьезные побочные реакции у кормящих младенцев (см. [Противопоказания]). [Педиатрическое применение]. На основании фармакокинетических данных и данных по безопасности у детей после трансплантации почек рекомендуемая доза составляет 600 мг/м2 два раза в день (максимально до 1 г два раза в день) на одну дозу морта-макролида внутрь (см. [Дозировка], [Неблагоприятные реакции], [Клинические исследования] и [Фармакология и токсикология]). Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов, получающих аллотрансплантаты печени, не установлена. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов с волчаночным нефритом в настоящее время недостаточно изучены. Не рекомендуется для применения у детей. [Гериатрическое применение]. Клинические испытания данного препарата не включали достаточное количество пожилых людей в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли эффекты у пожилых людей от эффектов у более молодых людей. Другие сообщения о клиническом опыте также не выявили различий в эффективности между пожилыми и молодыми людьми. В целом, дозировку у пожилых людей следует выбирать с осторожностью из-за снижения функции почек, сердца и печени, а также комбинированного применения других препаратов у пожилых людей по сравнению с молодыми. Побочные реакции могут встречаться у пожилых людей чаще, чем у молодых. Смотрите [ДОЗАЖ], [НЕОБХОДИМЫЕ РЕАКЦИИ] и [МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ]. Лекарственное взаимодействие] Ингибиторы ДНК-полимеразы (ацикловир, ганцикловир) Ацикловир: Плазменные концентрации как фенолизированного глюкуронида мескалиновой кислоты (МПАГ), так и ацикловира повышались при одновременном приеме данного препарата и ацикловира по сравнению с концентрациями при приеме одного препарата. Существует вероятность конкуренции между двумя препаратами за выделение из почечных канальцев, так как при наличии почечной недостаточности концентрация MPAG в плазме повышается, а концентрация ацикловира также повышается, что делает вероятным дальнейшее повышение концентрации обоих препаратов в плазме. Ганцикловир: На основании результатов исследований рекомендуемых доз однократных доз перорального морта-макролида и внутривенного ганцикловира, а также известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику данного препарата (см. [Фармакокинетика] и [Меры предосторожности]) и ганцикловира, ожидается, что совместное назначение этих агентов (механизм конкуренции за почечную канальцевую секрецию) приведет к повышению концентраций МПАГ и ганцикловира. Существенных изменений в фармакокинетике МПА не ожидается, и корректировка дозы данного препарата не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно контролировать состояние здоровья при совместном приеме с ганцикловиром или его пролекарствами, такими как валганцикловир. Антациды и ингибиторы протонной помпы (ИПП) Снижение воздействия МПА может наблюдаться при одновременном приеме данного препарата и антацидов (например, гидроксида магния и гидроксида алюминия) или ингибиторов протонной помпы (включая лансопразол и пантопразол). Однако при сравнении пациентов, принимающих сопутствующие ингибиторы протонной помпы, и пациентов, не принимающих сопутствующие ингибиторы протонной помпы, не было выявлено существенной разницы в частоте отторжения трансплантата или потери трансплантата. Исходя из этих данных, этот результат можно экстраполировать на все антациды, так как снижение воздействия МПА было меньше, когда этот продукт и гидроксид магния или гидроксид алюминия принимались вместе, чем когда этот продукт и PPI принимались вместе. Хелатирующие агенты Холерамид: У нормальных здоровых субъектов AUC МПА снижалась приблизительно на 40% при однократном приеме 1,5 г данного продукта в течение 4 дней по 4 г каждый раз, 3 раза в день. Необходимо соблюдать осторожность при сочетании данного продукта с препаратами, влияющими на печеночное и кишечное кровообращение (см. [Меры предосторожности]). Севеламер: совместное применение севеламера и данного препарата снижало Cmax и AUC0-12 МПА