Гемофагоцитарный синдром (HPS), также известный как гемофагоцитарный лимфогистоцитоз и гемофагоцитарный ретикулез, впервые был зарегистрирован в 1979 году Risdall et al. Впервые о нем сообщили Рисдалл и др. в 1979 году. Синдром характеризуется лихорадкой, гепатоспленомегалией и снижением количества клеток цельной крови. Синдром делится на две основные группы: первичный, или семейный, и вторичный, последний из которых может быть вызван инфекциями и опухолями. Первичный ГПС, или семейный ГПС, является аутосомно-рецессивным заболеванием, начало и обострение которого часто связано с инфекцией; вторичный ГПС подразделяется на инфекционно-ассоциированный гемофагоцитарный синдром (ИАГС), который в основном связан с вирусными инфекциями, а вызванный вирусами называется вирусно-ассоциированным ГПС (ВАС). Этот тип в основном связан с вирусными инфекциями, и заболевания, вызванные вирусами, называются вирус-ассоциированным гемофагоцитарным синдромом (ВАГС); заболевания, вызванные опухолями, называются опухоль-ассоциированным ГПС (злокачественно-ассоциированным).
гемофагноцитарный синдром, MAHS).
1. семейный гемофагоцитарный синдром (FMS)
1.1 Начало заболевания обычно раннее, в 70% случаев оно возникает в течение первого года жизни или даже до рождения, с клиническими проявлениями при рождении. В большинстве случаев заболевание развивается в младенчестве и раннем детстве, но бывают случаи, когда начало заболевания приходится на возраст до 8 лет. Семейный ГПС нельзя исключить в зрелом возрасте, а возраст начала заболевания в одной семье одинаков.
1.2 Симптомы и признаки разнообразны, с ранним началом лихорадки, гепатомегалии, спленомегалии, некоторой сыпи, увеличением лимфатических узлов и неврологическими симптомами. Лихорадка сохраняется и может пройти самостоятельно; гепатоспленомегалия выражена и прогрессирует; сыпь нехарактерна и часто преходяща, часто сопровождается высокой температурой; примерно у половины пациентов увеличены лимфатические узлы, а у некоторых — большие лимфатические узлы. Симптомы со стороны центральной нервной системы обычно появляются на поздних стадиях заболевания, но могут возникать и на ранних стадиях, проявляясь в виде повышенной возбудимости, наполненности родничка, ригидности шеи, повышенного или пониженного мышечного тонуса и судорог. Также может наблюдаться паралич VI или VII пары черепных нервов, атаксический гемипарез или полный паралич, слепота, нарушение сознания и повышение внутричерепного давления. Легочные симптомы в основном обусловлены инфильтрацией лимфоцитов и макрофагов в легких, но их трудно дифференцировать от инфекции.
1.3 Лабораторные исследования
Картина крови: в основном полная цитопения крови, причем наиболее очевидной является тромбоцитопения, а лейкопения — в меньшей степени; наблюдение за изменениями в тромбоцитах может свидетельствовать об активности заболевания. Тромбоциты сначала повышаются, когда болезнь находится в стадии ремиссии, и снижаются, когда болезнь ухудшается.
Костный мозг: На ранних стадиях заболевания костный мозг показывает умеренно пролиферативную миелограмму с незначительным фагоцитозом, часто реактивный гистиоцитоз без злокачественной инфильтрации. На крайних стадиях заболевания, помимо увеличения количества гистиоцитов, появляются более или менее фагоцитирующие гистиоциты, в основном эритроциты, а также тромбоциты и ядросодержащие клетки. На поздних стадиях костный мозг менее пролиферативен, что трудно отличить от миелосупрессии, вызванной цитотоксическими препаратами. В некоторых случаях в костном мозге наблюдаются крупные гранулярные лимфоциты с расширенным хвощом или шишковидные клетки, которые могут быть специфическим типом лимфоцитов при HPS.
Гиперцитокинемия: повышение уровня антагониста рецептора IL-l, растворимого рецептора IL-2 (sIL-2), гамма-интерферона (IFN-γ) и фактора некроза опухоли (TNF) характерно для семейного ГПС и активной фазы вторичного ГПС.
