Таблетки тадалафил инструкция

Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Таблетки тадалафил инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Предупреждения.
1. данный препарат выпускается в размерах 5 мг и 20 мг и не подходит для пациентов, использующих дозы 2,5 мг.
2. Этот продукт не следует вскрывать для приема внутрь.

 Название препарата
Общее название: таблетки тадалафила
Английское название: Tadalafil Tablets
Ханьюй пиньинь: Тадалафэй Пянь
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является тадалафил.
Chemical name: (6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methyl-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1′,2′:1,6]-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C22H19N3O4
Молекулярная масса: 389,41
Свойства
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Лечение эректильной дисфункции (ЭД).
Лечение признаков и симптомов эректильной дисфункции (ЭД) в сочетании с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).
Спецификация】 (1) 5 мг (2) 20 мг
Дозировка]
Прием таблеток тадалафила не зависит от приема пищи.
Не разламывайте таблетки тадалафила, принимайте таблетку целиком.
Эректильная дисфункция    
Принимайте таблетки тадалафила по мере необходимости
Рекомендуемая начальная доза таблеток тадалафила по требованию для большинства пациентов составляет 10 мг, которые следует принимать перед половым актом.
Максимальная рекомендуемая частота дозирования для большинства пациентов — один раз в день.
Таблетки тадалафила, принимаемые по мере необходимости, улучшали эректильную функцию на срок до 36 часов по сравнению с плацебо. Поэтому этот фактор следует учитывать, рекомендуя пациентам оптимальный способ приема таблеток тадалафила.
Таблетки тадалафила, принимаемые один раз в день
Рекомендуемая начальная доза одноразовых таблеток тадалафила составляет 2,5 мг, принимаемых примерно в одно и то же время каждый день, независимо от времени полового акта.
В зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости однократная суточная доза таблеток тадалафила может быть увеличена до 5 мг.
Для выбора подходящей схемы лечения следует взвесить риски и преимущества с учетом индивидуальных обстоятельств пациента.
Эректильная дисфункция в сочетании с доброкачественной гиперплазией предстательной железы
Рекомендуемая доза таблеток тадалафила составляет 5 мг, принимаемых один раз в день примерно в одно и то же время каждый день, независимо от времени полового акта.
Лекарства для особых групп населения
Почечная недостаточность
Принимайте таблетки тадалафила по мере необходимости
Клиренс креатинина 30-50 мл/мин: рекомендуемая начальная доза — 5 мг не чаще одного раза в день, максимальная доза — 10 мг не чаще одного раза в 48 часов. Клиренс креатинина<30 мл/мин или гемодиализ: максимальная доза — 5 мг, не более 1 дозы каждые 72 часа (см. [Меры предосторожности]).
Однократная суточная доза таблеток тадалафила
Эректильная дисфункция
Клиренс креатинина<30мл/мин или гемодиализ: не рекомендуется принимать таблетки тадалафила один раз в день (см. [Меры предосторожности]).
Эректильная дисфункция в сочетании с доброкачественной гиперплазией предстательной железы
Клиренс креатинина 30-50 мл/мин: нет данных для китайской популяции.
Клиренс креатинина <30мл/мин или гемодиализ: не рекомендуется принимать таблетки тадалафила один раз в день (см. [Меры предосторожности]). Поражение печени Принимайте таблетки тадалафила по мере необходимости Легкая или умеренная (классификация Чайлд-Пью A или B): доза таблеток тадалафила не должна превышать 10 мг один раз в день. Однократное ежедневное применение таблеток тадалафила не было подробно изучено у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому их следует применять с осторожностью. Тяжелая (классификация Чайлд-Пью C): таблетки тадалафила не рекомендуется принимать (см. [Меры предосторожности]). Принимайте таблетки тадалафила один раз в день Легкая или умеренная (классификация Чайлд-Пью A или B): Таблетки тадалафила, принимаемые один раз в день, не были подробно изучены у пациентов с печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении таким пациентам таблеток тадалафила, принимаемых один раз в день. Тяжелая (классификация Чайлд-Пью C): таблетки тадалафила не рекомендуются (см. [Меры предосторожности]). Пожилые люди Для пациентов в возрасте >65 лет коррекция дозы не требуется. Сопутствующие препараты Нитраты Совместный прием с нитратами в любой форме строго запрещен (см. [Противопоказания]). Альфа-блокаторы ЭД - Когда таблетки тадалафила сочетаются с альфа-блокаторами, пациенты, принимающие альфа-блокаторы, должны быть стабилизированы перед началом терапии таблетками тадалафила и начинать с самой низкой рекомендованной дозы (см. [Меры предосторожности], [Лекарственное взаимодействие] и [Фармакология и токсикология]). BPH - сочетание таблеток тадалафила с альфа-блокаторами не рекомендуется для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. (См. [Меры предосторожности], [Лекарственное взаимодействие] и [Фармакология и токсикология]). Ингибиторы CYP3A4 (цитохром P450 3A4) Принимайте таблетки тадалафила по мере необходимости Максимальная рекомендуемая доза таблеток тадалафила составляет 10 мг не чаще одного раза в 72 часа для пациентов, которые используют комбинацию сильных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол или ритонавир (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]). Однократное ежедневное дозирование таблеток тадалафила Для пациентов, использующих комбинацию сильных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол или ритонавир, рекомендуемая доза составляет не более 2,5 мг (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]). [Неблагоприятные реакции]. Опыт проведения клинических исследований Из-за большого разнообразия условий, в которых проводятся клинические испытания, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций в клинических испытаниях другого препарата и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых на практике. В общей сложности более 9 000 мужчин принимали тадалафил в клинических испытаниях по всему миру. В испытаниях таблеток тадалафила, принимаемых один раз в день, 1 434, 905 и 115 пациентов получали лечение не менее 6 месяцев, 1 года и 2 лет соответственно. Что касается таблеток тадалафила по требованию, то более 1300 и 1000 испытуемых, соответственно, получали лечение в течение как минимум 6 месяцев и 1 года. Таблетки тадалафила по требованию для лечения ЭД В восьми крупных плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3, длившихся 12 недель, средний возраст пациентов составил 59 лет (диапазон от 22 до 88 лет), а частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений составила 3,1% у пациентов, принимавших тадалафил 10 мг или 20 мг, по сравнению с 1,4% у пациентов, принимавших плацебо. При приеме таблеток тадалафила по требованию в рекомендуемой дозе в плацебо-контролируемых клинических исследованиях возникали следующие побочные реакции (см. таблицу 1). Таблица 1: В восьми крупных плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3, проведенных с использованием таблеток тадалафила по требованию для лечения ЭД (включая одно исследование у пациентов с диабетом), частота возникновения побочных реакций, возникающих во время лечения, была ≥2% в группе лечения таблетками тадалафила (10 или 20 мг) и выше, чем в группе плацебо. Побочные реакции плацебо (N=476) тадалафил 5 мг (N=151) тадалафил 10 мг (N=394) тадалафил 20 мг (N=635) головная боль 5%11%11%15% диспепсия 1%4%8%10% боль в спине 3%3%5%6% миалгия 1%1%4%3% заложенность носа 1%2%3%3% гиперемия 1%2%3%3% боль в конечностях 1%1%3%3%a Гиперемия, включая: гиперемию лица и гиперемию Таблетки тадалафила для лечения ЭД один раз в день В трех плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3, длившихся 12 или 24 недели, средний возраст пациентов составил 58 лет (диапазон от 21 до 82 лет), а частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений составила 4,1% у пациентов, принимавших тадалафил, по сравнению с 2,8% у пациентов, принимавших плацебо. В ходе клинических исследований, длившихся 12 недель, были зарегистрированы следующие побочные реакции (см. таблицу 2). Таблица 2: В трех крупных плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3, проведенных в течение 12 недель однократного ежедневного приема таблеток тадалафила для лечения ЭД (включая одно исследование у пациентов с диабетом), частота возникновения побочных реакций составляла ≥2% в группе лечения таблетками тадалафила однократного ежедневного приема (2,5 или 5 мг) и была выше, чем в группе плацебо. Побочные реакции плацебо (N=248) тадалафил 2,5 мг (N=196) тадалафил 5 мг (N=304) головная боль 5%3%6% диспепсия 2%4%5% назофарингит 4%4%3% боль в спине 1%3%3% инфекция верхних дыхательных путей 1%3%3% гиперемия 1%1%3% миалгия 1%2%2% кашель 0%4%2% диарея 0%1%2% заложенность носа 0%2% 2% боль в конечностях 0%1%2% инфекция мочевыводящих путей 0%2% 0% гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 0%2%1% боль в животе 0%2%1% В 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 были зарегистрированы следующие побочные реакции (см. таблицу 3). Таблица 3: В одном 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании фазы 3, проведенном с применением таблеток тадалафила для лечения ЭД, частота возникновения побочных реакций, возникающих во время лечения, составляла ≥2% в группе лечения таблетками тадалафила с одноразовой ежедневной дозировкой (2,5 или 5 мг) и была выше, чем в группе плацебо. Нежелательные явления плацебо (N=94) тадалафил 2,5 мг (N=96) тадалафил 5 мг (N=97) назофарингит 5% 6% 6% гастроэнтерит 2% 3% 5% боль в спине 3% 5% 2% инфекция верхних дыхательных путей 0% 3% 4% диспепсия 1% 4% 1% гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь 0% 3% 2% миалгия 2% 4% 1% гипертония 0% 1% 3% заложенность носа 0% 0% 4% ежедневно Одна доза таблеток тадалафила для лечения ЭД в сочетании с БПГ В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 12 недель (два проводились среди пациентов с РПЖ и одно среди пациентов с ЭД в сочетании с РПЖ) со средним возрастом 63 года (диапазон: от 44 до 93 лет), частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений составила 3,6% у пациентов, получавших