Гемофагоцитарный синдром (ГФС), также известный как гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ), является тяжелым или даже смертельным воспалительным состоянием, вызванным незлокачественной пролиферацией лимфоцитов и гистиоцитов, выделяющих большое количество воспалительных факторов. Он подразделяется на две основные группы: первичный гемофагоцитарный синдром и приобретенный гемофагоцитарный синдром. Первичный гпс, как правило, развивается в возрасте <2 лет и в основном связан с аутосомным или рецессивным наследованием половых хромосом. Приобретенный гпс может проявиться в любом возрасте, с распространенностью >8 лет, при этом не было выявлено четко существующего иммунодефицита. I. Этиология приобретенного гпс Более распространенными причинами приобретенного гпс являются инфекции, злокачественные опухоли (чаще всего злокачественные лимфомы), аутоиммунные заболевания, лекарства и т.д. Также сообщалось о гпс, связанных с посттрансплантацией. Инфекционно-ассоциированный ГЭС чаще всего вызывается вирусными инфекциями, причем наиболее распространенной является инфекция EBV. Некоторые невирусные патогены, такие как бактерии, грибы и простейшие, также могут вызывать ГЭС, а туберкулез, как сообщается, также может вызывать ГЭС. Большинство ГЭС, связанных со злокачественными опухолями, возникает у взрослых, причем ГЭС, связанный со злокачественной лимфомой, преобладает над ГЯ. Ревматические заболевания также могут вызывать ГЭС, который был описан как синдром активации макрофагов (MAS). II. Патофизиологические механизмы приобретенных НР В настоящее время признано, что аномальная иммунная регуляция, накопление иммунореактивных клеток и массивная продукция воспалительных цитокинов играют центральную роль в патогенезе приобретенных фагоцитарных синдромов. Такие факторы, как инфекция, действуют на организм, приводя к чрезмерной активации Т-лимфоцитов и выработке большого количества цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-l, IL-6, фактор некроза опухоли (TNF-a) и интерферон (IFN-γ), причем IL I-1 и IL-6 проходят через кровь. IL-1 и IL-6 могут пересекать барьер крови и спинномозговой жидкости и действовать непосредственно на гипоталамический пункт терморегуляции, вызывая лихорадку, а TNF-a и IFN-γ играют негативную регуляторную роль на гемопоэз костного мозга, т.е. подавляют гемопоэз костного мозга, что приводит к уменьшению количества всех типов клеток крови. Исследования показали, что повышенные факторы воспаления, такие как TNF-a и IFN-γ, являются наиболее важной причиной гемоцитопении, в то время как макрофаги и гистиоциты играют лишь незначительную роль в гемоцитопении из-за чрезмерной активации и фагоцитоза клеток крови. Кроме того, повышенный уровень TNF Ia может подавлять уровень липопротеиновой липазы и приводить к повышению уровня триглицеридов. Активированные макрофаги не только выделяют ферритин, но и активируют фибриноген, что приводит к гипофибриногенемии. Активированные лимфоциты вырабатывают большое количество растворимых рецепторов IL-2 (sCD25). Поэтому высокий уровень сывороточного ферритина и sCD25 может быть обнаружен у пациентов с ГПС. Большое количество лимфоцитов и макрофагов инфильтрируют органы, в конечном итоге прогрессируя до тяжелого состояния ГПС. Клинические проявления, лабораторные и вспомогательные исследования приобретенного ГПС 1. Клинические проявления: Клинические проявления приобретенного ГПС разнообразны. Wang Niyi et al. проанализировали 72 пациента с подтвержденным HPS из многоцентрового источника и обнаружили, что у 100% пациентов была лихорадка, у остальных — спленомегалия (83,3%), респираторные симптомы (63,9%), гепатомегалия (54,2%), увеличение поверхностных лимфатических узлов (48,6%), желтуха (38,9%), кожная сыпь (34,8%), выпот в плазменной полости (33,3%), синяки на коже или кровоподтеки. (33,3%), синяки на коже или кровоточащие пятна (33,3%), симптомы со стороны центральной нервной системы (5,6%) и почечная недостаточность (4,2%). Подобные случаи были зарегистрированы и за рубежом, например, постоянная лихорадка, гемоцитопения и спленомегалия в качестве основных клинических проявлений. Однако сыпь, лимфаденопатия и диарея встречаются реже. Симптомы со стороны центральной нервной системы встречаются более чем у половины пациентов, что может быть связано с тем, что в данной литературе сообщается о большинстве случаев заболевания у детей. 2. лабораторные тесты: включают тесты на различные диагностические особенности HPS и т.д. Исследования подтвердили, что у большинства пациентов с ГЭС наблюдается печеночная недостаточность, с наиболее значительным повышением портальной аминотрансферазы (АСТ), что может быть связано с нарушением функции нескольких органов, тяжелым повреждением печени, вовлечением митохондрий и сопутствующим разрушением кардиомиоцитов. Лимфоциты и гистиоциты при HPS могут также проникать в центральную нервную систему и вызывать изменения спинномозговой жидкости, поэтому для проверки этих показателей может быть проведена люмбальная пункция. Это говорит о том, что мониторинг уровня триглицеридов становится все более важным. 