Инструкция по применению таблеток саксаглиптина

by Specialist

Дата утверждения.
Дата пересмотра.    
Инструкция по применению таблеток саксаглиптина
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача

 Название препарата]
Общее название: таблетки саксаглиптина
Ханьюй пиньинь: Шэгэлиэтин пиань
Английское название: Saxagliptin Tablets
Ингредиенты
Активным ингредиентом этого препарата является саксаглиптин.
Химическое название: (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокси-1-адамантил)-1-карбонил-этил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил моногидрат
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C18H25N3O2-H2O
Молекулярная масса: 333,43
Свойства
2,5 мг: Этот продукт представляет собой светло-желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки кажутся белыми.
5 мг: Этот препарат представляет собой таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки становятся белыми.

 Показания к применению
При сахарном диабете 2 типа.
Монотерапия
Может использоваться в качестве монотерапии для улучшения гликемического контроля, основанного на диете и физических упражнениях.
Комбинированная терапия
Когда гликемический контроль плохой при использовании только метформина гидрохлорида, его можно использовать в комбинации с метформина гидрохлоридом для улучшения гликемического контроля, основанного на диете и физических упражнениях.
Комбинированная инсулинотерапия (с метформином или без него).
Важные ограничения в использовании
Данный продукт не предназначен для применения у пациентов с диабетом 1 типа или диабетическим кетоацидозом, поскольку его эффективность при диабете 1 типа и диабетическом кетоацидозе не установлена.
Данный продукт не изучался у пациентов с историей панкреатита. Не установлено, повышает ли применение данного препарата у пациентов с историей панкреатита риск развития панкреатита (см. [Меры предосторожности]).
[Технические характеристики].
(1) 2,5 мг; (2) 5 мг
Дозировка]
Принимайте перорально в рекомендуемой дозе 5 мг один раз в день, на время дозирования не влияет прием пищи.
Таблетки саксаглиптина не следует разрезать или разламывать для приема.
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекция дозы не требуется для пациентов с эГФР ≥ 45 мл/мин/1,73 м2. эГФР<45 мл/мин/1,73 м2 (включая некоторых пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью) должна быть скорректирована до дозы 2,5 мг один раз в день (независимо от приема пищи). Саксаглиптин следует назначать после гемодиализа (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]). Исследования по применению саксаглиптина у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, отсутствуют. Опыт применения саксаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью очень ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов. В зависимости от функции почек доза данного препарата может быть ограничена до 2,5 мг, поэтому оценка функции почек рекомендуется до начала лечения данным препаратом и должна проводиться периодически в сочетании с регулярной терапией (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).
Пациенты с нарушением функции печени
Корректировка дозы для пациентов с нарушенной печеночной функцией не требуется (см. [Фармакокинетика]).
Потенциальные ингибиторы цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5)
В сочетании с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (например, кетоконазолом, атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром и телитромицином) доза данного препарата должна быть ограничена 2,5 мг/день.
Комбинированное применение с инсулином
Когда саксаглиптин используется в комбинации с инсулином, для минимизации риска гипогликемии требуется более низкая доза инсулина.

 Побочные реакции】По данным зарубежной литературы
Клинические испытания
Частоту возникновения побочных реакций в клинических испытаниях одного препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой возникновения побочных реакций в клинических испытаниях другого препарата, поскольку условия в отдельных клинических испытаниях сильно различаются, и частота возникновения не отражает частоту возникновения побочных реакций при реальном применении препарата.
Данные, приведенные в таблице 1, получены в результате обобщения результатов пяти плацебо-контролируемых клинических исследований [см. раздел «Клинические исследования»]. Приведенные в таблице данные отражают экспозицию саксаглиптина у 882 пациентов со средней продолжительностью приема саксаглиптина 21 неделя. Средний возраст этих пациентов составил 55 лет, 1,4% были в возрасте ≥75 лет, 48,4% были мужчинами. Население состояло из 67,5% белых, 4,6% черных или афроамериканцев, 17,4% азиатов, 10,5% других и 9,8% испаноязычных или латиноамериканцев. В исходном состоянии пациенты страдали диабетом в среднем 5,2 года и имели средний гликированный гемоглобин (HbA1c) 8,2%. 91% пациентов имели нормальную или умеренно нарушенную функцию почек в исходном состоянии (расчетная скорость гломерулярной фильтрации (eGFR) ≥60 мл/мин/1,73 м2).