тадалафил, по сравнению с 1,6% у пациентов, получавших плацебо. Нежелательные реакции, приведшие к прекращению исследования, о которых сообщили как минимум 2 пациента из группы, получавшей тадалафил, включали головную боль, боль в эпигастральной области и миалгию. Сообщалось о следующих побочных реакциях (см. таблицу 4) Таблица 4: В 3 клинических исследованиях (включая 2 однократные ежедневные дозы таблеток тадалафила для лечения БПГ и 1 однократную ежедневную дозу таблеток тадалафила для лечения ЭД в сочетании с БПГ), которые контролировались плацебо в течение 12 недель, частота возникновения побочных реакций, возникающих во время лечения, была ≥1% в группе лечения таблетками тадалафила, принимаемыми один раз в день (5 мг), и была выше, чем в группе плацебо. Побочные реакции плацебо (N=576) Тадалафил 5 мг (N=581) Головная боль 2,3% 4,1% Диспепсия 0,2% 2,4% Боль в спине 1,4% 2,4% Назофарингит 1,6% 2,1% Диарея 1,0% 1,4% Боль в конечностях 0,0% 1,4% Миалгия 0,3% 1,2% Головокружение 0,5% 1,0% Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях таблеток тадалафила для лечения РПЖ или ЭД в сочетании с РПЖ сообщалось о менее частых случаях. Побочные реакции (<1%) включали: гастро-эзофагеальную рефлюксную болезнь, боли в эпигастральной области, тошноту, рвоту, артралгию и мышечные судороги. В клинических фармакологических исследованиях тадалафила боль в спине или миалгия обычно возникали через 12-24 часа после приема препарата и обычно проходили в течение 48 часов. Боль в спине/миалгия, вызванная лечением тадалафилом, характеризуется диффузным двусторонним дискомфортом в области поясницы, бедра, бедра или тораколюмбальных мышц, который усиливается в положении лежа. Как правило, выраженность возникающей боли является слабой или умеренной и облегчается без лечения, однако сообщалось о более низкой частоте возникновения сильной боли в спине (все сообщения <5%). Если требовалось лечение, ацетаминофен или НПВС, как правило, были эффективны; однако в тех немногих случаях, когда требовалось лечение, использовались слабые наркотики (например, кодеин). В целом, примерно 0,5% всех испытуемых, принимавших таблетки тадалафила по мере необходимости, прекратили лечение из-за боли в спине/миалгии. В 1-летнем открытом расширенном исследовании боль в спине и миалгия были зарегистрированы у 5,5% и 1,3% пациентов соответственно. Диагностические тесты, включая измерение воспаления, повреждения мышц и почек, не выявили никаких медицински значимых патологических оснований. В таблицах 2, 3 и 4 приведены данные о частоте применения таблеток тадалафила один раз в день для лечения ЭД, РПЖ и ЭД в сочетании с РПЖ. Неблагоприятные эффекты в виде боли в спине и миалгии, как правило, были слабыми или умеренными в исследованиях с применением таблеток тадалафила один раз в день, а частота прекращения приема составила <1% в различных исследованиях по всем показаниям. Во всех плацебо-контролируемых клинических исследованиях таблеток тадалафила по требованию для лечения ЭД диарея чаще возникала у пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимавших таблетки тадалафила (2,5% пациентов). Во всех исследованиях таблеток тадалафила сообщения об изменениях цветового зрения были редкими (<0,1% пациентов). Другие менее частые (<2%) нежелательные явления, о которых сообщалось в контролируемых клинических исследованиях таблеток тадалафила, принимаемых один раз в сутки или по мере необходимости, отмечены в следующих подразделах. Причинно-следственная связь этих событий с приемом таблеток тадалафила неясна. В этот список не включены очень незначительные события, события, не имеющие четкой связи с препаратом, а также неточные и бессмысленные сообщения. Системные - слабость, отек лица, усталость, боль, периферические отеки Сердечно-сосудистые - стенокардия, боль в груди, гипотония, инфаркт миокарда, вертикальная гипотония, сердцебиение, обморок, тахикардия Пищеварительная система - аномальные функциональные пробы печени, сухость во рту, дисфагия, эзофагит, гастрит, повышение уровня р-глутамилтрансферазы (ГГТП, гамма-глутамилтранспептидазы), рыхлый стул, тошнота, боль в эпигастральной области, рвота, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, кровоточащий геморрой, ректальное кровотечение Опорно-двигательный аппарат - боль в суставах, боль в шее Нервные - головокружение, гипералгезия, бессонница, сенсорные аномалии, сонливость, головокружение Почки и мочевыделительная система - повреждение почек Респираторные - одышка, ринорея, фарингит Кожа и придатки - зуд, сыпь, потливость Глаза - затуманенное зрение, изменение цветового зрения, конъюнктивит (включая конъюнктивальный затек), боль в глазах, повышенное слезотечение, опухшие веки Ухо - внезапное снижение или потеря слуха, шум в ушах мочеполовая система - усиление эрекции, спонтанные эрекции полового члена Постмаркетинговый опыт После утверждения таблеток тадалафила на рынке были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти побочные реакции были зарегистрированы спонтанно в популяции неопределенного размера, не было возможности достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с уровнем воздействия препарата. Причины отбора этих событий включали серьезность, частоту сообщений, отсутствие четкой альтернативной причины или обе вышеперечисленные причины. Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные - В постмаркетинговый период сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых событиях, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, инсульт, боль в груди, сердцебиение и тахикардию, которые были связаны с приемом тадалафила. У большинства из этих пациентов (не у всех) были предсуществующие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Сообщалось, что многие события происходили во время или вскоре после полового акта, а в редких случаях - после приема препарата, но без полового акта. Другие случаи были зарегистрированы через несколько часов или дней после полового акта с применением таблеток тадалафила. Не удалось установить, были ли эти события напрямую связаны с комбинацией этих факторов, таблетками тадалафила, половым актом, предсуществующим сердечно-сосудистым заболеванием пациента или другими факторами (см. [Меры предосторожности]). Системные - реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, синдром Шёльда и эксфолиативный дерматит. Неврологические - мигрень, эпилепсия и судороги, преходящая амнезия Глазные - потеря поля зрения, окклюзия вен сетчатки, окклюзия артерий сетчатки Неартериальная передняя ишемическая оптическая нейропатия (NAION), причина потери зрения, включая постоянную слепоту, редко ассоциируется с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ 5, Phosphodiesterase 5) после выхода на рынок, в том числе с таблетками тадалафила. Сообщалось о временной зависимости между таблетками далафила. Большинство, но не все, этих пациентов имели уже существующие анатомические или сосудистые факторы риска развития NAION, включая, но не ограничиваясь ими: маленький диск чашки ("скученность диска зрительного нерва"), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертония, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение (см. [Меры предосторожности]). Ухо - Постмаркетинговые сообщения о случаях внезапной потери слуха или гипоакузиса были получены в связи с применением ингибиторов PDE5, включая таблетки тадалафила, с течением времени. В некоторых случаях сообщалось о неблагоприятных явлениях в ухе, которые могли быть вызваны медицинскими условиями или другими факторами. В большинстве случаев информация о последующем медицинском наблюдении была ограниченной. Не удалось установить, были ли эти события напрямую связаны с применением таблеток тадалафила, существовавшими у пациента факторами риска потери слуха, комбинацией этих факторов или другими факторами (см. [Меры предосторожности]). Мочеполовая система - стойкая эрекция (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]). [Противопоказания]. Противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к любому из ингредиентов данного продукта. Нитраты Таблетки тадалафила строго противопоказаны пациентам, принимающим нитраты в любой форме, будь то регулярный и/или периодический прием. Исследования клинической фармакологии показали, что таблетки тадалафила могут усиливать антигипертензивный эффект нитратов (см. [Фармакология и токсикология]). Реакции гиперчувствительности Таблетки тадалафила не следует назначать пациентам с известной тяжелой гиперчувствительностью к тадалафилу. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая синдром Шёльда и эксфолиативный дерматит (см. [Неблагоприятные реакции]). Стимуляторы гуанилатциклазы (ГЦ) Ингибиторы PDE5, включая таблетки тадалафила, могут усиливать антигипертензивный эффект стимуляторов ГР. [Внимание]. Оценка эректильной дисфункции и ВРН должна включать соответствующее медицинское обследование для определения возможной неизвестной этиологии и вариантов лечения. Перед назначением таблеток тадалафила необходимо обратить внимание на следующее Сердечно-сосудистая система Поскольку сердечный риск в определенной степени коррелирует с сексуальным поведением, врачам следует учитывать состояние здоровья сердечно-сосудистой системы пациента. Поэтому лечение эректильной дисфункции, включая таблетки тадалафила, не следует применять у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность из-за ранее существовавшего сердечно-сосудистого заболевания. Пациентам, у которых симптомы появились в начале половой жизни, следует рекомендовать избегать половой жизни и немедленно обратиться за медицинской помощью. Врачи должны обсудить с пациентами меры, которые необходимо предпринять, если после приема таблеток тадалафила у них развивается стенокардия, требующая лечения нитроглицерином. Пациентам, принимающим таблетки тадалафила, нитраты следует назначать только в том случае, если они лечатся от угрожающего жизни состояния, в противном случае нитраты следует назначать не менее чем через 48 часов после приема последней дозы тадалафила. Даже в таких случаях нитраты следует давать только при условии тщательного медицинского наблюдения и соответствующего гемодинамического тестирования. Поэтому пациентам, у которых после приема таблеток тадалафила развивается стенокардия, следует немедленно обратиться за медицинской помощью (см. [Противопоказания]). Пациенты с обструкцией путей оттока левого желудочка (например, аортальный стеноз и врожденный гипертрофический субаортальный стеноз) могут быть особенно чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы PDE5. Следующие группы пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические исследования безопасности и эффективности таблеток тадалафила, поэтому до получения дополнительной информации таблетки тадалафила не рекомендуется применять у пациентов, которые - перенесли инфаркт миокарда в течение не менее 90 дней - Нестабильная стенокардия или предшествующая стенокардия во время полового акта - Сердечная недостаточность класса 2 или выше по определению Нью-Йоркской ассоциации сердца в течение последних 6 месяцев - Неконтролируемая аритмия, гипотония (<90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемая гипертония - Предыдущий инсульт в течение последних 6 месяцев Как и другие ингибиторы PDE5, тадалафил оказывает слабое системное сосудорасширяющее действие, что может привести к преходящему снижению артериального давления. В клиническом фармакологическом исследовании тадалафил 20 мг вызвал среднее максимальное снижение артериального давления в положении лежа на спине на 1,6/0,8 мм рт.