на 30% и 25%, соответственно, у взрослых и педиатрических пациентов (см. [Меры предосторожности]). Эти данные свидетельствуют о том, что Севеламер и другие препараты, связывающие свободный фосфат кальция, следует назначать через 2 часа после приема данного препарата, чтобы минимизировать их влияние на всасывание МПА. Иммунодепрессанты Циклоспорин А: данный препарат не влияет на фармакокинетику циклоспорина А (CsA). Однако у реципиентов почечного трансплантата совместное применение данного препарата и циклоспорина А, который нарушает печеночно-кишечную циркуляцию МПА, снижает МПА на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими аналогичные дозы данного препарата в сочетании с сиролимусом или белазепамом. И наоборот, пациенты, переходящие с циклоспорина А на иммунодепрессант, который не нарушает печеночно-кишечную циркуляцию МПА, ожидают изменения экспозиции МПА. Такролимус: Совместное применение такролимуса и данного препарата не повлияло на AUC или Cmax МПА у пациентов, перенесших трансплантацию печени. Аналогичные результаты наблюдались в недавнем исследовании у реципиентов почечного трансплантата. У реципиентов почечного трансплантата было обнаружено, что этот препарат не изменяет концентрацию такролимуса. Однако у реципиентов трансплантата печени AUC такролимуса увеличивалась приблизительно на 20% после приема нескольких доз этого препарата (1,5 г на дозу, два раза в день) реципиентами такролимуса. Антибиотики Рифампицин: После коррекции дозы у пациентов, получавших рифампицин в сочетании с однократной пересадкой сердца и легких, наблюдалось снижение экспозиции МПА (AUC0-12h) на 70%. Поэтому рекомендуется при сочетании этого препарата контролировать уровень воздействия MPA и соответствующим образом корректировать дозу препарата для поддержания клинической эффективности. Антибиотики, которые очищают бета-глюкуронидазу, продуцирующую бактерии в тонком кишечнике (например, аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны и пенициллины), могут препятствовать энтерогепатической циркуляции MPAG/MPA, что приводит к снижению системного воздействия MPA (см. [Меры предосторожности], [Взаимодействие]). Информация о наличии следующих антибиотиков. Ципрофлоксацин или амоксициллин клавулановая кислота: Сообщалось, что концентрация начальной дозы (trough) МПА снижается на 54% в день приема после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина клавулановой кислоты у реципиентов почечного трансплантата. Этот эффект имел тенденцию к снижению при продолжении приема антибиотика и исчезал после прекращения приема препарата. Изменения в начальных уровнях дозы могут неточно отражать системное воздействие МПА, поэтому клиническая значимость этих наблюдений неясна. Норфлоксацин и метронидазол: После однократного приема этого препарата комбинация норфлоксацина и метронидазола привела к снижению AUC0-48 МПА на 30%. Совместный прием данного препарата с одним из антибиотиков не повлиял на системную экспозицию MPA. Метотрексат/сульфаметоксазол: комбинация метотрексат/сульфаметоксазол не оказала влияния на системную экспозицию МПА (AUC, Cmax). Оральные контрацептивы Фармакокинетика оральных контрацептивов не зависит от совместного приема данного препарата. 18 исследований у женщин с псориазом в течение 3 менструальных циклов показали, что данный препарат (1 г дважды в день) в сочетании с этинилэстрадиолом (0,02-0,04 мг) и левоноргестрелом (0,05-0,20 мг), депрениленом (0,15 мг) или прегненолоном (0,05-0,10 мг). Отсутствие значительного влияния на уровень прогестерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке крови при совместном приеме с пероральными контрацептивами I типа, что позволяет предположить, что данный препарат может не влиять на подавление яичников пероральными контрацептивами. Другие взаимодействия Совместный прием препаратов, ингибирующих глюкозилирование МПА, может увеличить экспозицию МПА (например, увеличение AUC0-∞ МПА на 35% при совместном приеме с эсаконазолом). Поэтому при сочетании таких препаратов с данным продуктом