В таблице 1 представлены распространенные побочные реакции, связанные с применением саксаглиптина, за исключением гипогликемии. Частота этих побочных реакций была выше в группе саксаглиптина, чем в группе плацебо, и наблюдалась по крайней мере у 5% пациентов, получавших саксаглиптин.
Таблица 1: Нежелательные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях*, которые возникали у ≥5% пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и с более высокой частотой, чем в группе плацебо
 Пациенты % саксаглиптин 5 мгN=882 плацебоN=799 инфекция верхних дыхательных путей 7,77,6 инфекция мочевыводящих путей 6,86,1 головная боль 6,55,95 плацебо-контролируемые исследования, включая 2 исследования монотерапии саксаглиптином и 1 исследование саксаглиптина в комбинации с метформином, 1 исследование саксаглиптина в комбинации с тиазолидиндионом и 1 исследование саксаглиптина в комбинации с глибенкламидом. Данные 24-недельных исследований представлены в таблице, которая включает данные пациентов, которым потребовалось коррективное лечение гипергликемии.
У пациентов, получавших саксаглиптин 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственным нежелательным эффектом с частотой возникновения ≥5% и выше, чем в группе плацебо.
В исследовании саксаглиптина в комбинации с тиазолидиндионами частота возникновения периферических отеков была выше в группе лечения 5 мг, чем в группе лечения плацебо (8,1% и 4,3% соответственно) и 3,1% в группе лечения 2,5 мг. Не было случаев прекращения лечения исследуемым препаратом из-за побочных эффектов в виде периферического отека. Частота возникновения периферических отеков в исследованиях монотерапии саксаглиптином составила 3,6%, 2% и 3% в группах лечения 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно; 2,1%, 2,1% и 2,2% в исследованиях лечения метформином в сочетании с саксаглиптином; и 2,4%, 1,2% и 2,2% в исследованиях лечения глибенкламидом в сочетании с саксаглиптином соответственно.
Частота переломов в группах лечения саксаглиптином (объединенный анализ групп доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо составила 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно. Доза 10 мг не является утвержденной. Не было отмечено увеличения частоты переломов у пациентов, получавших саксаглиптин, с увеличением продолжительности лечения. Причинно-следственная связь между дозировкой и переломами не выяснена, а результаты доклинических исследований не показали негативного влияния саксаглиптина на кости.
В ходе клинического исследования наблюдался один случай тромбоцитопении, который был диагностирован как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Связь этого события с приемом саксаглиптина не выяснена.
Лечение было прекращено из-за побочных реакций у 2,2%, 3,3% и 1,8% испытуемых, получавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо, соответственно. Наиболее распространенные побочные реакции, связанные с досрочным прекращением лечения (о которых сообщалось как минимум у 2 субъектов, получавших саксаглиптин 2,5 мг или как минимум у 2 субъектов, получавших саксаглиптин 5 мг), включали лимфопению (0,1%, 0,5% и 0% соответственно), сыпь (0,2%, 0,3% и 0,3%), повышение креатинина крови (0,3%, 0% и 0%) и повышение креатинина крови фосфокиназа увеличилась (0,1%, 0,2% и 0%).
Почечная недостаточность
Субъектами рандомизированного исследования сердечно-сосудистых исходов (исследование SAVOR) были пациенты с диагнозом атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ASCVD) или с несколькими факторами риска ASCVD. Нежелательные эффекты, связанные с почечной недостаточностью, включая лабораторные изменения (т.е. удвоение сывороточного креатинина по сравнению с исходным уровнем и сывороточный креатинин >6 мг/дл), были зарегистрированы у 5,8% (483/8280) пациентов в группе, получавшей саксаглиптин, и у 5,1% (422/8212) пациентов в группе, получавшей плацебо. Наиболее часто регистрируемые побочные реакции в группах саксаглиптина и плацебо включали почечную недостаточность (2,1% и 1,9%), острую почечную недостаточность (1,4% и 1,2%) и почечную недостаточность (0,8% и 0,9%). От исходного уровня до конца лечения показатель eGFR снизился в среднем на 2,5 мл/мин/1,73 м2 в группе, получавшей саксаглиптин, и в среднем на 2,4 мл/мин/1,73 м2 в группе, получавшей плацебо. Показатель eGFR снизился с >50 мл/мин (т.е. нормальная или легкая почечная недостаточность) до ≤50 мл/мин (т.е. умеренная или тяжелая почечная недостаточность) у пациентов в группе саксаглиптина. недостаточность) (421/5227, 8,1%), чем в группе плацебо (344/5073, 6,8%). Доля испытуемых с почечными побочными реакциями увеличивалась с ухудшением исходного уровня функции почек и возраста, независимо от назначения лечения.