3. Дополнительные исследования: рентгенография грудной клетки может показать легочные поражения, такие как интерстициальные изменения легких, отек легких и плевральные выпоты. УЗИ брюшной полости может выявить такие проявления, как асцит, утолщение стенки желчного пузыря и увеличенные почки? КТ и МРТ свидетельствуют о возможной атрофии и кальцификации белого вещества головного мозга. Диагностические критерии приобретенного HPS Согласно диагностическим критериям HLH-2004, молекулярно-биологический диагноз HPS или пять из следующих показателей: (1) лихорадка: продолжительность >7 дней, температура >38,5°C; (2) спленомегалия (субкостальная I >3 см); (3) гемоцитопения (по крайней мере две из трех линий в периферической крови снижены): гемоглобин <90 г/л (младенцы <4 недель: <100 г/л), тромбоциты <100 х 109/л, нейтрофилы <1,0 х 109 и не обусловлено снижением костномозгового кроветворения; (4) гипертриглицеридемия и/или гипофибриногенемия: триглицериды натощак ≥3,0 >500 пг/л; (8) заметно повышенные уровни растворимых рецепторов IL-2 (scms) . Диагноз HPS можно заподозрить, если у пациента сохраняется лихорадка и он не получает антибиотикотерапию в течение 2 недель, наряду с другими системными клиническими проявлениями, которые не могут быть объяснены основной причиной. В 2009 году Американское общество гематологии пересмотрело диагностические критерии HLH-2004, включив в них: (1) молекулярно-биологический диагноз HPS или синдрома х-сцепленной лимфоидной гиперплазии (XLP); (2) как минимум три из следующих четырех критериев: (1) лихорадка, (2) спленомегалия, (3) гемоцитопения (периферическая кровь) и (4) высокая температура. (3) по крайней мере один из следующих показателей: (1) лихорадка, (2) спленомегалия, (3) снижение количества клеток крови (по крайней мере две из трех линий в периферической крови), (4) гепатит; (3) по крайней мере один из следующих показателей: (1) фагоцитоз в костном мозге, селезенке или лимфатических узлах, (2) повышение ферритина, (3) повышение уровня растворимого рецептора IL-2 (sCD25) (в зависимости от возраста), (4) снижение или отсутствие активности NK-клеток; (4) другие показатели, которые могут подтвердить диагноз HLH: (1) гипертриглицеридемия, (2) гипофибриногенемия. (4) Другие показатели, которые могут подтвердить диагноз HLH: (1) гипертриглицеридемия, (2) гипофибриногенемия и (3) гипонатриемия. В одном из зарубежных исследований изучалась активность NK-клеток периферической крови и уровень sCD25 в сыворотке крови у пациентов с HPS, и было установлено, что у 100% пациентов в подтвержденной группе на ранних стадиях заболевания наблюдалась аномальная активность NK-клеток и уровень sCD25 в сыворотке крови. Это позволяет предположить, что сниженная активность NK-клеток и повышенный уровень sCD25 могут быть использованы в качестве чувствительных индикаторов для ранней диагностики приобретенного ГПС. Повышенный уровень сывороточного ферритина также является важным критерием для диагностики ГЭС, но в одном исследовании сообщалось, что из 330 пациентов с ферритином >500 пг/л только у 10 был диагностирован ГЭС, и только когда ферритин был >10 000 пг/л, он имел 90% чувствительность и 96% специфичность для диагностики ГЭС. Кроме того, на повышение сывороточного ферритина влияет множество факторов, и он может возникать при любых заболеваниях, которые могут привести к нарушению обмена железа, отсюда и отсутствие специфичности в диагностике приобретенного ГПС. Аминокислотные боковые цепи в ферритине модифицированы гликозилированием и называются гликозилированным ферритином. Wang Zhaoge и др. использовали метод адсорбции фитогемагглютинина для исследования пациентов с подтвержденным ГЭС и нормального контроля и обнаружили, что процент гликозилированного ферритина был значительно ниже у пациентов с подтвержденным приобретенным ГЭС по сравнению с нормальным контролем, со статистически значимой разницей (p<0,01). У пациентов с диагнозом приобретенного гпс коэффициент гликированного ферритина составлял менее 20%. Это позволяет предположить, что гликированный ферритин может быть более надежным лабораторным показателем для ранней диагностики приобретенного hps, а повышение сывороточного ферритина и снижение соотношения гликированного ферритина может быть более чувствительным и специфичным для диагностики заболевания. hps вызывается развитием гиперцитокинемии, поэтому важно исследовать все важные цитокины. tnf, вырабатываемый Т-лимфоцитами, может вызвать hps Пациенты могут страдать от гемоцитопении, а длительное высвобождение может вызвать лихорадку, шок, кахексию и повреждение тканей. Уровень tnf-a в