следует соблюдать осторожность. Комбинация с темисартаном снижает концентрацию МПА примерно на 30%. Темисартан может изменять выведение МПА путем увеличения экспрессии PPAR γ (рецептор γ, активируемый пролифератором пероксисом), что затем приводит к увеличению экспрессии и активности UGT1A9, усиливая тем самым глюкозилирование. При сравнении частоты отторжения трансплантата, частоты отказов трансплантата или побочных реакций у пациентов, получавших данный препарат в комбинации с темисартаном и без него, клинических результатов фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств (DDI) не наблюдалось. Комбинация этого препарата с пробенецидом привела к 3-кратному увеличению AUC МПАГ в плазме крови в испытаниях на обезьянах. Поэтому все другие препараты, которые, как известно, выделяются из почечных канальцев, могут конкурировать с МПАГ и, следовательно, повышать плазменные концентрации МПАГ и других препаратов, выделяемых через почечные канальцы. Живые вакцины: Живые вакцины не следует использовать у пациентов с ослабленным иммунным ответом. Ответ антител на другие вакцины также может быть снижен. [Передозировка наркотиков]. О передозировке мортал-мальципрата сообщалось в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом опыте. Многие из этих случаев прошли без побочных явлений. В тех случаях передозировки, когда сообщалось о нежелательных явлениях, они не выходили за рамки известного профиля безопасности препарата. Предполагается, что передозировка мометазона может привести к чрезмерному подавлению иммунной системы и повышению восприимчивости к инфекциям и миелосупрессии (см. [Меры предосторожности]). Прекратите прием препарата или уменьшите дозу, если наблюдается снижение нейтрофилов (см. [Меры предосторожности]). МПА не выводится с помощью гемодиализа; однако небольшие количества МПАГ могут выводиться, если концентрация МПАГ в плазме высока (>100 мкг/мл). Альтернативно МПА может выводиться с помощью препаратов, связывающих желчные кислоты, таких как абциксимид, за счет увеличения секреции препарата (см. [Фармакокинетика]).
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Мортилмакролат (ММФ) представляет собой 2-этиловый эфир производного мескалина (МПА), мощный, селективный, неконкурентный, обратимый ингибитор гипоксантинмононуклеотиддегидрогеназы (IMPDH), который ингибирует классический путь синтеза гуаниновых нуклеотидов, пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, индуцированную митогенами и аллоспецифическими стимулами, а также выработку антител В-лимфоцитами. выработку лимфоцитами антител, ингибирует гликозилирование гликопротеинов лимфоцитов и моноцитов и, следовательно, препятствует проникновению лейкоцитов в очаги воспаления и отторжения трансплантата. Он не подавляет ранние реакции активации мононуклеарных клеток периферической крови, такие как выработка интерлейкина-1 и интерлейкина-2, но он подавляет синтез ДНК и пролиферативные реакции, которые являются результатом этих ранних реакций.
Токсикологические исследования
Генотоксичность.
Положительные результаты теста на лимфому/тимидин-киназу Морте-Мескалина у мышей и микроядерного теста in vivo у мышей, отрицательные результаты анализа микробных мутаций, анализа конверсии дрожжевых генов и теста хромосомных аберраций в клетках яичника китайского хомячка.
Репродуктивная токсичность.
Не было отмечено значительного влияния на фертильность у крыс-самцов при смертности в дозе 20 мг/кг/день, что в 0,1 раза превышает клинически рекомендуемую дозу для трансплантации почек и в 0,07 раза — дозу для трансплантации сердца, экстраполированную на площадь поверхности тела. В тестах на воспроизводство и фертильность у самок крыс при дозе 4,5 мг/кг/день токсических эффектов не наблюдалось. В поколении F1 наблюдались пороки развития (в основном головы и глаз), в 0,02 раза превышающие клинически рекомендуемую дозу для трансплантации почек и в 0,01 раза дозу для трансплантации сердца. Значительного влияния на поколение F1 или плодовитость потомства не наблюдалось.
Канцерогенность.