Комбинация с инсулином (с метформином или без него)
В клинических исследованиях саксаглиптина в комбинации с инсулином частота нежелательных явлений (включая серьезные нежелательные явления и прекращение исследования из-за нежелательных явлений) была сходной в группах лечения саксаглиптином и плацебо, за исключением подтвержденных гипогликемических явлений (т.е. с симптомами гипогликемии и со значениями глюкозы в капиллярной крови ≤50 мг/дл, см. раздел «Нежелательные реакции — гипогликемия»).
Неблагоприятные эффекты лечения метформином в комбинации с саксаглиптином у пациентов с диабетом 2 типа при начальной терапии препаратом
Нежелательные реакции с частотой встречаемости ≥5% в 24-недельном положительном контролируемом исследовании саксаглиптина в комбинации с метформином у пациентов, получавших начальную лекарственную терапию (без учета причинности, оцененной исследователем), представлены в таблице 2.
Таблица 2: Нежелательные реакции с частотой встречаемости ≥5% в группе лечения (саксаглиптин 5 мг + метформин) после комбинированного лечения саксаглиптином и метформином у пациентов, получавших прайминг препарата, и выше, чем в группе монотерапии метформином (без учета причинности, оцениваемой исследователем) Количество пациентов (%) саксаглиптин 5 мг + метформин*N=320 метформин*N=328 головная боль 24(7.5) 17(5.2) Назофарингит 22(6.9) 13(4.0)* Начальная доза метформина составляла 500 мг/день, постепенно увеличиваясь до максимальной дозы 2000 мг/день.
Гипогликемия
Неблагоприятные реакции на гипогликемию основаны на всех сообщениях о гипогликемии. Для дальнейшего подтверждения сопутствующий анализ крови на глюкозу не требуется. В ходе испытания саксаглиптина в комбинации с глибенкламидом общая частота гипогликемии была выше в группах саксаглиптина 2,5 мг и 5 мг, чем в контрольной группе (13,3%, 14,6% и 10,1% соответственно), а частота подтвержденной гипогликемии (т.е. с симптомами гипогликемии и значением глюкозы в капиллярной крови ≤50 мг/дл) составила 2,4%, 0,8% и 0,7% соответственно. В исследовании монотерапии саксаглиптином частота гипогликемии составила 4,0%, 5,6% и 4,1% в группах саксаглиптина 2,5 мг, 5 мг и контрольной группе, соответственно; в исследовании саксаглиптина в сочетании с метформином частота гипогликемии составила 7,8%, 5,8% и 5% в группах саксаглиптина 2,5 мг, 5 мг и контрольной группе, соответственно; в исследовании саксаглиптина в сочетании с тиазолидиндионами В исследовании саксаглиптина в сочетании с тиазолидиндионом частота гипогликемии составила 4,1%, 2,7% и 3,8% в группах саксаглиптина 2,5 мг, 5 мг и контрольной группе соответственно. Частота гипогликемии после лечения саксаглиптином 5 мг в комбинации с метформином составила 3,4% у пациентов, получавших препарат изначально, и 4,0% у пациентов в группе монотерапии метформином.