Липиды: наблюдается повышение триглицеридов, которое может проявляться на ранних стадиях заболевания. Электрофорез липопротеинов обычно показывает повышение холестерина липопротеинов очень низкой плотности и холестерина липопротеинов низкой плотности, а также снижение холестерина липопротеинов высокой плотности. Когда болезнь находится в стадии ремиссии, уровень холестерина липопротеинов может вернуться к норме.
Функция печени: трансаминазы и билирубин могут быть повышены, изменения соответствуют степени поражения печени. При наличии системной инфекции могут наблюдаться гипонатриемия, гипоальбуминемия и повышение сывороточного ферритина.
Картина коагуляции: При активном заболевании часто наблюдаются нарушения коагуляции, особенно в активной фазе заболевания, с гипофибриногенемией и пролонгированным частичным тромбопластиновым временем, которое может быть удлинено при наличии поражения печени.
Цереброспинальная жидкость: умеренный цитоз (5-50 x 106/л), в основном лимфоциты, возможно моноциты, но редко фагоциты, повышенное содержание белка, хотя некоторые спинномозговые жидкости могут быть нормальными даже при клинических признаках энцефалита.
Иммунологическое обследование: при семейном HPS часто наблюдается снижение активности естественных клеток-киллеров и Т-клеток.
Визуализация: интерстициальные легочные инфильтраты видны на рентгенограммах грудной клетки у некоторых пациентов. У продвинутых пациентов отклонения могут быть обнаружены на КТ или МРТ головы, с такими изменениями, как старая или активная инфекция, демиелинизация, кровоизлияние, атрофия или (и) отек. Иногда кальцификаты в мозге также могут быть обнаружены с помощью КТ.
1.4 Основной патологической находкой является доброкачественный лимфогистиоцитарный инфильтрат в системе моноцитов-макрофагов, с фагоцитозом гистиоцитов, чаще всего эритроцитов, иногда тромбоцитов и лейкоцитов. Вовлеченными органами являются селезенка, лимфатические узлы, костный мозг и головной мозг. Поражается также спинной мозг; кроме того, щитовидная железа, легкие, сердце. Кроме того, поражаются щитовидная железа, легкие, сердце, кишечник, почки и поджелудочная железа.
1.5 Диагноз Диагностические критерии: (i) лихорадка в течение более 1 недели с пиком температуры ≥38,5°C; (ii) гепатоспленомегалия с полной гемоцитопенией, включающей ≥2 клеточных линий, снижение или аномальная пролиферация костного мозга и аномальная функция печени, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) крови ≥1000 Ед/л или ≥нормальное среднее значение + 3S, и дисфункция коагуляции с фибриногеном крови ≤1,5 г/л с гемопатическим ферритином ≥1000. нг/мл или ≥ нормы + 3S; ④ фагоцитоз, составляющий ≥ 2% ядросодержащих клеток костного мозга, или (и) вовлечение костного мозга, печени, селезенки. Гистологические изменения в лимфатических узлах и центральной нервной системе. Некоторые атипичные случаи не соответствуют вышеуказанным критериям, например, преимущественно
Проявления гемоцитопении, гиперлипидемии и гипофибриногенемии также зависят от тяжести висцерального поражения, и у некоторых пациентов эти проявления могут появиться поздно. У ряда пациентов при поступлении может отсутствовать спленомегалия или даже фагоцитоз.
1.6 Наиболее запутанным аспектом дифференциальной диагностики является дифференциация семейного ГПС от вторичного ГПС и, в частности, от вирусно-ассоциированного ГПС, поскольку вирусные инфекции связаны не только с вирусно-ассоциированным ГПС, но у пациентов с семейным ГПС они также часто связаны с вирусными инфекциями, и семейный ГПС часто провоцируется вирусными инфекциями. Семейный HPS является аутосомно-рецессивным заболеванием, и семейный анамнез часто не запрашивается, что усугубляет трудности диагностики. Принято считать, что возникновение ГПС в возрасте до 2 лет свидетельствует о семейном ГПС, в то время как ГПС в возрасте после 8 лет чаще считается вторичным ГПС. ГПС в возрасте от 2 до 8 лет оценивается на основании клинической картины, и если трудно сказать наверняка, то его следует рассматривать как семейный ГПС. Следующий шаг — дифференцировать его от злокачественного гистиоцитоза (злокачественная группа), который трудно отличить на пленках костного мозга, но HPS встречается гораздо чаще, чем злокачественная группа. Однако при наличии клинического обострения, тяжелой печеночной недостаточности, высокой степени злокачественности гистиоцитов в костном мозге и, в частности, аномальной гистиоцитарной инфильтрации, обнаруженной в печени, селезенке или других органах, целесообразно сначала рассмотреть злокачественную группу; в противном случае следует диагностировать ГПС.