Канцерогенность не наблюдалась у мышей, получавших мортифамол эфир перорально в течение 104 недель в дозах до 180 мг/кг/день, что в 0,5 раза превышает клинически рекомендуемую дозу для трансплантации почек (2 г/день) и в 0,3 раза дозу для трансплантации сердца (3 г/день). У крыс, получавших перорально в течение 104 недель дозу 15 мг/кг/день, канцерогенности не наблюдалось, что в 0,08 раза превышает клинически рекомендуемую дозу для трансплантации почек и в 0,05 раза — дозу для трансплантации сердца.
[Фармакокинетика].
После перорального или внутривенного введения морт-мескалин быстро и полностью метаболизируется до активного метаболита MPA, который быстро и в основном полностью всасывается перорально. MPA метаболизируется до фенолизированной формы глюкуронида мескалиновой кислоты (MPAG), которая не обладает фармакологической активностью. Пролекарство морт-мескалин обнаруживается в организме при внутривенном введении, и концентрация морт-мескалина ниже нижнего предела количественного определения (0,4 мкг/мл) после прекращения инъекции или через некоторое время после перорального приема (приблизительно через 5 минут).
Абсорбция: Средняя абсолютная биодоступность перорального мескалина морт у 12 здоровых добровольцев была эквивалентна 94% от биодоступности седативной инъекции (AUC согласно MPA). У реципиентов почечного трансплантата, получавших многократные дозы до 3 г в день, площадь под кривой плазменной концентрации (AUC) MPA увеличивалась пропорционально дозе (см. таблицу фармакокинетических параметров ниже).
У реципиентов почечного трансплантата, принимавших по 1,5 г дважды в день, пища (27 г жира, 650 калорий) не влияла на степень абсорбции (по AUC МПА). Однако пища снижала Cmax МПА на 40% (см. [дозировка]).
Распределение: Средний (± стандартное отклонение) кажущийся объем распределения внутривенного и перорального МПА у 12 здоровых добровольцев составил 3,6 (± 1,5) и 4,0 (± 1,2) л/кг, соответственно. 97% МПА связывалось с альбумином плазмы в концентрациях, соответствующих клиническим уровням. Это значение зависит от функции почек; изменения в связывании альбумина после начала лечения могут объяснить негладкий характер фармакокинетики МПА. При нормальных концентрациях MPAG у стабильных реципиентов почечного трансплантата 82% MPAG связывалось с альбумином плазмы; однако при повышенных концентрациях MPAG (наблюдаемых у пациентов с почечной недостаточностью и замедленной функцией трансплантата после пересадки почки) связывание MPA с альбумином снижалось, поскольку MPAG и MPA конкурировали за связывание с альбумином. Среднее соотношение концентраций радиоактивности в крови и плазме составляло приблизительно 0,6, что указывает на то, что МПА и МПАГ не были широко распределены по клеточным компонентам крови.
Влияние других реагентов на связывание МПА с сывороточным альбумином или белками плазмы оценивалось в исследованиях in vitro, и салициловая кислота (при 25 мг/дл в сывороточном альбумине) и MPAG (при ≥460 мкг/мл в белках плазмы) увеличивали долю свободного МПА. При концентрациях выше тех, которые встречаются в клинике, циклоспорин А, дигоксин, напроксен, преднизон, третиноин, иммунодепрессанты, теофиллин, толуолсульфонилмочевина и варфарин не увеличивали долю свободного МПА. Концентрации МПА до 100 мкг/мл не влияли на связывание белков варфарина, дигоксина и третиноина, но снижали связывание теофиллина с 53% до 45% и фенитоина натрия. с 90% до 87%.
Метаболизм: После перорального или внутривенного введения морте-мескалин полностью метаболизируется до активного продукта MPA, который метаболизируется до MPA после перорального приема до системной абсорбции. MPA в основном преобразуется в фенолизированный глюкуронид мескалиновой кислоты (MPAG) под действием глюкуронидазы, который не является фармакологически активным. В естественных условиях MPAG преобразуется в MPA через печеночно-кишечную циркуляцию. В моче здоровых добровольцев после перорального приема морта-малкофенолата также были обнаружены следующие компоненты 2-гидроксиэтилморфолина: N-(2-карбоксиэтил)-морфолин, N-(2-гидроксиэтил)-морфолин и N-(2-гидроксиэтил)-морфолин, окисленный на N-конце.