Активное контролируемое исследование саксаглиптина в сравнении с глипизидом у пациентов с плохим гликемическим контролем на монотерапии метформином показало, что частота зарегистрированных гипогликемий составила 3% (13 пациентов сообщили о 19 случаях) и 36,3% (156 пациентов сообщили о 750 случаях) для саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином и глипизида в комбинации с метформином, соответственно. В группах лечения саксаглиптином и глипизидом частота подтвержденных гипогликемий составила 0% (0 событий) и 8,1% (35 событий), соответственно (p < 0,0001). В ходе 12-недельного периода лечения у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью или болезнью почек конечной стадии (ESRD) общая частота зарегистрированных гипогликемий в группах лечения саксаглиптином 2,5 мг и плацебо составила 20% и 22% соответственно. Частота хотя бы одной подтвержденной гипогликемии составила 4,7% (4 случая) и 3,5% (3 случая) в группах лечения саксаглиптином и плацебо, соответственно. В исследовании комбинированного лечения саксаглиптином и инсулином общая частота зарегистрированных гипогликемий составила 18,4% и 19,9% в группах лечения саксаглиптином 5 мг и плацебо, соответственно. Однако частота подтвержденной гипогликемии была выше в группе лечения саксаглиптином 5 мг (5,3%), чем в группе лечения плацебо (3,3%) (см. [Меры предосторожности]). В исследовании саксаглиптина в комбинации с метформином в сочетании с лечением сульфонилмочевиной общая частота зарегистрированных гипогликемий составила 10,1% и 6,3% в группах лечения саксаглиптином 5 мг и плацебо соответственно. Частота подтвержденной гипогликемии составила 1,6% в группе саксаглиптина, а в группе плацебо подтвержденной гипогликемии не было (см. [Меры предосторожности]). Аллергические реакции В объединенном анализе пяти 24-недельных исследований частота событий, связанных с аллергией (например, крапивница и отек лица), зарегистрированных в группах саксаглиптина 2,5 мг, 5 мг и контрольной группе, составила 1,5%, 1,5% и 0,4% соответственно. Ни одному из пациентов, получавших саксаглиптин, не потребовалась госпитализация или эти события не были расценены исследователями как угрожающие жизни пациента. В этом объединенном анализе один пациент, получавший саксаглиптин, прекратил лечение из-за генерализованной крапивницы и отека лица. Инфекции В самой последней базе данных о контролируемых клинических исследованиях с применением саксаглиптина, проведенных в слепых условиях, было зарегистрировано 6 случаев (0,12%) туберкулеза у 4959 пациентов, получавших саксаглиптин (1,1/1000 пациенто-лет), и 0 случаев у 2868 пациентов, получавших контрольный препарат. 2 из 6 случаев туберкулеза были подтверждены лабораторными исследованиями, а в остальных случаях имелась ограниченная информация или псевдодиагноз туберкулеза. Ни один из шести случаев туберкулеза не произошел в США или Западной Европе, а один случай произошел в Канаде у пациента, который был родом из Индонезии и недавно посетил ее. Продолжительность лечения саксаглиптином до сообщения о ТБ составляла от 144 до 929 дней. У 4 пациентов после лечения количество лимфоцитов было в пределах контрольного диапазона, а у 1 пациента до лечения саксаглиптином была лимфоцитопения, которая оставалась стабильной во время лечения саксаглиптином. У последнего пациента количество лимфоцитов было ниже нормы в течение 4 месяцев до сообщения о туберкулезе. Спонтанных сообщений о туберкулезе, связанном с применением саксаглиптина, не поступало. Причинно-следственная связь между саксаглиптином и туберкулезом не была оценена, и на сегодняшний день слишком мало случаев туберкулеза, чтобы определить, связан ли туберкулез с применением саксаглиптина. В базе данных слепых контролируемых клинических исследований на сегодняшний день зарегистрирован один случай потенциально оппортунистической инфекции у пациента, получавшего саксаглиптин, у которого развилась предположительно смертельная септицемия Salmonella пищевого происхождения примерно через 600 дней после лечения саксаглиптином. Спонтанных сообщений об оппортунистических инфекциях, связанных с применением саксаглиптина, не поступало. Жизненные показатели У пациентов, получавших саксаглиптин, не наблюдалось клинически значимых изменений жизненных показателей. Лабораторные исследования Абсолютное количество лимфоцитов У пациентов, получавших саксаглиптин, наблюдалось дозозависимое снижение абсолютного количества лимфоцитов. Объединенный анализ данных наблюдений из пяти плацебо-контролируемых 24-недельных клинических исследований показал, что среднее абсолютное количество лимфоцитов составляло приблизительно 2200 клеток/мкл