1.7 Лечение
a. Химиотерапия: Обычно используемые химиотерапевтические средства — это цитотоксические препараты, такие как перголид или винкристин в сочетании с адренокортикотропным гормоном, или повторный обмен плазмы, или VP16 или VM26 в сочетании с адренокортикотропным гормоном. Некоторые используют VP16, адренокортикотропный гормон, интратекальный аминометилкотин (MTX) и черепное облучение с хорошим эффектом. Некоторые сторонники поддерживающей терапии низкими дозами этих препаратов в период ремиссии.
b. Иммунотерапия: Семейный HPS удовлетворительно лечится циклоцилином А. Аналогично, ремиссия может быть вызвана антитимоцитарным глобулином (АТГ).
Фишер и др. (1986) первыми сообщили об излечении семейного HSP с помощью трансплантации костного мозга, а на Международном симпозиуме по детской гематологической онкологии в Шанхае в 2000 году японский ученый Имашукн сообщил о пяти случаях HPS, вызванных EBV. Применение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с последующим введением циклоцилина А плюс VP16 значительно улучшило прогноз заболевания.
d. Протокол лечения: Международное общество гистоцитов предложило протокол лечения семейного HPS в 1994 году (HLH94): дексаметазон 10 мг/м2 ежедневно с VP16 150 мг/м2 еженедельно в течение 3 недель, снижение с 4 недели, VP16 каждые 2 недели с 9 недели, и циклоцилин A 5-6 мг/кг ежедневно перорально в течение 1 года. Для пациентов с неврологическими симптомами MTX1 вводится интратекально каждые 2 недели в течение первых 8 недель. Если HPS семейного происхождения, необходимо провести аллогенную ГСКТ. В случае несемейного HPS прекратите лечение после 8 недель лечения в зависимости от состояния.
1.8 Выживаемость пациентов с семейным ГЭС без лечения составляет около 2 месяцев, в то время как прогноз значительно улучшается при проведении химиотерапии. Некоторые пациенты выживают более 9 лет после химиотерапии, но только аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может вылечить семейный HPS.
2 Вторичный гемофагоцитарный синдром
2.1 Инфекционно-ассоциированный гемофагоцитарный синдром (ИАГС) — это сильный иммунный ответ на тяжелые инфекции, сопровождающийся пролиферацией лимфогистиоцитов и фагоцитозом, часто у лиц с иммунодефицитом. Помимо общих проявлений HPS (описанных ранее), имеются также признаки инфекции. Исследование костного мозга показывает пролиферацию лимфогистиоцитов и фагоцитоз эритроцитов, тромбоцитов и ядросодержащих клеток.
2. l. l Прогноз Было прослежено 198 педиатрических случаев инфекционно-ассоциированного ГПС. Из них 103 (52%) умерли от полной гемоцитопении, органной недостаточности или диффузной внутрисосудистой коагуляции (ДВС). 3 смерти произошли в 6 случаях в возрасте до 3 лет, в то время как только 29 смертей произошли в 76 случаях в возрасте старше 3 лет. Прогноз был очень плохим у детей в возрасте до 1 года: только 9 из 29 случаев выжили. Прогноз лучше для заболеваний, вызванных бактериями, но хуже всего для заболеваний, вызванных EBV: из 99 случаев заболевания 72 умерли от EBV, а смертность от других вирусов также составляет около 50%.