Второй пик концентрации МПА в плазме наблюдается через 6-12 часов после приема препарата. Одновременный прием абциксимида (4 г, 3 раза в день) снижал AUC МПА примерно на 40% (в основном снижая концентрацию препарата в терминальной части кривой AUC). Это явление свидетельствует о том, что печеночно-кишечная циркуляция повышает плазменную концентрацию МПА.
У пациентов с почечной недостаточностью плазменные концентрации метаболитов морта-макролида были повышены, при этом МПА увеличивался на 50%, а МПАГ — в 3-6 раз.
Клиренс: Только небольшое количество выводится с мочой в виде МПА (менее 1% от дозы, ничтожно мало). После перорального приема радиомеченного морта-макролида первоначальная радиоактивная доза полностью восстанавливается, причем 93% введенной дозы восстанавливается в моче и 6% в кале. Большая часть (приблизительно 87%) дозы выводится с мочой в виде МПАГ. При клинически применяемых концентрациях MPA и MPAG обычно не очищаются гемодиализом. Однако при повышенных концентрациях МПАГ в плазме (> 100 мкг/мл) небольшое количество МПАГ может быть очищено гемодиализом. Средства, связывающие желчные кислоты, такие как абциксимид, могут уменьшить площадь под кривой МПА за счет влияния на печеночно-кишечную циркуляцию препарата (см. [Передозировка лекарственных средств]).
Средний (± стандартное отклонение) период полувыведения и плазменный клиренс МПА составили 17,9 (± 6,5) часов и 193 (± 48) мл/мин при пероральном приеме и 16,6 (± 5,8) часов и 177 (± 31) мл/мин при внутривенном введении, соответственно.
Фармакокинетика у здоровых добровольцев, реципиентов почечного трансплантата и трансплантата печени: Фармакокинетические параметры MPA представлены ниже в виде средних значений (± стандартное отклонение) для однократной дозы морта-макролида у здоровых добровольцев и многократных доз у реципиентов почечного трансплантата и трансплантата печени. AUC MPA была приблизительно на 20-41% ниже, а средняя Cmax — на 32-44% ниже у реципиентов трансплантата почки и трансплантата печени в ранний посттрансплантационный период (в течение 40 дней после трансплантации) по сравнению с поздним посттрансплантационным периодом (3-6 месяцев после трансплантации).
У реципиентов почечного трансплантата, получавших внутривенно мометамин (1 г на дозу, 2-часовая инфузия, дважды в день в течение 5 дней) сразу после трансплантации, AUC МПА была примерно на 24% выше, чем у тех, кто получал перорально в той же дозе. Среднее значение AUC MPA у реципиентов трансплантата печени, получавших мометазолин внутривенно по 1 г дважды в день с последующим пероральным приемом по 1,5 г дважды в день, было аналогично таковому после трансплантации почки по 1 г дважды в день.