на исходном уровне и что среднее абсолютное количество лимфоцитов снизилось приблизительно на 100 и 120 клеток/мкл после лечения саксаглиптином 5 мг и 10 мг, соответственно, по сравнению с плацебо. Такие же результаты наблюдались и в исследовании комбинации саксаглиптина 5 мг с метформином, где комбинированное лечение привело к снижению абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с монотерапией метформином. При лечении саксаглиптином 2,5 мг изменений в абсолютном количестве лимфоцитов по сравнению с плацебо не наблюдалось. Доля пациентов, сообщивших о количестве лимфоцитов ≤750 клеток/мкл после лечения саксаглиптином 2,5 мг, 5 мг, 10 мг и плацебо, составила 0,5%, 1,5%, 1,4% и 0,4% соответственно. У большинства пациентов не наблюдалось повторного снижения количества лимфоцитов после повторного приема саксаглиптина, хотя у некоторых пациентов после повторного приема наблюдалось повторное снижение количества лимфоцитов, что в конечном итоге привело к прекращению терапии саксаглиптином. Доза 10 мг не является утвержденной. В исследовании SAVOR после лечения саксаглиптином наблюдалось среднее снижение примерно на 84 клетки/мкл по сравнению с плацебо. Доля пациентов, у которых количество лимфоцитов снизилось до ≤750 клеток/мкл, составила 1,6% (136/8280) и 1,0% (78/8212) в группах саксаглиптина и плацебо соответственно. Клиническое значение снижения количества лимфоцитов после лечения саксаглиптином по сравнению с плацебо неизвестно. Количество лимфоцитов необходимо измерять при наличии клинического феномена редкой или персистирующей инфекции. Влияние саксаглиптина на количество лимфоцитов у пациентов с аномальными лимфоцитами (например, вирусом иммунодефицита человека) неизвестно. Постмаркетинговый опыт. Поступали сообщения о побочных реакциях при постмаркетинговом применении саксаглиптина. Поскольку эти побочные реакции были получены спонтанно из популяций с неопределенным размером выборки, невозможно достоверно оценить частоту этих побочных реакций или определить, существует ли причинно-следственная связь между ними и воздействием препарата. Реакции гиперчувствительности (включая тахифилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные поражения кожи) (см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности]). Острый панкреатит (см. [Меры предосторожности]). Тяжелая и инвалидизирующая артралгия (Disabling Arthralgia) (см. [Меры предосторожности]). Герпетический аспергиллез (см. [Меры предосторожности]).  [Противопоказания]. Противопоказан пациентам с историей тяжелых реакций гиперчувствительности на данный продукт (например, аллергические реакции с быстрым началом, ангионевротический отек или эксфолиативные поражения кожи) (см. [Меры предосторожности] и [Неблагоприятные реакции]).  [Меры предосторожности]. Общий Саксаглиптин не следует применять у пациентов с диабетом 1 типа или диабетическим кетоацидозом. Почечная недостаточность Пациентам с ЭГФР <45мл/мин/1,73 м2 (включая некоторых пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью) доза должна быть скорректирована до 2,5 мг один раз в день (без учета дополнительного приема пищи). Данный препарат следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Оценка функции почек рекомендуется до начала приема препарата и должна проводиться периодически при сохранении традиционной терапии (см. [ДОЗАЖ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]). Реакции гиперчувствительности. Во время постмаркетингового применения саксаглиптина сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая аллергические реакции с быстрым началом, ангионевротический отек и эксфолиативные поражения кожи. Эти реакции возникали в течение первых 3 месяцев лечения, а в некоторых случаях - после введения первой дозы. При подозрении на тяжелые реакции гиперчувствительности следует прекратить прием препарата, оценить другие возможные причины и перейти на другой режим лечения диабета (см. [Нежелательные реакции]). Следует соблюдать осторожность при применении данного препарата у пациентов, у которых развился ангионевротический отек при применении других ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPP4). Восприимчивость таких пациентов к ангионевротическому отеку не установлена. Тяжелая и инвалидизирующая артралгия В постмаркетинговых наблюдениях за ингибиторами DPP4 сообщалось о тяжелой и инвалидизирующей артралгии. Время от начала лечения препаратом до появления симптомов варьировалось от 1 дня до нескольких лет, с разрешением симптомов после прекращения приема препарата. Ингибиторы DPP4 считаются возможной причиной тяжелой артралгии и должны быть отменены в случае необходимости. Кожное