ст. у здоровых людей по сравнению с плацебо (см. [Фармакология и токсикология]). Хотя ожидается, что этот эффект не повлияет на большинство пациентов, врачам следует тщательно рассмотреть вопрос о том, могут ли пациенты с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями пострадать от сосудорасширяющего действия тадалафила, прежде чем назначать таблетки тадалафила. Пациенты с сильно нарушенным вегетативным контролем артериального давления могут быть особенно чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы PDE5. Возможные лекарственные взаимодействия с одноразовыми суточными дозами таблеток тадалафила Врачи должны знать, что при однократном ежедневном приеме таблеток тадалафила могут создаваться устойчивые концентрации тадалафила в плазме, и это следует учитывать при оценке возможных взаимодействий с лекарственными препаратами (например, нитратами, альфа-блокаторами, антигипертензивными средствами и сильными ингибиторами CYP3A4) или при употреблении большого количества алкоголя. Длительная эрекция При использовании этой группы препаратов редко встречаются продолжительные эрекции более 4 часов, а также стойкая эректильная дисфункция (болезненные эрекции более 6 часов). Если стойкое расстройство эрекции не лечить своевременно, может произойти необратимое повреждение эректильной ткани. Пациенты с эрекцией продолжительностью более 4 часов должны обратиться за неотложной медицинской помощью, независимо от того, болезненна она или нет. Таблетки тадалафила следует применять с осторожностью у пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию стойкой эректильной дисфункции (например, серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия), или с анатомическими дефектами полового члена (например, аномальное искривление, кавернозный фиброз или склероз). Глазные реакции Врачи должны посоветовать пациентам немедленно прекратить прием всех ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), включая таблетки тадалафила, и обратиться за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения на один или оба глаза. Такое событие может быть симптомом неоваскулярной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (NAION), редкого состояния, которое является причиной снижения остроты зрения, включая постоянную слепоту, и о котором редко сообщалось после выхода на рынок всех ингибиторов PDE5. По литературным данным, ежегодная заболеваемость НАИОН составляет 2,5-11,8/100 000 у мужчин в возрасте ≥50 лет. В обсервационном исследовании с перекрестным дизайном оценивался риск возникновения эпизодов НАИОН при использовании аналогов ингибиторов ФДЭ5 непосредственно перед началом НАИОН (в течение 5 полупериодов) по сравнению с более ранним использованием ингибиторов ФДЭ5. Результаты показали примерно 2-кратное увеличение риска NAION, с оценкой риска 2,15 (95% ДИ 1,06, 4,34). В аналогичном исследовании были получены согласованные результаты с оценкой риска 2,27 (95% ДИ 0,99, 5,20). В этих исследованиях другие факторы риска NAION (например, "скученность" диска зрительного нерва) также могут способствовать возникновению эпизодов NAION. Однако ни редкие постмаркетинговые сообщения, ни связь ингибиторов PDE5 с NAION в этих обсервационных исследованиях не продемонстрировали причинно-следственную связь между применением ингибиторов PD5 и NAION (см. [Нежелательные эффекты]). Врачам следует рассмотреть вопрос о том, может ли применение ингибиторов PDE5 иметь неблагоприятные последствия для пациентов с потенциальными факторами риска NAION. Люди с историей NAION подвержены повышенному риску повторного эпизода NAION. Поэтому ингибиторы PDE5, включая таблетки тадалафила, следует применять с осторожностью у таких пациентов; и такие препараты следует использовать, когда ожидаемая польза перевешивает риск. Считается, что люди с низким соотношением чашки зрительного нерва и диска также подвержены более высокому риску NAION по сравнению с населением в целом; однако пока нет достаточных доказательств в пользу этого отклонения для будущего скрининга пользователей ингибиторов PDE5, включая таблетки тадалафила. Пациенты с наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, включая пигментный ретинит, не были включены в клинические исследования, и применение таблеток тадалафила у этих пациентов не рекомендуется. Внезапная потеря слуха При внезапной потере слуха или ухудшении слуха врач должен посоветовать пациентам прекратить прием ингибиторов PDE5, включая таблетки тадалафила, и немедленно обратиться за медицинской помощью. Эти явления могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением и временно связаны с применением ингибиторов PDE5, включая таблетки тадалафила. Невозможно определить, связаны ли эти события непосредственно с применением ингибиторов PDE5 или с другими факторами (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]). Альфа-блокаторы и антигипертензивные препараты Врачам следует обсудить с пациентами возможность того, что таблетки тадалафила потенцируют гипотензивное действие альфа-блокаторов и антигипертензивных средств (см. [Лекарственное взаимодействие] и [Фармакологическая токсикология]). Следует соблюдать осторожность при сочетании ингибиторов ФДЭ5 с альфа-блокаторами. Ингибиторы ФДЭ5, включая таблетки тадалафила, и блокаторы альфа-адренергических рецепторов являются вазодилататорами с гипотензивным эффектом. При сочетании сосудорасширяющих препаратов они могут оказывать наложенное действие на кровяное давление. У некоторых пациентов комбинация этих двух препаратов может привести к значительному снижению артериального давления (см. [Фармакологическая токсикология] и [Лекарственное взаимодействие]), что может привести к симптоматической гипотензии (например, обмороку). Необходимо учитывать следующие условия. ED - Перед применением ингибиторов PDE5 пациенты должны стабильно принимать альфа-блокаторы. Пациенты, которые, как было показано, гемодинамически нестабильны при приеме только альфа-блокаторов, подвергаются повышенному риску симптоматической гипотензии при сочетании с ингибитором ФДЭ5. - Пациенты, стабильно принимающие альфа-блокаторы, должны начать терапию ингибиторами PDE5 в минимальной рекомендованной дозе. - У пациентов, уже принимающих оптимальные дозы ингибиторов ФДЭ5, терапию альфа-блокаторами следует начинать с самой низкой дозы. Постепенное увеличение дозы альфа-блокаторов во время приема ингибиторов PDE5 может еще больше снизить артериальное давление. - На безопасность сочетания ингибиторов PDE5 и альфа-блокаторов могут влиять другие факторы, включая дефицит внутрисосудистого объема крови и другие антигипертензивные препараты. (См. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ] и [ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ]). BPH Эффективность сочетания альфа-блокаторов с таблетками тадалафила для лечения БПГ не была изучена должным образом, и сочетание таблеток тадалафила с альфа-блокаторами не рекомендуется для лечения БПГ из-за потенциального сосудорасширяющего эффекта сочетания этих двух препаратов, приводящего к снижению артериального давления. - Пациенты, получающие альфа-блокаторы для лечения РПЖ, должны прекратить прием альфа-блокаторов как минимум на один день до начала приема таблеток тадалафила для лечения РПЖ один раз в день. Почечная недостаточность Принимайте таблетки тадалафила по мере необходимости Для пациентов с конечной стадией болезни почек с клиренсом креатинина <30 мл/мин или находящихся на диализе, ограничьте дозу таблеток тадалафила до 5 мг не чаще одного раза в 72 часа. Для пациентов с клиренсом креатинина 30-50 мл/мин начальная доза таблеток тадалафила должна составлять 5 мг не чаще одного раза в день, с ограничением максимальной дозы 10 мг не чаще, чем каждые 48 часов (см. [Дозировка]). Однократная суточная доза таблеток тадалафила ED  Из-за повышенной экспозиции тадалафила (AUC, площадь под кривой), ограниченного клинического опыта и того факта, что диализ не влияет на клиренс, однократное ежедневное применение таблеток тадалафила не рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. ЭД в сочетании с БПГ Таблетки тадалафила, принимаемые один раз в день, не рекомендуются пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин из-за повышенной экспозиции тадалафила (AUC), ограниченного клинического опыта и того факта, что диализ не влияет на клиренс. Данные по китайским пациентам с клиренсом креатинина от 30 до 50 мл/мин отсутствуют. Поражение печени Принимайте таблетки тадалафила по мере необходимости Доза таблеток тадалафила не должна превышать 10 мг для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью имеется недостаточно информации, поэтому таблетки тадалафила не рекомендуются (см. [Дозировка]). Принимайте таблетки тадалафила один раз в день Таблетки тадалафила, принимаемые один раз в день, не были подробно изучены у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении таким пациентам таблеток тадалафила, принимаемых один раз в день. В отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью имеется недостаточно информации, поэтому таблетки тадалафила не рекомендуются (см. [ДОЗАЖ]). Алкоголь Пациенты должны знать, что алкоголь и ингибитор PDE5 Tadalafil Tablets являются слабыми вазодилататорами. При сочетании с мягким вазодилататором их соответствующие эффекты по снижению артериального давления могут усиливаться. Поэтому врачам следует информировать пациентов о том, что употребление большого количества алкоголя (например, 5 единиц и более) в сочетании с приемом таблеток тадалафила может увеличить вероятность появления признаков и симптомов, включая увеличение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления в вертикальном положении, головокружение и головную боль (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ] и [ФАРМАЦИЯ И ТОКСИКОЛОГИЯ]). Сочетание с сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) Таблетки тадалафила в основном метаболизируются под действием CYP3A4 в печени. У пациентов, принимающих сильные ингибиторы CYP3A4, такие как ритонавир, кетоконазол и итраконазол, доза таблеток тадалафила ограничивается 10 мг по мере необходимости, не превышая одной дозы каждые 72 часа (см. [Лекарственное взаимодействие]). У пациентов с комбинацией сильных ингибиторов CYP3A4 и однократного приема таблеток тадалафила в день доза таблеток тадалафила не должна превышать 2,5 мг (см. [ДОЗАЖ]). Комбинация с другими ингибиторами PDE5 или лечение эректильной дисфункции Безопасность и эффективность таблеток тадалафила в сочетании с другими ингибиторами PDE5 или средствами лечения эректильной дисфункции не изучались. Посоветуйте пациентам не использовать вместе таблетки тадалафила и другие ингибиторы PDE5. Влияние на кровотечение Исследования in vitro подтвердили, что тадалафил является селективным ингибитором PDE5, который содержится в тромбоцитах. Тадалафил 20 мг не задерживает кровотечение при приеме в комбинации с аспирином по сравнению с приемом только аспирина. Нет опыта применения таблеток тадалафила у пациентов с аномальными кровотечениями или значительно активными пептическими язвами. Хотя таблетки тадалафила не удлиняли кровотечение у здоровых людей, пациентам с нарушениями кровотечения или значительно активными пептическими язвами препарат следует назначать с осторожностью и проводить тщательную оценку соотношения риска и пользы. Консультировать пациентов по вопросам заболеваний, передающихся половым путем Таблетки тадалафила не обеспечивают защиту от заболеваний, передающихся половым путем. Посоветуйте пациентам принимать меры защиты от инфекций, передающихся половым путем, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Рассмотрите другие урологические заболевания до начала лечения ВРН Перед началом приема таблеток тадалафила для лечения ВРН следует рассмотреть другие урологические заболевания, которые могут вызывать аналогичные симптомы. Кроме того, рак простаты и РПЖ могут сосуществовать. [Для беременных и кормящих женщин]. Беременные женщины Краткое описание рисков Тадалафил не предназначен для применения у женщин. Нет данных о применении тадалафила у беременных женщин, и невозможно узнать о риске каких-либо неблагоприятных исходов развития, связанных с этим препаратом. В исследованиях репродукции на животных тадалафил, принимаемый перорально в дозах, в 11 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD, 20 мг/день) в период органогенеза, не вызывал неблагоприятных последствий для развития у беременных крыс или мышей (см. данные ниже). Данные о животных. Исследования репродукции на животных не выявили признаков тератогенности, эмбриотоксичности или токсичности для плода у беременных крыс или мышей, получавших тадалафил перорально в период органогенеза при уровнях воздействия, в 11 раз превышающих рекомендуемую максимальную дозу для человека (MRHD, 20 мг/день). В исследовании пренатального/постнатального развития выживаемость детенышей после рождения снижалась, когда материнский тадалафил давали в дозах, превышающих MRHD по AUC более чем в 10 раз. Симптомы материнской токсичности возникали при дозах, превышающих в 16 раз MRHD в соответствии с AUC. Выжившие плоды имели нормальные показатели развития и репродуктивной функции (см. [Фармакологическая токсикология]). В другом исследовании пре- и постнатального развития крыс при уровнях дозы 60, 200 и 1000 мг/кг наблюдалось снижение выживаемости постнатальных детенышей. NOEL (No Observed Effect Level) для материнской токсичности составил 200 мг/кг/день, а NOEL для токсичности развития - 30 мг/кг/день. Уровни воздействия при этой дозе приблизительно в 16 и 10 раз превышали AUC человека при MRHD 20 мг, соответственно. Тадалафил и/или его метаболиты могут проникать через плаценту крыс, что приводит к облучению плодного помета. Кормящие женщины Краткое описание рисков Таблетки тадалафила не следует применять у женщин. Нет информации о выделении тадалафила и/или его метаболитов в человеческое молоко, влиянии на детей, находящихся на грудном вскармливании, или влиянии на количество вырабатываемого грудного молока. Тадалафил и/или его метаболиты обнаруживаются в молоке кормящих крыс в концентрациях, примерно в 2,4 раза превышающих плазменные концентрации. Бесплодие у фертильных мужчин и женщин По данным трех исследований взрослых мужчин, тадалафил снижал концентрацию сперматозоидов как при приеме 10 мг тадалафила в течение 6 месяцев, так и при приеме 20 мг тадалафила в течение 9 месяцев. Этот эффект не наблюдался в другом исследовании, в котором тадалафил 20 мг принимался в течение 6 месяцев. Не было выявлено негативного влияния на средние концентрации тестостерона, лютеинизирующего гормона или фолликулостимулирующего гормона при приеме тадалафила 10 мг или 20 мг. Клиническое значение снижения концентрации сперматозоидов в первых двух исследованиях неясно, и ни одно исследование не оценивало влияние тадалафила на мужскую фертильность. В исследованиях на животных снижение сперматогенеза наблюдалось у собак, но не у крыс. [Для детей]. Таблетки тадалафила не предназначены для применения у педиатрических пациентов. безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены. Гериатрическое использование] Из общего числа испытуемых в клинических исследованиях тадалафила примерно 19% составляли пациенты в возрасте 65 лет и старше и 2% - пациенты в возрасте 75 лет и старше. Из общего числа испытуемых в клинических исследованиях тадалафила для лечения БПХ (включая ЭД в сочетании с БПХ) примерно 40% составляли пациенты в возрасте 65 лет и старше и 10% - пациенты в возрасте 75 лет и старше. В этих клинических исследованиях не наблюдалось общих различий в эффективности и безопасности у пожилых людей (>65 и ≥75 лет) по сравнению с молодыми людьми (≤65 лет). Однако во всех плацебо-контролируемых клинических исследованиях таблеток тадалафила для лечения ЭД по мере необходимости диарея возникала чаще (2,5% пациентов), когда таблетки тадалафила назначались пациентам в возрасте 65 лет и старше (см. [Нежелательные реакции]). Корректировка дозы в зависимости от возраста не требуется. Однако следует учитывать, что некоторые пожилые люди более чувствительны к препарату (см. [Фармакология и токсикология]). Лекарственное взаимодействие] Потенциал фармакокинетического взаимодействия с таблетками тадалафила Нитраты - исследования клинической фармакологии показали, что таблетки тадалафила могут усиливать антигипертензивный эффект нитратов, поэтому таблетки тадалафила противопоказаны пациентам, принимающим органические нитраты в любой форме. У пациентов, принимающих таблетки тадалафила, применение нитратов следует рассматривать только для лечения угрожающих жизни состояний и в противном случае не менее чем через 48 часов после приема последней дозы таблеток тадалафила. Даже в таких случаях нитраты следует назначать только при тщательном медицинском наблюдении и соответствующем гемодинамическом тестировании (см. [Противопоказания], [Дозировка] и [Фармакология и токсикология]). Альфа-блокаторы - следует соблюдать осторожность при сочетании ингибиторов ФДЭ5 с альфа-блокаторами. Ингибиторы ФДЭ5, включая таблетки тадалафила, и блокаторы альфа-адренорецепторов являются вазодилататорами с гипотензивным эффектом. При сочетании сосудорасширяющих средств может наблюдаться наложенный эффект на артериальное давление. Клиническая фармакология тадалафила в комбинации с доксазозином, тамсулозином или альфузозином была изучена (см. [Меры предосторожности], [Дозировка] и [Фармакология и токсикология]). Антигипертензивные средства - ингибиторы PDE5, включая тадалафил, являются мягкими системными вазодилататорами. Клинические фармакологические исследования проводились для оценки влияния тадалафила на гипотензивное действие конкретных антигипертензивных препаратов (амиодарона, блокаторов рецепторов ангиотензина II, бендрофлуметиазида, эналаприла и метопролола). Тадалафил в комбинации с этими препаратами привел к незначительному снижению артериального давления по сравнению с плацебо (см. [Меры предосторожности] и [Фармакологическая токсикология]). Алкоголь - И алкоголь, и ингибитор PDE5 тадалафил являются легкими вазодилататорами. При сочетании мягких вазодилататоров их соответствующие эффекты по снижению артериального давления могут быть повышены. Обильное употребление алкоголя (например, 5 единиц и более) в сочетании с приемом таблеток тадалафила может повысить вероятность появления признаков и симптомов, включая учащение сердцебиения, снижение артериального давления в вертикальном положении, головокружение и головную боль. Тадалафил не влияет на концентрацию алкоголя в плазме крови, также как и алкоголь не влияет на концентрацию тадалафила в плазме крови (см. [Меры предосторожности] и [Фармакология и токсикология]). Влияние других препаратов на таблетки тадалафила (см. [Дозировка] и [Меры предосторожности]). Антациды - Антациды (гидроксид магния/гидроксид алюминия) снижают кажущуюся скорость всасывания тадалафила при одновременном приеме с тадалафилом, но не влияют на AUC тадалафила. H2-антагонисты (например, низатидин) - значительное повышение рН желудка при совместном приеме с низатидином не оказывает существенного влияния на фармакокинетику. Ингибиторы цитохрома P450 - таблетки тадалафила являются субстратами CYP3A4 