Здоровые добровольцы (однократная доза), реципиенты почечного трансплантата и трансплантата печени (многократная дозировка)
Фармакокинетические параметры после приема морта-макролида
Режим дозирования Доза и способ применения Tmax
(h) Cmax
(мкг/мл) Общая AUC
(мкг-ч/мл) Здоровые добровольцы
(разовая доза) 1 г/орально 0,80
(±0.36)
(n=129) 24.5
(±9.5)
(n=129) 63.9
(±16.2)
(n=117) Получатель трансплантата почки
(вторичная ежедневная дозировка) Время после трансплантации доза и способ Tmax (ч) Cmax (мкг/мл) AUC между вторичными дозами (0-12 ч) (мкг-ч/мл) 5 дней 1 г/IV 1,58
(±0.46)
(n=31) 12.0
(±3.82)
(n=31) 40.8
(±11.4)
(n=31) 6 дней 1 г/орально 1,33
(±1.05)
(n=31)10.7
(±4.83)
(n=31) 32.9
(±15.0)
(n=31) Ранний (в течение 40 дней) 1 г/орально 1,31
(±0.76)
(n=25) 8.16
(±4.50)
(n=25) 27.3
(±10.9)
(n=25) Ранний (в течение 40 дней) 1,5 г/орально 1,21
(±0.81)
(n=27) 13.5
(±8.18)
(n=27) 38.4
(±15.4)
(n=27) Поздняя (>3 месяца) 1,5 г/орально 0,90
(±0.24)
(n=23) 24.1
(±12.1)
(n=23) 65.3
(±35.4)
(n=23) Реципиенты трансплантата печени
(Вторая суточная доза) Время после трансплантации Доза и способ применения Tmax (ч) Cmax (мкг/мл) AUC между вторыми дозами (0-12 ч) (мкг-ч/мл) 4-9 дней 1г/IV 1,50
(±0.517)
(n=22) 17.0
(±12.7)
(n=22)34.0
(±17.4)
(n=22) Ранний (5-8 дней) 1,5 г/орально 1,15
(±0.432)
(n=20) 13.1
(±6.76)
(n=20) 29.2
(±11.9)
(n=20) Поздняя (>6 месяцев) 1,5 г/орально 1,54
(±0.51)
(n=6) 19.3
(±11.7)
(n=6)49.3
(±14.8)
(n=6) Значения AUC (0-12 ч) были экстраполированы на основе данных, отобранных через 4 часа, и 2 таблетки 500 мг были биоэквивалентны 4 таблеткам 250 мг.

 По данным зарубежной литературы, фармакокинетика морта-макролата изучалась у пациентов с волчаночным нефритом. Фармакокинетический профиль МПА у пациентов с волчаночным нефритом схож с тем, который был зарегистрирован у пациентов с трансплантацией (включая наблюдаемую высокую вариабельность активной экспозиции препарата), но является более сложным у пациентов с волчаночным нефритом из-за непредсказуемых изменений функции почек.
Фармакокинетика в особых популяциях: следующие средние значения (± стандартное отклонение) используются для обозначения фармакокинетических параметров MPA у нетрансплантированных реципиентов с почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью, получивших однократную пероральную дозу мортилмакролата.
Почечная недостаточность
(количество пациентов) Доза Tmax
(h) Cmax
(мкг/мл) AUC (0-96ч) (мкг-ч/мл) Здоровые добровольцы
GFR>80mL/min/1.73m2
(n=6) 1g0.75
(±0.27)25.3
(±7.99)45.0
(±22,6) Легкая почечная недостаточность
GFR50~80mL/min/1.73m2
(n=6) 1g0.75
(±0.27)26.0
(±3.82)59.9
(±12,9) Умеренная почечная недостаточность
GFR 25-49 мл/мин/1,73м2
(n=6) 1g0.75
(±0.27)19.0
(±13.2)52.9
(±25,5) Тяжелая почечная недостаточность
GFR<25mL/min/1.73m2
(n=7) 1g1.00
(±0.41)
16.3
(±10.8)78.6
(±46,4) Поражение печени
(количество пациентов) Доза Tmax (ч) Cmax
(мкг/мл) AUC (0-48ч) (мкг-ч/мл) Здоровые добровольцы
(n=6) 1g0.63
(±0.14)24.3
(±5.73)29.0
(±5,78) Алкогольный фиброз печени
(n=18) 1g0.85
(±0.58)22.4
(±10.1) 29.8
(±10.7)
 Пациенты с почечной недостаточностью
В исследовании с одной дозой (6 человек в группе) у добровольцев с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость гломерулярной фильтрации (GFR) менее 25 мл/мин/1,73м2) AUC МПА в плазме крови была на 28-75% выше, чем у здоровых добровольцев и добровольцев с легкой почечной недостаточностью (GFR>80 мл/мин/1,73м2). Также AUC МПАГ была в 3-6 раз выше у добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью, чем у нормальных здоровых добровольцев после однократного приема, что согласуется с нашими знаниями о том, что МПАГ выводится почками. нет данных о безопасности длительного повышения МПАГ.