2.1.2 Лечение иммуносупрессивными препаратами, в основном адренокортикотропными гормонами и/или VP16, дало лучшие результаты. В частности, VP16 и циклоцилин А наиболее эффективны в случаях, вызванных EBV, поскольку VP16 подавляет синтез вирусных ядерных антигенов, а циклоцилин А уменьшает гиперцитокинемию. Что касается применения внутривенного гаммаглобулина, то здесь существуют разные мнения. Одни выступают за его использование, другие — против. Целью лечения заболевания является подавление трудно контролируемой активности лимфоцитов и макрофагов. Если удается выявить патогенные микроорганизмы, то следует незамедлительно применить эффективную антимикробную терапию. Если HPS возникает во время приема иммуносупрессивных препаратов, их прием следует прекратить. Угрожающие жизни проявления трудноконтролируемой гипертермии, прогрессирующая полная гемоцитопения, ЦМВ и полиорганная недостаточность являются показаниями для применения иммуносупрессивных средств. Схема лечения такая же, как и при семейном ГПС.
2.2 Гемофагоцитарный синдром, связанный со злокачественными опухолями (MAHS), подразделяется на две основные группы: ГПС, связанный с острым лимфобластным лейкозом (ALL), который может сочетаться с инфекцией до или во время лечения или без нее, и медиастинальные герминогенные опухоли (MAHS). Вторая категория — это лимфома-ассоциированный гемофагоцитарный синдром (LAllS), который часто носит субклинический характер и не проявляется как лимфома, поэтому часто ошибочно диагностируется как инфекционно-ассоциированный HPS, и особенно подвержен Часто ошибочно диагностируется как инфекционно-ассоциированная ГЭС, особенно EBV-ассоциированная лимфома.
Если HPS возникает у пациента с иммунодефицитом до начала лечения, лечение в основном противоинфекционное и противоопухолевое; если HPS возникает после химиотерапии и опухоль находится в стадии ремиссии, противоопухолевое лечение следует прекратить и добавить противоинфекционное лечение с адренокортикотропным гормоном и VP16. Протокол HLH94.
I. Диагностические критерии
1. лихорадка более 1 недели с пиком температуры ≥38,5°C.
2. гепатоспленомегалия с полной гемоцитопенией с вовлечением ≥ 2 клеточных линий, сниженной или аномальной миелопролиферацией и аномальной функцией печени, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) крови ≥ 1000 Ед/л или ≥ нормального среднего уровня + 3S, и дисфункция коагуляции с фибриногеном крови ≤ 1,5 г/л с гемопатическим ферритином ≥ 1000 нг/мл или ≥ нормального уровня + 3S.
3. фагоцитоз, составляющий ≥ 2% ядросодержащих клеток костного мозга, или (и) вовлечение костного мозга, печени, селезенки. Гистологические изменения в лимфатических узлах и центральной нервной системе.
II. Дифференциация от злокачественной группы
1. Этиология.
У большинства пациентов с ГЭС первичная причина может быть установлена с помощью бактериальной культуры, иммунологической сыворотки и гистопатологии; МЗ часто имеет неизвестную этиологию.
2. Реакция на лечение.
Лечение ГЭС часто бывает эффективным при лечении основного заболевания, и большинство пациентов выздоравливают по мере улучшения состояния основного заболевания; у пациентов с МЗ наблюдается быстрое прогрессирование и плохой прогноз, при этом антибиотикотерапия, противовирусная и гормональная терапия оказываются неэффективными, и большинство пациентов умирают в течение нескольких месяцев.
3. Характеристики костного мозга.
В костном мозге пациентов с HPS преобладают Hem, аномальные гистиоциты отсутствуют или встречаются изредка, а многоядерные гигантские гистиоциты отсутствуют; более половины пациентов с MH имеют Hem и гиперплазию мононуклеарных или лимфоидных гистиоцитов, но часто встречаются наивные и полиморфные аномальные гистиоциты, а многоядерные гигантские гистиоциты также имеют большое диагностическое значение, но частота их обнаружения низка. Для пациентов с гиперплазией Hem, подозреваемой как HPS, если причина неизвестна, следует проводить множественные аспирации костного мозга или биопсии поражения в разных местах в течение болезни, чтобы увеличить частоту обнаружения аномальных гистиоцитов.
4. оценка НПД
Показатель NAP повышен у большинства пациентов с BHPS, в то время как у пациентов с MH он часто снижен до нуля.