и в основном метаболизируются CYP3A4. Исследования показали, что препараты, ингибирующие CYP3A4, повышают уровень воздействия тадалафила. CYP3A4 (например, кетоконазол) - мощный и селективный ингибитор CYP3A4, кетоконазол (400 мг/день), увеличил AUC тадалафила 20 мг однократной дозы на 312% и Cmax (максимальное наблюдаемое значение). концентрация в плазме) на 22%. Кетоконазол (200 мг/день) увеличивал AUC тадалафила 10 мг на 107% и Cmax на 15% по сравнению с тадалафилом 10 мг, принимаемым отдельно (см. [ДОЗА]). Хотя конкретные взаимодействия не изучались, другие ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, также могут повышать уровень воздействия тадалафила. Ингибитор протеазы ВИЧ, ритонавир (500 мг или 600 мг дважды в день до устойчивого состояния), ингибитор CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, относительно разовой дозировки 20 мг тадалафила, увеличил AUC разовой дозировки 20 мг тадалафила на Увеличение на 32% и снижение Cmax на 30%. Ритонавир (200 мг дважды в день), по сравнению с тадалафилом 20 мг, увеличил AUC однократной дозы тадалафила 20 мг на 124% без изменения Cmax. Хотя конкретные взаимодействия не изучались, другие ингибиторы ВИЧ-протеазы также могут повышать уровень воздействия тадалафила (см. [ДОЗАЖ]). Индукторы цитохрома P450 - исследования показали, что препараты, индуцирующие CYP3A4, могут снижать уровень воздействия тадалафила. CYP3A4 (например, рифампицин) - Рифампицин (600 мг/день), индуктор CYP3A4, снизил AUC тадалафила на 88% и Cmax на 46% по сравнению с тадалафилом 10 мг, принимаемым отдельно. Хотя конкретные взаимодействия не изучались, другие индукторы CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, также могут снижать уровень воздействия тадалафила. Корректировка дозы не требуется. Снижение уровня экспозиции вследствие одновременного приема тадалафила с рифампицином или другими индукторами CYP3A4 снизит эффективность однократного ежедневного приема таблеток тадалафила на неизвестную величину. Влияние таблеток тадалафила на другие препараты Аспирин - тадалафил не усиливает удлинение времени кровотечения, вызываемого аспирином. Субстраты цитохрома P450 - для препаратов, метаболизирующихся изоферментами цитохрома P450 (CYP), не ожидается клинически значимого ингибирования или индукции клиренса таблеток тадалафила. Исследования показали, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоферменты P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. CYP1A2 (например, теофиллин) - тадалафил не оказывает существенного влияния на фармакокинетику теофиллина. Тадалафил незначительно увеличивает вызванное теофиллином ускорение сердечного ритма (3 уд/мин) при совместном приеме с теофиллином. CYP2C9 (например, варфарин) - тадалафил не оказывает существенного влияния на AUC S-варфарина или R-варфарина и не влияет на вызванные варфарином изменения протромбинового времени. CYP3A4 (например, мидазолам или ловастатин) - тадалафил не оказал существенного влияния на AUC мидазолама или ловастатина. Совместное назначение P-гликопротеина (например, дигоксина) и тадалафила (40 мг 1 раз в день) в течение 10 дней не оказало существенного влияния на фармакокинетику дигоксина (0,25 мг/день) в стабильном состоянии у здоровых людей. [Передозировка наркотиков]. Нежелательные явления у здоровых людей при приеме разовых доз до 500 мг и у пациентов, принимающих несколько раз в день дозу до 100 мг, были сходны с таковыми при более низких дозах. В случае передозировки следует использовать стандартную поддерживающую терапию. Гемодиализ не слишком способствует выведению тадалафила. Фармакология и токсикология] Фармакологические эффекты Во время сексуальной стимуляции половой член становится эрегированным из-за увеличения притока крови к пенису, вызванного расслаблением пенильных артерий и гладкой мускулатуры полового кавернозного тела. Этот ответ опосредован высвобождением оксида азота (NO) из нервных окончаний и эндотелиальных клеток. NO стимулирует синтез циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках. цГМФ вызывает расслабление гладких мышц и увеличивает приток крови к кавернозному телу полового члена. Ингибирование фосфодиэстеразы 5 (PDE5) усиливает эректильную функцию за счет увеличения цГМФ. PDE5 присутствует в кавернозной гладкой мышце пениса, сосудистой и висцеральной гладкой мышце, скелетной мышце, тромбоцитах, почках, легких, мозжечке и поджелудочной железе. Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором PDE5. Поскольку сексуальная стимуляция необходима для стимулирования местного высвобождения NO, ингибирование тадалафилом PDE5 не имеет смысла при отсутствии сексуальной стимуляции. Ингибирование PDE5 влияет на концентрацию cGMP в кавернозном теле пениса и легочных артериях, то же самое наблюдалось в гладкой мускулатуре и кровеносных сосудах простаты и мочевого пузыря, и механизм действия для уменьшения симптомов ВРН пока не ясен. Исследования in vitro показали, что тадалафил сильнее действует на PDE5, чем на другие фосфодиэстеразы. Эти исследования показывают, что тадалафил более чем в 10 000 раз сильнее действует на PDE5, чем на PDE1, PDE2, PDE4 и PDE7 в сердце, мозге, кровеносных сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и других органах; более чем в 10 000 раз сильнее действует на PDE3 в сердце и кровеносных сосудах; примерно в 700 раз сильнее действует на PDE6 в сетчатке глаза, который участвует в фототрансдукции; и сильнее действует на PDE6 в сетчатке глаза. PDE11 обнаружен в простате, яичках, скелетных мышцах и других тканях человека. In vitro тадалафил был способен ингибировать рекомбинантный PDE11A1 и, при терапевтических концентрациях, в меньшей степени активность PDE11A4. Физиологические эффекты и клинические последствия ингибирования PDE11 у людей неизвестны. Токсикологические исследования Общая токсичность. Васкулит наблюдался у мышей, крыс и собак, которым давали тадалафил. Лимфатический некроз и кровоизлияния наблюдались в селезенке, тимусе и брыжеечных лимфатических узлах мышей и крыс, когда воздействие свободного тадалафила в 2-33 раза превышало воздействие (AUC) при максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD) 20 мг. Частота диффузного артериита увеличивалась у собак при дозе от 1 до 54 раз; в 12-месячном испытании токсичности на собаках диффузный артериит не наблюдался при дозе от 14 до 18 раз, а у 2 собак развилось значительное снижение лейкоцитов (нейтрофилов) и снижение тромбоцитов и признаки воспаления, которые восстановились через 2 недели после прекращения приема препарата. Генотоксичность. Результаты теста тадалафила Эймса, теста на мутацию лимфоцитов мыши вперед, теста на хромосомные аберрации лимфоцитов человека и микроядерного теста крысы были отрицательными. Репродуктивная токсичность. У самцов и самок крыс, получавших тадалафил 400 мг/кг/день перорально (что эквивалентно 14- или 26-кратному превышению MRHD на основе воздействия тадалафила в свободном виде), не наблюдалось никаких эффектов на фертильность, репродуктивное поведение или морфологию репродуктивных органов. У собак, получавших тадалафил в течение 3-12 месяцев, у 20%-100% животных наблюдалась необратимая дегенерация и атрофия эпителиальных клеток варикоцеле, связанная с приемом препарата, а у 40%-75% животных в группе с дозой ≥10 мг/кг/день наблюдалось снижение количества сперматозоидов. Системная экспозиция свободного тадалафила в дозе без наблюдаемой токсической реакции (NOAEL) была аналогична таковой в дозе MRHD. У крыс и мышей, получавших тадалафил 400 мг/кг/день в течение 2 лет подряд, не наблюдалось изменений в яичках, связанных с приемом препарата. Тератогенность, эмбриотоксичность или фетальная токсичность не наблюдались у беременных крыс и мышей, получавших тадалафил на стадии органогенеза при экспозиции (AUC), превышающей MRHD в 11 раз. В испытании перинатальной токсичности на развитие крыс выживаемость детенышей в постнатальном периоде снижалась, если матери давали тадалафил в количестве, превышающем в 10 раз МРЗС (AUC); материнская токсичность возникала при уровнях воздействия, превышающих в 16 раз МРЗС, но на рост и развитие выживших детенышей это не повлияло. В тесте на перинатальную токсичность в развитии у крыс при дозах 60, 200 и 1000 мг/кг тадалафила наблюдалось снижение постнатальной выживаемости детенышей. НУОЛ для матери составил 200 мг/кг/день (приблизительно в 16 раз превышает AUC для воздействия MRHD), а НУОЛ для токсичности развития составил 30 мг/кг/день (приблизительно в 10 раз превышает AUC для воздействия MRHD). Тадалафил и/или его метаболиты способны проникать через плаценту. Канцерогенность. При применении тадалафила в дозах до 400 мг/кг/день в ходе 2-летнего теста на канцерогенность на крысах и мышах канцерогенность не наблюдалась. AUC для свободного тадалафила была приблизительно в 10 раз выше у мышей и в 14 и 26 раз выше у самцов и самок крыс, соответственно, чем у человеческих самцов, получавших 20 мг MRHD. Клиническая фармакология Влияние на кровяное давление По сравнению с плацебо, после приема тадалафила 20 мг у здоровых мужчин не наблюдалось значительной разницы в систолическом и диастолическом артериальном давлении в положении лежа (среднее максимальное снижение 1,6/0,8 мм рт.ст., соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение 0,2/4,6 мм рт.