AUC плазменного МПА для однократной внутривенной дозы 1 г у людей с тяжелой хронической почечной недостаточностью (GFR менее 25 мл/мин/1,73м2) составила 62,4 (±19,3) мкг-ч/мл (n=4). Метаболизм многократных доз морта-макролида у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью не изучался (см. [Меры предосторожности] и [Дозировка]). Данные исследований у пациентов с волчаночным нефритом с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены, поэтому рекомендуется мониторинг терапевтических концентраций препарата у пациентов с волчаночным нефритом с GFR <30 мл/мин.
Средняя AUC МПА (0-12 ч) у пациентов с отсроченной функцией трансплантата после трансплантации почки была аналогична таковой у пациентов с нормальной функцией трансплантата после операции. Преходящее увеличение свободного отношения МПА в плазме или повышенная концентрация могут наблюдаться у пациентов с отсроченной функцией трансплантата, однако корректировка дозы у пациентов с отсроченной функцией трансплантата не требуется. Средняя AUC MPAG (0-12 ч) была в 2-3 раза выше у пациентов с замедленной функцией трансплантата после трансплантации почки по сравнению с пациентами с нормальной функцией трансплантата (см. [Меры предосторожности] и [Дозировка]).
У 8 пациентов с нефункционирующим первичным трансплантатом после трансплантации почки концентрация MPAG в плазме увеличилась в 6-8 раз, а концентрация MPA — в 1-2 раза после 28 дней многократного приема.
Фармакокинетика морта-макролида не изменяется при гемодиализе. Гемодиализ обычно не очищает МПА и МПАГ, но небольшие количества МПАГ могут проходить через гемодиализ при повышенных концентрациях МПАГ в плазме (> 100 мкг/мл).
Пациенты с поражением печени
Восемнадцать больных алкогольным циррозом и шесть здоровых добровольцев приняли участие в исследовании с одной дозой (1 г перорально), которое показало сходные фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев и больных алкогольным циррозом, что позволяет предположить, что печеночная глюкуронидация МПА относительно не подвержена влиянию паренхимальных заболеваний печени. Однако важно отметить, что по неизвестным причинам AUC у здоровых добровольцев в этом исследовании была на 50% ниже, чем у здоровых добровольцев в других исследованиях, что затрудняет сравнение между здоровыми добровольцами и пациентами с алкогольным циррозом. Другие причины заболевания печени, такие как первичный билиарный цирроз, могут иметь различные эффекты. 6 пациентам с тяжелым поражением печени вследствие алкогольного цирроза (менее 0,2% дозы в дыхательном тесте с аминопирином) была дана однократная доза (1 г вводился внутривенно), и ММФ быстро преобразовывался в МПА. AUC МПА составила 44,1 (±15,5) мкг-ч/мл.
Дети (возраст ≤18 лет)
Фармакокинетические параметры MPA и MPAG были оценены у 55 детей (в возрасте 1-18 лет), получавших мотилиум после аллогенной трансплантации в дозе 600 мг/м2 перорально дважды в день.Фармакокинетические параметры MPA представлены в таблице ниже.