сыворотке крови был измерен у пациентов с подтвержденным ВПС и у нормального контроля и оказался значительно выше у пациентов с подтвержденным ВПС. Аспирация костного мозга и люмбальная пункция должны проводиться у пациентов с подозрением на ВПС. Статистический анализ пациентов с приобретенным гпс показал, что фагоцитоз имел место лишь у меньшинства пациентов на ранних стадиях заболевания, при этом чувствительность диагностики гпс составила 76,7%, а специфичность - 77,8%. Это показывает, что фагоцитоз имеет важное значение в диагностике приобретенного hps, но отсутствие фагоцитоза не исключает диагноз hps. V. Дифференциальная диагностика приобретенного hps Различные заболевания могут вызывать клинические проявления hps, такие как синдром Чедиака и Хигаши (CHS), синдром Грискелли (GS), Х-сцепленный лимфолиферативный синдром (XLP) и синдром Лангерганса. XLP), и гистиоцитоз клеток Лангерганса. Существует много общего между клиническими проявлениями первичного HI S и приобретенного HI S, и дифференциация между ними является трудной задачей. Мутации в гене перфорина являются важной причиной первичного ГИС, а такие гены, как MUNCl3-4 и STXll, также играют важную роль в его патогенезе, поэтому генетическое тестирование может быть использовано в качестве показателя для дифференциальной диагностики. ревматоидный артрит и болезнь Стилла у взрослых. В отличие от классического HPS, MAS вызывает в основном сердечно-сосудистые заболевания и нарушение механизмов коагуляции. Лечение приобретенного ГПС В последние годы количество случаев ГПС увеличивается год от года по мере роста осведомленности. Это заболевание очень опасно и имеет высокий уровень смертности, если не начать своевременное лечение. В настоящее время лечение HPS основано на схеме HLH.2004, включающей индукционную терапию с 1 по 8 неделю и основной режим этопозид + дексаметазон + циклоспорин с последующей поддерживающей терапией после индукционной терапии. У детей и молодых взрослых с EBV-ассоциированным HPS иммунохимиотерапия, включающая этопозид и кортикостероиды, дает хороший прогноз. Кортикостероиды в сочетании с циклоспорином, мощным иммунодепрессантом со значительным эффектом подавления Т-клеток, могут контролировать гиперцитокинемию и обладают значительной эффективностью в лечении МАС. Схема HLH-2004 показала свою эффективность в лечении пациентов с первичным HPS. Однако при индукционном цикле лечения 8 недель и поддерживающем цикле лечения 32 недели пациенты с приобретенным HPS, которые имеют плохую функцию органов, могут не выдержать такой длительный цикл лечения, тем самым откладывая лечение первичного заболевания. В настоящее время признано, что ключ к лечению приобретенного ГПС заключается в том, чтобы сначала контролировать опасную для жизни патологию гиперцитокинемии, устранить продолжающуюся активацию Т-лимфоцитов и макрофагов и уменьшить повреждение органов организма, вызванное воспалительной бурей. Wang и др. усовершенствовали принципы схемы HLH-2004, используя высокую дозу метилпреднизолона в сочетании с флударабином, что оказалось эффективным. Флударабин - это противоопухолевый препарат, который подавляет активацию Т-клеток и предотвращает выработку избыточного количества цитокинов, вызывающих активацию макрофагов и CTL. Метилпреднизолон убивает лимфоциты и подавляет выработку цитокинов избыточного питания. Возможно также дополнительное адъювантное введение гаммаглобулина, который действует в основном на Fc-рецепторы макрофагов, уменьшает их фагоцитоз лейкоцитов, одновременно снижая активность хелперных Т-клеток и повышая иммунитет организма. Лечение HPS этим режимом контролирует гиперцитокинемию и связанную с ней бурю воспалительных факторов в краткосрочной перспективе, тем самым значительно улучшая общую выживаемость пациентов с HPS через 15 недель (63,O%), что выше, чем общая выживаемость HPS, леченных каждым из различных режимов (46,8%). VII. Прогноз приобретенного ГЭС ГЭС - агрессивное и трудно диагностируемое заболевание, и если его не лечить, пациенты могут быстро умереть от инфекции и полиорганной недостаточности. Исследование показало, что количество тромбоцитов и уровень фибриногена были значительно ниже в группе умерших от ГЭС, чем в группе выживших, что говорит о том, что оба эти фактора могут быть плохими прогностическими факторами при ГЭС. В исследовании также отмечается, что большинство смертей от ГЭС произошло в первые 8 недель, и хотя было несколько смертей после 15 недель, причиной смерти было ухудшение основного заболевания, не связанное с ГЭС. Это говорит о том, что лечение ГЭС в настоящее время должно быть направлено на контроль симптомов, связанных с фагоцитозом, обеспечивая возможность лечения основного заболевания, а затем правильное лечение основного заболевания, что может значительно улучшить прогноз пациентов с ГЭС и обеспечить их долгосрочное выживание.