ст., соответственно). Кроме того, не было значительных изменений в частоте сердечных сокращений. Влияние на артериальное давление при приеме в сочетании с нитратами Исследования клинической фармакологии показали, что тадалафил (5-20 мг) усиливает гипотензивный эффект нитратов. Поэтому таблетки тадалафила строго противопоказаны пациентам, принимающим нитраты в любой форме (см. [Противопоказания]). В одном из исследований оценивалась степень взаимодействия нитроглицерина и тадалафила, а также то, что нитроглицерин может потребоваться в экстренных ситуациях после приема тадалафила. Это было двойное слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование с участием 150 мужчин (включая пациентов с диабетом и/или контролируемой гипертензией), которые принимали тадалафил в дозе 20 мг один раз в день или соответствующее плацебо в течение 7 дней. После приема последней дозы тадалафила испытуемым давали разовую дозу 0,4 мг сублингвального нитроглицерина (NTG, Nitroglycerin) в заранее оговоренные временные точки (2, 4, 8, 24, 48, 72 и 96 часов после приема тадалафила). Данное исследование проводилось для определения отсутствия значимого взаимодействия артериального давления после приема тадалафила. В данном исследовании наблюдалось значительное взаимодействие между тадалафилом и НТГ в каждой временной точке в течение первых 24 часов после приема. Взаимодействия между тадалафилом и НТГ не наблюдалось через 48 часов по большинству гемодинамических показателей, но у испытуемых, принимавших больше тадалафила, наблюдалось большее снижение артериального давления в этой временной точке по сравнению с плацебо. Через 48 часов это взаимодействие не было обнаружено (см. рис. 1). Рисунок 1: Максимальное изменение среднего артериального давления, вызванное сублингвальным нитроглицерином через 2 (только в положении лежа), 4, 8, 24, 48, 72 и 96 часов после последнего приема тадалафила 20 мг или плацебо (тадалафил-плацебо, точечные оценки и 90% ДИ) Поэтому таблетки тадалафила не следует назначать одновременно с нитратами. У пациентов, принимающих таблетки тадалафила, назначение нитратов следует рассматривать только для лечения угрожающих жизни состояний, в противном случае назначение нитратов следует рассматривать не менее чем через 48 часов после приема последней дозы таблеток тадалафила. Даже в таких случаях нитраты следует назначать только при наличии тщательного медицинского наблюдения и соответствующего гемодинамического тестирования (см. [Противопоказания]). Влияние на артериальное давление при приеме в сочетании с альфа-блокаторами В шести рандомизированных двойных слепых перекрестных клинических фармакологических исследованиях изучалось возможное лекарственное взаимодействие между тадалафилом и альфа-блокаторами у здоровых мужчин (см. [Дозировка] и [Меры предосторожности]). В четырех исследованиях однократные дозы тадалафила принимали здоровые мужчины, ежедневно (не менее 7 дней) принимающие альфа-блокатор. В двух других исследованиях мужчинам, принимавшим повторные суточные дозы тадалафила, ежедневно назначались альфа-блокаторы (в течение не менее 7 дней). Доксазозин - Три клинических фармакологических исследования тадалафила проводились с доксазозином, блокатором альфа1-адренорецепторов. В первом исследовании доксазозина однократная пероральная доза 20 мг тадалафила или плацебо была дана здоровым испытуемым, которые получали доксазозин 8 мг перорально один раз в день в перекрестном дизайне в течение 2 циклов (N=18 испытуемых). Доксазозин принимали в течение не менее 7 дней, после чего одновременно принимали доксазозин и тадалафил или плацебо (см. таблицу 5 и рисунок 2). Таблица 5: Доксазозин Исследование 1: Среднее максимальное снижение систолического артериального давления (95% ДИ) Среднее максимальное снижение систолического артериального давления по сравнению с плацебо (мм рт.ст.) Тадалафил 20 мг в положении лежа 3,6 (1,5, 8,8) в положении стоя 9,8 (4,1, 15,5) Рисунок 2: Исследование 1 с доксазозином: среднее изменение систолического артериального давления относительно исходного уровня   Артериальное давление измерялось вручную через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 часа после приема тадалафила или плацебо. Субъекты, у которых одно или несколько значений систолического артериального давления в положении стоя было менее 85 мм рт. ст. или снижение систолического артериального давления в положении стоя по сравнению с исходным уровнем более чем на 30 мм рт. ст. считались отклоняющимися от нормы. После приема тадалафила и плацебо было зафиксировано девять и три отклонения от нормы, соответственно. После приема тадалафила и плацебо у 5 и 2 испытуемых, соответственно, наблюдались отклонения от нормы, поскольку снижение систолического артериального давления от исходного уровня в положении стоя превышало 30 мм рт. ст., а у 5 и 1 испытуемого отклонения от нормы были связаны с тем, что систолическое артериальное давление в положении стоя было менее 85 мм рт. ст. Оценивались серьезные нежелательные явления, которые могли быть связаны с влиянием на артериальное давление. В группе плацебо подобных нежелательных явлений не отмечалось. В группе тадалафила было зарегистрировано два таких случая. У одного испытуемого через 7 часов после приема препарата развилось головокружение, которое продолжалось в течение примерно 5 дней. У этого испытуемого ранее наблюдался легкий эпизод головокружения во время приема доксазозина и плацебо. У другого испытуемого через 25 минут после приема препарата возникло головокружение, которое продолжалось в течение 1 дня. Обмороков не отмечалось. Во втором исследовании доксазозина однократная пероральная доза 20 мг тадалафила была дана здоровым людям, принимавшим 4 или 8 мг/день перорального доксазозина. Исследование было проведено в 3 частях (N=72 испытуемых), каждая из которых состояла из трех циклов кроссовера. В части А (N=24) доза доксазозина была увеличена до 4 мг для испытуемых, принимаемых один раз в день в 8 утра. Тадалафил принимался ежедневно в 8 утра, 16:00 или 20:00. Плацебо-контроль не проводился. В части В (N=24) доза доксазозина была увеличена до 4 мг для испытуемых, принимаемых один раз в день в 8 утра. Тадалафил принимался ежедневно в 8 утра, 16:00 или 20:00. Плацебо-контроль не проводился. В части С (N=24) доза доксазозина была увеличена до 8 мг для испытуемых, принимаемых один раз в день в 8 утра. В этой части тадалафил или плацебо принимали в 8 утра или 8 вечера. В таблице 6 и на рисунке 3 приведены средние показатели максимального снижения систолического артериального давления по сравнению с плацебо в течение 12 часов после приема препарата в плацебо-контролируемой части (Часть С). Таблица 6: Исследование доксазозина 2 (часть C): среднее максимальное снижение систолического артериального давления Среднее максимальное снижение систолического артериального давления по сравнению с плацебо (мм рт.ст.) Тадалафил 20 мг, 8 утра Тадалафил 20 мг, 8 вечера Амбулаторный мониторинг артериального давления (ABPM, Ambulatory Blood Pressure Monitoring)78 Рисунок 3: Исследование доксазозина 2 (часть C): сопоставленное по времени среднее изменение систолического артериального давления относительно исходного уровня Артериальное давление измерялось с помощью амбулаторного мониторинга артериального давления (ABPM) каждые 15-30 минут в течение 36 часов после приема тадалафила или плацебо. Если в течение анализируемого периода регистрировалось одно или более показаний систолического артериального давления <85 мм рт.ст. или снижение систолического артериального давления относительно сопоставленного по времени исходного уровня >30 мм рт.ст. Из 24 испытуемых в части С у 16 испытуемых в группе тадалафила и у 6 испытуемых в группе плацебо были выявлены отклонения от нормы в течение 24 часов после приема тадалафила или плацебо в 8 часов утра. Из них 5 и 2 отклонения в группах тадалафила и плацебо, соответственно, были связаны с повышением систолического артериального давления <85 мм рт.ст., а 15 и 4 отклонения были связаны со снижением систолического артериального давления относительно исходного уровня >30 мм рт.ст. Семнадцать испытуемых в группе тадалафила и семь испытуемых в группе плацебо были классифицированы как аномальные в течение 24 часов после приема препарата в 8 часов вечера. Из них 10 и 2 отклонения в группах тадалафила и плацебо, соответственно, были связаны с повышением систолического артериального давления <85 мм рт.ст., а 15 и 5 отклонений были связаны со снижением систолического артериального давления относительно исходного уровня >30 мм рт.ст. У ряда других испытуемых как в группе тадалафила, так и в группе плацебо через 24 часа были выявлены отклонения от нормы. Оценивались серьезные нежелательные явления, которые могут быть связаны с влиянием на артериальное давление. В данном исследовании (N=72 испытуемых) в группе тадалафила произошло два случая (у одного испытуемого возникла симптоматическая гипотензия, начавшаяся через 10 часов после приема препарата и продолжавшаяся около 1 часа, а у другого испытуемого - головокружение, начавшееся через 11 часов после приема препарата и продолжавшееся в течение 2 минут). В группе плацебо таких нежелательных явлений не было. До приема тадалафила у одного субъекта во время приема доксазозина произошло серьезное событие (головокружение). В третьем исследовании доксазозина здоровые испытуемые (N=45; 37 завершили) получали в течение 28 дней один раз в день тадалафил 5 мг или плацебо в двухцикловом перекрестном дизайне. 7 дней спустя начальная доза доксазозина составляла 1 мг, которая постепенно увеличивалась до 4 мг/день в течение последних 21 дней каждого цикла (7 дней 1 мг; 7 дней 2 мг; 7 дней 4 мг доксазозина). Результаты показаны в таблице 7. Таблица 7: Исследование 3 с доксазозином: среднее максимальное снижение систолического артериального давления (95% ДИ) Среднее максимальное снижение систолического артериального давления по сравнению с плацебо Тадалафил 5 мг День 1 4 мг доксазозина лежа 2,4 (-0,4, 5,2) стоя -0,5 (-4,0, 3,1) День 7 4 мг доксазозина лежа 2,8 (-0,1, 5,7) стоя 1,1 (-2,9, 5,0) В первый день приема каждой дозы доксазозина в 30 и 15 преддоз. минут, а также через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 часа после приема доксазозина, и на 7-й день приема 4 мг доксазозина артериальное давление измерялось вручную. После приема первой дозы доксазозина 1 мг в группе тадалафила 5 мг не было выявлено никаких отклонений от нормы, а в группе плацебо наблюдалось одно отклонение от нормы - снижение систолического артериального давления стоя относительно исходного уровня на >30 мм рт.ст. После приема первой дозы доксазозина 2 мг в группе тадалафила 5 мг было зафиксировано 2 отклонения, а в группе плацебо - ни одного отклонения, поскольку снижение систолического артериального давления в положении стоя относительно исходного уровня составило >30 мм рт. ст. После приема первой дозы доксазозина 4 мг в группе тадалафила 5 мг не было выявлено никаких отклонений, а в группе плацебо - 2 отклонения, поскольку снижение систолического артериального давления в положении стоя относительно исходного уровня составило >30 мм рт. ст. После приема первой дозы доксазозина 4 мг в группе тадалафила 5 мг наблюдалось 1 отклонение от нормы, а в группе плацебо - 3 отклонения от нормы, связанные со снижением систолического артериального давления стоя <85 мм рт.