Фармакокинетические параметры МПА в разном возрасте и в разные сроки после аллотрансплантации (среднее ± стандартное отклонение)
Возраст (количество случаев) Время Пиковое время
(ч) Cmax после коррекции дозыа (мкг/мл) AUC после коррекции дозыа (0-12 ч) (мкг-ч/мл) 1 — 2 года (6) d
От 1 до 6 лет (17)
От 6 до 12 лет (16)
От 12 до 18 лет (21) Рано (7 дней) 3,03 (4,70)
1.63 (2.85)
0.94 (0.546)
1.16 (0.830) 10.3 (5.80)
13.2 (7.16)
13.1 (6.30)
11.7 (10.7) 22.5 (6.66)
27.4 (9.54)
33.2 (12.1)
26,3 (9,14)b От 1 до 2 лет (4)d
От 1 до 6 лет (15)
6~12 лет (14)
От 12 до 18 лет (17) Поздно (3 месяца) 0,725 (0,276)
0.989 (0.511)
1.21 (0.532)
0.978 (0.484) 23.8 (13.4)
22.7 (10.1)
27.8 (14.3)
17.9 (9.57) 47.4 (14.7)
49.7 (18.2)
61.9 (19.6)
53,6 (20,3)c От 1 до 2 лет (4)d
От 1 до 6 лет (12)
6~12 лет (11)
От 12 до 18 лет (14) Поздно (9 месяцев) 0,604 (0,208)
0.869 (0.479)
1.12 (0.462)
1.09 (0.518) 25.6 (4.25)
30.4 (9.16)
29.2 (12.6)
18.1 (7.29) 55.8 (11.6)
61.0 (10.7)
66.8 (21.2)
56,7 (14,0) a Доза скорректирована до эквивалента 600 мг/м2
b n=20
c n=16
d Подгруппа от 1 до 6 лет
Средние значения AUC МПА у детей, принимавших суспензию мометазона в дозе 600 мг/м2 два раза в день (максимум 1 г на капсулу два раза в день), были сходны с таковыми у взрослых, принимавших капсулы мометазона в дозе 1 г на капсулу два раза в день в ранние сроки после трансплантации почки. Вариабельность данных была высокой. Значения AUC МПА, наблюдаемые у взрослых в ранний посттрансплантационный период, составляли от 45% до 53% от значений, наблюдаемых в поздний посттрансплантационный период (> 3 месяца). У детей в возрасте от 1 года до 18 лет значения AUC МПА были сходными в раннем и позднем посттрансплантационном периоде.
Фармакокинетические исследования примахина у педиатрических пациентов с волчаночным нефритом не проводились.
Пол
Данные нескольких исследований были объединены, чтобы выяснить, есть ли какие-либо различия в фармакокинетике МПА (доза скорректирована таким образом, чтобы быть эквивалентной 1 г/м2). Значения AUC (1-12ч) МПА составили 32,0±14,5 (n=79) и 36,5±18,8 мкг-ч/мл (n=4) для мужчин и женщин соответственно; Cmax МПА составила 9,96±6,19 и 10,6±5,64 мкг/мл для мужчин и женщин соответственно. различия не были клинически значимыми.
Пожилые люди
У пожилых реципиентов трансплантата не наблюдалось изменений в фармакокинетике мометазона и его метаболитов по сравнению с более молодыми реципиентами трансплантата.
[Хранение].
Хранить в сухом месте при температуре ниже 30°C.
Упаковка
Твердые лекарства в пластиковых бутылках: 100 капсул/бутылка, 120 капсул/бутылка, 500 капсул/бутылка.
Алюминиево-пластиковая упаковка, 10 капсул/пластина, 2 пластины в коробке, 4 пластины
[срок действия
18 месяцев
【Стандарт исполнения】 [Действителен в течение] 18 месяцев
【Номер разрешения】
Государственная проверка подлинности наркотиков H20070081
[Держатель разрешения на маркетинг
Название компании: Hanhui Pharmaceuticals Company Limited
Hanhui Pharmaceuticals Company Limited
Юридический адрес: № 2, улица Хайчжэн, город Сюкоу, район Фуян, город Ханчжоу, провинция Чжэцзян.
Почтовый индекс: 311404
Номер телефона: 400-6236717
Номер факса: 021-53897501
Производитель
Название компании: Zhejiang HISUN Pharmaceutical Co.
ЧЖЭЦЗЯНСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПАНИЯ «ХИСУН», ЛТД.
Адрес производства: № 1, проспект Хайшэн, район Цзяоцзян, город Тайчжоу, провинция Чжэцзян
Почтовый индекс: 318000
Номер телефона: 4001180618
Номер факса: 0576-88827887
Веб-адрес: www.hisunpharm.com