ст. На 7-й день после приема доксазозина 4 мг в группе тадалафила 5 мг отклонений не наблюдалось, у 1 пациента в группе плацебо снижение систолического артериального давления стоя относительно исходного уровня составило >30 мм рт.ст. и у 1 пациента снижение систолического артериального давления стоя составило <85 мм рт.ст. lt;85 мм рт.ст. Все нежелательные явления, которые могут быть связаны с влиянием на артериальное давление, были легкими или умеренными. В этом исследовании произошло два синкопальных эпизода, один после приема тадалафила 5 мг, а другой после одновременного приема тадалафила 5 мг и доксазозина 4 мг. Тамсулозин - В первом исследовании тамсулозина здоровым людям, принимающим тамсулозин (селективный адренергический блокатор альфа 1А рецепторов) по 0,4 мг один раз в день в перекрестном дизайне в течение 3 циклов (N=18 человек), была дана однократная пероральная доза 10, 20 мг тадалафила или плацебо. Тадалафил или плацебо принимали не менее чем через 7 дней после приема тамсулозина и через 2 часа после приема тамсулозина. Таблица 8: Исследование тамсулозина 1: среднее максимальное снижение систолического артериального давления (95% ДИ) Среднее максимальное снижение систолического артериального давления (мм рт. ст.) нетто плацебо Тадалафил 10 мг Тадалафил 20 мг Положение лежа 3,2 (2,3, 8,6) 3,2 (2,3, 8,7) Положение стоя 1,7 (4,7, 8,1) 2,3 (4,1, 8,7) Через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 часа после приема тадалафила или плацебо Артериальное давление измерялось вручную. В группах тадалафила 10 мг, 20 мг и плацебо было 2, 2 и 1 отклонение от нормы соответственно (субъекты, у которых систолическое артериальное давление стоя снизилось на >30 мм рт.ст. относительно исходного уровня в одной или более временных точках). Ни у одного испытуемого не было систолического артериального давления <85 мм рт.ст. Не было серьезных побочных явлений, которые можно было бы связать с влиянием артериального давления. Обмороков не было. Во втором исследовании тамсулозина здоровые испытуемые (N=39; 35 завершили) получали тадалафил 5 мг или плацебо один раз в день в течение 14 дней. Тамсулозин 0,4 мг добавлялся один раз в день в последние 7 дней каждого цикла. Таблица 9: Исследование 2 с тамсулозином: среднее максимальное снижение систолического артериального давления (95% ДИ) Среднее максимальное снижение систолического артериального давления без плацебо Тадалафил 5 мг тамсулозин день 1 лежа -0,1 (-2,2, 1,9) стоя 0,9 (-1,4, 3,2) тамсулозин день 7 лежа 1,2 (-1,2, 3,6) стоя 1,2 (-1,0, 3,5) за 30 и 15 минут до приема тамсулозина в день 1, день 6 и день 7, и Артериальное давление измерялось вручную через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 часа после приема препарата. Лица без отклонений (испытуемые со снижением систолического артериального давления в положении стоя на >30 мм рт.ст. относительно исходного уровня в одной или нескольких временных точках). У одного пациента, принимавшего плацебо в сочетании с тамсулозином (день 7), и одного пациента, принимавшего тадалафил в сочетании с тамсулозином (день 6), артериальное давление в положении стоя составляло <85 мм рт. ст. Серьезных нежелательных явлений, которые можно было бы связать с влиянием на артериальное давление, не наблюдалось. Обмороков не было. Альфузозин - Тадалафил 20 мг или плацебо принимали в виде однократной пероральной дозы в рамках 2-цикличного перекрестного исследования у здоровых людей, принимавших альфузозина гидрохлорид (адренергический блокатор альфа 1А рецепторов) в таблетках пролонгированного высвобождения 10 мг один раз в день (N=17 завершенных исследований). После как минимум 7 дней приема альфузозина тадалафил или плацебо вводили через 4 часа после приема альфузозина. Таблица 10: Исследование альфузозина: среднее максимальное снижение систолического артериального давления (95% ДИ) Среднее максимальное снижение систолического артериального давления (мм рт.ст.) нетто плацебо Тадалафил 20 мг лежа 2,2 (-0,9, -5,2) стоя 4,4 (-0,2, 8,9) Артериальное давление измерялось вручную через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 20 и 24 часа после приема тадалафила или плацебо. В группе тадалафила 20 мг было одно отклонение (систолическое артериальное давление менее 85 мм рт. ст. в положении стоя). Ни у одного испытуемого не наблюдалось снижения систолического артериального давления в положении стоя более чем на 30 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем в одной или нескольких временных точках. Не было серьезных нежелательных явлений, которые можно было бы связать с влиянием на артериальное давление. Обмороков не было. Влияние на артериальное давление при приеме в сочетании с антигипертензивными препаратами Амиодарон - в одном исследовании оценивалось взаимодействие амиодарона (5 мг один раз в день) с тадалафилом 10 мг. Тадалафил не влиял на концентрацию амиодарона в крови, а амиодарон не влиял на концентрацию тадалафила в крови. У пациентов, принимающих амиодарон, среднее снижение систолического/диастолического артериального давления в положении лежа по сравнению с плацебо в результате приема тадалафила составило 3/2 мм рт.ст. Аналогичное исследование с использованием тадалафила 20 мг не выявило клинически значимой разницы между тадалафилом и плацебо у пациентов, принимающих амиодарон. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (с или без других антигипертензивных препаратов) - В данном исследовании оценивалось взаимодействие блокаторов рецепторов ангиотензина II с тадалафилом 20 мг. Субъекты исследования принимали имеющийся в продаже блокатор рецепторов ангиотензина II, самостоятельно, или как один из компонентов комбинированного препарата, или как часть многолекарственного антигипертензивного режима. После приема препарата амбулаторные измерения артериального давления выявили разницу между тадалафилом и плацебо в систолическом/диастолическом давлении на 8/4 мм рт. ст. Бендрофлуметиазид - в одном исследовании оценивалось взаимодействие бендрофлуметиазида (2,5 мг один раз в день) с тадалафилом 10 мг. После приема тадалафила 10 мг у пациентов, принимающих бендрофлуметиазид, среднее снижение систолического/диастолического артериального давления в положении лежа составило 6/4 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо. Эналаприл - в одном исследовании оценивалось взаимодействие эналаприла (10-20 мг один раз в день) с тадалафилом 10 мг. После приема препарата у пациентов, принимающих эналаприл, группа тадалафила 10 мг вызвала среднее снижение систолического/диастолического артериального давления в положении лежа на 4/1 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо. Метопролол - в одном исследовании оценивалось взаимодействие метопролола пролонгированного высвобождения (от 25 до 200 мг один раз в день) с тадалафилом 10 мг. После приема препарата у пациентов, принимающих метопролол, группа тадалафила 10 мг вызвала среднее снижение систолического/диастолического артериального давления в положении лежа на 5/3 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо. Влияние на кровяное давление при одновременном приеме с алкоголем Алкоголь и ингибиторы PDE5, включая тадалафил, являются мягкими системными вазодилататорами. Взаимодействие тадалафила с алкоголем было оценено в 3 клинических фармакологических исследованиях. В двух из этих исследований доза алкоголя составляла 0,7 г/кг, что эквивалентно 6 унциям водки 80 пробы (крепость в США) (эквивалентно 180 мл белого вина 40 пробы) у мужчин весом 80 кг. Доза тадалафила составляла 10 мг в одном из исследований и 20 мг в другом. В обоих исследованиях все пациенты употребляли полную дозу алкоголя. Одно из исследований подтвердило, что концентрация алкоголя в крови составляет 0,08%. В обоих исследованиях клинически значимое снижение артериального давления наблюдалось у большего числа пациентов, принимавших тадалафил в сочетании с алкоголем по сравнению с приемом только алкоголя. У некоторых испытуемых наблюдалось головокружение в вертикальном положении, а у некоторых пациентов - гипотония в вертикальном положении. Когда тадалафил 20 мг сочетался с меньшей дозой алкоголя (0,6 г/кг, что эквивалентно 4 унциям водки 80 пробы (крепость в США) (эквивалентно 120 мл белого вина 40 пробы), выпитой за 10 минут мужчиной весом 80 кг), вертикальной гипотензии не наблюдалось, частота головокружения была такой же, как при приеме одного алкоголя, а гипотензивный эффект алкоголя не усиливался. Тадалафил не влиял на концентрацию алкоголя в плазме крови, как и алкоголь не влиял на концентрацию тадалафила в плазме крови. Влияние на стресс-тест с физической нагрузкой В отдельном клиническом фармакологическом исследовании изучалось влияние тадалафила на сердечную функцию, гемодинамику и переносимость физических нагрузок. В этом слепом перекрестном исследовании приняли участие 23 пациента со стабильной ишемической болезнью сердца и подтвержденной ишемией сердца, вызванной физической нагрузкой. Первичной конечной точкой было время до наступления сердечной ишемии. Средняя разница в общем времени выполнения упражнений составила 3 секунды (тадалафил 10 мг минус плацебо) и не была клинически значимой. Дальнейший статистический анализ показал, что по времени до наступления ишемии тадалафил не уступал плацебо. Следует отметить, что в данном исследовании клинически значимое снижение артериального давления наблюдалось у испытуемых в группе тадалафила, принимавших сублингвальный нитроглицерин после физической нагрузки, что соответствует природе способности тадалафила усиливать антигипертензивный эффект нитратов. Влияние на остроту зрения С помощью цветового теста Фарнсворта-Мунселла на 100 оттенков было продемонстрировано, что однократная пероральная доза ингибитора фосфодиэстеразы вызывает преходящее нарушение цветоразличения (синий/зеленый) в зависимости от дозы, причем максимальный эффект достигается вблизи пиковой концентрации в плазме. Этот результат согласуется с ингибированием PDE6, который связан с фототрансдукцией в сетчатке. В исследовании, оценивающем влияние однократной дозы тадалафила 40 мг на остроту зрения (N=59), не было отмечено влияния на остроту зрения, внутриглазное давление или пупиллометрию. Во всех клинических исследованиях таблеток тадалафила сообщения об изменении цветового зрения были редкими (<0,1% пациентов). Влияние на характеристики спермы Для изучения влияния тадалафила на характеристики спермы было проведено три исследования среди мужчин, принимавших тадалафил по 10 мг ежедневно (в течение 6 месяцев подряд) и по 20 мг ежедневно (в течение 6 месяцев подряд и 9 месяцев подряд). Во всех трех исследованиях не было отмечено негативного влияния на морфологию и подвижность сперматозоидов. В 6-месячном исследовании с 10 мг тадалафила и в 9-месячном исследовании с 20 мг тадалафила результаты показали снижение средней концентрации сперматозоидов по сравнению с плацебо, но эти различия не были клинически значимыми. В отличие от этого, данный эффект не наблюдался в 6-месячном исследовании при приеме 20 мг тадалафила. Кроме того, не было выявлено неблагоприятного воздействия 10 или 20 мг тадалафила на репродуктивные гормоны, тестостерон, лютеинизирующий гормон или фолликулостимулирующий гормон по сравнению с группой плацебо. Влияние на электрофизиологию сердца Рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование с контролем плацебо и положительного препарата (ибрит, введенный внутривенно) было проведено среди 90 здоровых мужчин в возрасте от 18 до 53 лет для оценки влияния однократного приема 100 мг тадалафила на интервал QT при достижении пиковых концентраций в плазме. Среднее изменение QTc (с коррекцией QT по Фридеричу) для тадалафила по сравнению с плацебо составило 3,5 мс (двусторонний 90% ДИ=1,9, 5,1). Среднее изменение QTc (индивидуальная коррекция QT) для тадалафила по сравнению с плацебо составило 2,8 мс (двусторонний 90% ДИ=1,2, 4,4). Доза тадалафила 100 мг (в 5 раз больше рекомендуемой максимальной дозы) была выбрана потому, что уровни воздействия, создаваемые этой дозой, покрывали уровни воздействия, наблюдаемые при применении тадалафила в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 или у пациентов с поражением почек. В этом исследовании 100 мг тадалафила увеличили частоту сердечных сокращений в среднем на 3,1 удара в минуту по сравнению с группой плацебо. [Фармакокинетика]. Данные зарубежных исследований У здоровых людей AUC тадалафила увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 2,5 до 20 мг. Устойчивый уровень в крови достигался в течение 5 дней при однократном ежедневном приеме, при этом уровень воздействия был примерно в 1,6 раза выше, чем после однократного приема. В отдельном исследовании у здоровых мужчин средние концентрации тадалафила определялись после однократного приема 20 мг тадалафила и после многократного приема 5 мг однократно и один раз в день (см. рисунок 4).   Рисунок 4: Концентрация тадалафила в плазме крови (среднее ± SD) после однократного приема тадалафила 20 мг, а также однократного и многократного приема 5 мг один раз в день Всасывание - После однократного приема внутрь тадалафил достигал средней максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Cmax) в период от 30 минут до 6 часов (среднее время 2 часа). Абсолютная биодоступность после перорального приема таблеток тадалафила неизвестна. На скорость и степень всасывания тадалафила не влияет пища, поэтому таблетки тадалафила можно принимать с пищей или без нее. Распределение - Средний кажущийся объем распределения после перорального приема составляет приблизительно 63 литра, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях. При терапевтических концентрациях 94% тадалафила связывается белками в плазме крови. У здоровых людей менее 0,0005% дозированной дозы появлялось в сперме. Метаболизм - Тадалафил в основном метаболизируется под действием CYP3A4 до метаболитов катехола. Катехол подвергается обширному метилированию и глюкуронидированию с образованием конъюгатов метил-катехол и глюкуронид метил-катехола, соответственно. Основным циркулирующим метаболитом является глюкуронид метил-катехола. Концентрация метил-катехола составляет менее 10% от концентрации глюкуронида. Данные in vitro свидетельствуют о том, что наблюдаемые концентрации метаболитов не проявляют фармакологической активности. Элиминация - Средний пероральный клиренс тадалафила у здоровых людей составил 2,5 л/час, а средний период полувыведения - 17,5 часов. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивного метаболита, в основном с калом (примерно 61% от дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 36% от дозы). Пожилые люди - У здоровых пожилых людей (65 лет и старше) клиренс тадалафила снижается, в результате чего AUC на 25% выше, чем у здоровых людей в возрасте от 19 до 45 лет, что не влияет на Cmax. Отдельной корректировки дозы в зависимости от возраста не требуется. Однако следует учитывать повышенную чувствительность к препарату у некоторых пожилых людей (см. [ДОЗАЖ]). Дети - применение тадалафила у лиц младше 18 лет не изучалось (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]). Пациенты с диабетом - после приема тадалафила 10 мг у пациентов мужского пола с диабетом AUC снижалась примерно на 19%, а Cmax - примерно на 5% по сравнению со здоровыми людьми. Корректировка дозы не потребовалась. Поражение печени В клинических фармакологических исследованиях тадалафил, принимаемый в дозе 10 мг, имел AUC, сходную с таковой у здоровых людей, у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по Чайлд-Пью). Нет информации о применении более 10 мг тадалафила в день у пациентов с печеночной недостаточностью. Имеются ограниченные данные о пациентах с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью). (См. [Дозировка] и [Меры предосторожности]). Почечная недостаточность В исследованиях клинической фармакологии тадалафила (5-10 мг) в разовой дозе AUC тадалафила удваивалась у пациентов с легким (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) или умеренным (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) нарушением функции почек. У пациентов с конечной стадией болезни почек, находящихся на гемодиализе, Cmax увеличилась в 2 раза, а AUC - в 2,7-4,1 раза после однократного приема 10 или 20 мг тадалафила. Уровень общего метилкатехола (свободный + глюкуронизированный) был в 2-4 раза выше у людей с нарушенной функцией почек, чем у людей с нормальной функцией почек. Диализ (проводимый через 24-30 часов после приема препарата) не оказал влияния на выведение тадалафила или метаболизм. В клиническом исследовании (N=28) при дозе 10 мг у пациентов мужского пола с умеренным нарушением функции почек в качестве ограничивающего нежелательного явления возникла боль в спине. Частота возникновения и выраженность боли в спине при дозе 5 мг существенно не отличалась от общей популяции. Не сообщалось о случаях боли в спине у пациентов на диализе, принимавших 10-20 мг тадалафила (см. [Дозировка] и [Меры предосторожности]). Данные испытаний импортных лекарств в Китае Для изучения фармакокинетического профиля однократной дозы 10 мг или 20 мг тадалафила у здоровых китайских мужчин было проведено двойное слепое, параллельное групповое, плацебо-контролируемое фармакокинетическое исследование с тройным кроссовером на 24 здоровых китайцах (результаты см. на рисунке 5, в таблице 11). Таблица 11: Геометрические средние (CV%) фармакокинетических параметров после однократного приема внутрь 10 мг и 20 мг тадалафила Фармакокинетические параметры 10 мг тадалафил таблетки 20 мг тадалафил таблетки Cmax (нг/мл) 172 (23,5) 274 (23,5) tmaxa (ч) 3,00 (1,00 - 4,00) 4,00 (0,50 - 4,00) t1/2b (ч) 17,9 (11,7 - 33,3) 18,7 (10,8 - 33,7) AUC (0-last) (нг-ч/мл) 3750 (28,7) 7180 (30,9) AUC (0-∞) (нг-ч/мл) 3820 (29,2) 7370 (31,8) CL/F (л/ч) 2,61 (29,2) 2,71 (31,8) VZ/F (л) 67,6 (22,4) 73,2 ( 20,0)a Среднее (диапазон) b Среднее геометрическое (диапазон) Рисунок 5: Профили времени концентрации тадалафила в сыворотке крови после однократного перорального приема 10 мг и 20 мг тадалафила (среднее ± SD) Хранение】Запечатайте и храните при комнатной температуре (10-30℃). Упаковка】Упакован в алюминиево-пластиковый лист (поливинилхлоридные твердые фармацевтические жесткие таблетки, алюминиевая фольга для фармацевтической упаковки) 5 мг: 1 таблетка/планшет/коробка, 4 таблетки/планшет×1 пластина/коробка, 4 таблетки/планшет×2 пластина/коробка, 4 таблетки/планшет×3 пластина/коробка, 7 таблеток/планшет×1 пластина/коробка, 7 таблеток/планшет×2 пластина/коробка, 7 таблеток/планшет×4 пластина/коробка, 10 таблеток/планшет×1 пластина/коробка, 10 таблеток/планшет×2 пластина/коробка, 10 таблеток/планшет×3 пластина/коробка, 12 таблеток/планшет×1 пластина/коробка, 12 таблеток/планшет×3 пластина/коробка, 14 таблеток/ пластина х 1 пластина/коробка, 14 таблеток/пластина х 2 пластины/коробка, 14 таблеток/пластина х 4 пластины/коробка, 15 таблеток/пластина х 1 пластина/коробка, 15 таблеток/пластина х 2 пластины/коробка, 15 таблеток/пластина х 4 пластины/коробка.  20 мг: 1 таблетка/таблетка/коробка, 2 таблетки/таблетка x 1 таблетка/коробка, 2 таблетки/таблетка x 2 таблетка/коробка, 2 таблетки/таблетка x 3 таблетка/коробка, 2 таблетки/таблетка x 4 таблетка/коробка, 3 таблетки/таблетка x 1 таблетка/коробка, 3 таблетки/таблетка x 2 таблетка/коробка, 3 таблетки/таблетка x 3 таблетка/коробка, 3 таблетки/таблетка x 4 таблетка/коробка; 4 таблетки/таблетка x 1 таблетка/коробка, 4 таблетки/таблетка x 2 таблетка/коробка, 4 таблетки/таблетка x 3 таблетка/коробка; 5 таблеток/таблетка x 1 тарелка/ Коробка, 5 таблеток/пластина х 2 пластины/коробка, 5 таблеток/пластина х 3 пластины/коробка; 7 таблеток/пластина х 1 пластина/коробка, 7 таблеток/пластина х 2 пластины/коробка, 7 таблеток/пластина х 4 пластины/коробка, 7 таблеток/пластина х 10 пластин/коробка. 【Срок действия】24 месяца 【Стандарт исполнения】. 【Номер разрешения】 [Владелец лицензии на маркетинг лекарственных средств Название: Nanjing Zhengke Pharmaceutical Co. Зарегистрированный адрес: № 3, улица Хуэймэй, зона экономического и технологического развития Нанкина Производитель Название компании: Nanjing Zhengke Pharmaceutical Co. Адрес: № 3, улица Хуэймэй, зона экономического и технологического развития Нанкина Почтовый индекс: 210038 Контакт: 025-85666130 Факс: 025-85666123 Веб-адрес: http://www.whdongbao.com/http://www.zenkom.cn