заболевание Язвенные и некротические поражения кожи на конечностях обезьян были зарегистрированы в ходе неклинических токсикологических испытаний (см. [Фармакологическая токсикология]). Клинический опыт применения саксаглиптина у пациентов с сопутствующими поражениями кожи при диабете ограничен, хотя в клинической практике не было выявлено увеличения частоты поражений кожи. Постмаркетинговые отчеты показали наличие сыпи у пациентов, использующих ингибиторы класса DPP4, поэтому сыпь была включена в качестве побочной реакции на саксаглиптин (см. [Побочные реакции]). Наблюдение за кожей на предмет волдырей, сыпи и язв рекомендуется при ежедневном ведении пациентов с диабетом. Пемфигус вульгарис Имеются постмаркетинговые сообщения о случаях госпитализации в связи с герпетиформным аспергиллезом при приеме ингибиторов ДПП-4. В описанных случаях пациенты обычно выздоравливали после местной или системной иммуносупрессивной терапии и прекращения приема ингибиторов ДПП-4. Поэтому при приеме саксаглиптина пациентам следует рекомендовать сообщать о любых волдырях или поражениях (везикулах), которые прогрессируют. При подозрении на герпетиформный аспергиллез следует отменить прием саксаглиптина и проконсультироваться с дерматологом для уточнения диагноза и назначения соответствующего лечения. Сердечная недостаточность Субъектами исследования Cardiovascular Outcomes Trial (исследование SAVOR) были пациенты с установленным диагнозом ASCVD или с множественными факторами риска ASCVD. Доля пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, была выше в группе, получавшей саксаглиптин (289/8280, 3,5%), чем в группе плацебо (228/8212, 2,8%). Анализ времени до первого события показал, что риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности был выше в группе, получавшей саксаглиптин (расчетное отношение рисков: 1,27; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,07, 1,51). У испытуемых с предшествующей сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности был выше, независимо от назначения лечения. У пациентов с высоким риском развития сердечной недостаточности перед началом терапии саксаглиптином следует оценить риски и преимущества. Во время лечения необходимо следить за признаками и симптомами сердечной недостаточности. Пациенты должны быть информированы о типичных симптомах сердечной недостаточности и сообщать о них врачу сразу же после их появления. При возникновении сердечной недостаточности следует оценить лечение в соответствии с текущими критериями лечения и рассмотреть возможность прекращения приема саксаглиптина. Иммунокомпрометированные пациенты Клинические испытания саксаглиптина не проводились на пациентах с ослабленным иммунитетом, перенесших трансплантацию органов или имеющих явный диагноз синдрома иммунодефицита. Поэтому эффективность и безопасность саксаглиптина у таких пациентов не была получена. Лактоза Данный продукт содержит моногидрат лактозы. Его не следует назначать пациентам с редкими генетическими нарушениями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Сочетание с препаратами, которые, как известно, вызывают гипогликемию Инсулинотропные средства (например, сульфонилмочевина) и инсулин могут вызвать гипогликемию. Поэтому при сочетании с саксаглиптином дозу инсулинотропных средств или инсулина необходимо уменьшить, чтобы снизить риск гипогликемии. Исследования конечных точек риска для крупных сосудов Не существует убедительных клинических исследований, доказывающих, что саксаглиптин или любой другой препарат, используемый для лечения диабета, снижает риск макрососудистых осложнений. Панкреатит В постмаркетинговых наблюдениях за саксаглиптином сообщалось об остром панкреатите. 17/8240 (0,2%) и 9/8173 (0,1%) пациентов, принимавших саксаглиптин и плацебо в исследовании SAVOR, соответственно, развили острый панкреатит. Из них 88% (15/17) пациентов в группе, получавшей саксаглиптин, и 100% (9/9) пациентов в группе плацебо имели предсуществующие факторы риска развития панкреатита на исходном уровне. После начала лечения саксаглиптином пациенты должны наблюдаться на предмет признаков и симптомов панкреатита. При подозрении на панкреатит следует немедленно прекратить прием саксаглиптина и принять соответствующие терапевтические меры. Неизвестно, повышается ли риск развития панкреатита у пациентов с историей панкреатита при лечении саксаглиптином. Не используйте, если внутренняя упаковка открыта или нарушена. Применение у беременных и кормящих женщин]. Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились, поэтому препарат не рекомендуется к применению у беременных женщин. Как и другие препараты для лечения диабета, саксаглиптин следует применять беременным женщинам только в случае крайней необходимости и под наблюдением врача. Неизвестно, выделяется ли саксаглиптин через грудное молоко. Поскольку многие препараты выделяются через грудное молоко, не рекомендуется применять у кормящих женщин.  Использование в педиатрии] Исследования безопасности и эффективности саксаглиптина у педиатрических пациентов не проводились, кроме того, фармакокинетические исследования саксаглиптина у педиатрических пациентов не проводились. Не рекомендуется для применения у педиатрических пациентов.  [Гериатрическое применение] По данным зарубежной литературы В 7 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности саксаглиптина 4751 (42,0%) из 11 301 рандомизированных пациентов были в возрасте ≥65 лет и 1210 (10,7%) пациентов были в возрасте ≥75 лет. В целом, не было выявлено разницы в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и более молодыми пациентами. Данный клинический опыт не установил разницы в реакции на препарат между пожилыми и молодыми пациентами, поэтому нельзя исключать возможность того, что некоторые пожилые пациенты более чувствительны к препарату. Саксаглиптин и его активные метаболиты частично выводятся почками. Поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдается снижение функции почек, дозировка препарата у пожилых пациентов должна быть тщательно подобрана с учетом функции почек.  Дозирование у пациентов с почечной недостаточностью]. В 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 85 субъектов с умеренной (n=48) или тяжелой (n=18) почечной недостаточностью или ESRD (n=19) получали саксаглиптин 2,5 мг [см. раздел "Клинические исследования"]. Частота побочных реакций (включая серьезные нежелательные явления и прекращение приема препарата из-за нежелательных явлений) была сходной между группами саксаглиптина и плацебо. Общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 20% у пациентов, получавших саксаглиптин 2,5 мг, и 22% у пациентов, получавших плацебо. 4 пациента, получавших саксаглиптин (4,7%), и 3 пациента, получавших плацебо (3,5%), сообщили по крайней мере об одной подтвержденной симптоматической гипогликемии (с уровнем глюкозы в капиллярной крови ≤50 мг/дл). .  [Лекарственное взаимодействие]. Индуктор фермента CYP3A4/5 Рифампицин значительно снижал экспозицию саксаглиптина, но не влиял на площадь под кривой время-концентрация (AUC) его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина. На ингибирование активности DPP4 в плазме крови не влиял рифампицин при приеме с интервалом в 24 часа. Поэтому корректировка дозы саксаглиптина в комбинации с рифампицином не рекомендуется. Ингибиторы фермента CYP3A4/5 Умеренные ингибиторы CYP3A4/5: дилтиазем может увеличить экспозицию саксаглиптина. Применение других умеренных ингибиторов CYP3A4/5 (например, ампренавира, арипиданта, эритромицина, флуконазола, фуросемида, грейпфрутового сока и верапамила) также повышало плазменные лекарственные концентрации саксаглиптина, как и ожидалось. Тем не менее, не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4/5. Сильные ингибиторы CYP3A4/5: кетоконазол значительно увеличивал экспозицию саксаглиптина. Применение других сильных ингибиторов CYP3A4/5 (например, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и телитромицина) также повышало плазменные концентрации саксаглиптина, как и ожидалось. В сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4/5 доза саксаглиптина должна быть ограничена до 2,5 мг.  [Передозировка наркотиков]. В контролируемом клиническом исследовании после 2 недель перорального приема 400 мг саксаглиптина (80-кратная доза MRHD) один раз в день у здоровых добровольцев не возникло клинических побочных реакций, связанных с дозой, и клинически значимых изменений интервала QTc или частоты сердечных сокращений. В случае передозировки необходимо провести соответствующую поддерживающую терапию в соответствии с клиническим состоянием пациента. Саксаглиптин и его активные метаболиты могут быть очищены гемодиализом (23% дозы очищается за 4 часа).  Фармакология и токсикология】Согласно зарубежной литературе Фармакологические эффекты Саксаглиптин является конкурентным ингибитором дипептидилпептидазы 4 (DPP4), который снижает скорость инактивации энтероинсулина и повышает его концентрацию в крови, тем самым снижая быструю и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови глюкозозависимым образом у пациентов с диабетом 2 типа. GLP-1 также ингибирует секрецию глюкагона из альфа-клеток поджелудочной железы, тем самым подавляя выработку глюкозы печенью. Концентрация GLP-1 снижается у пациентов с диабетом, но энтеральный про-инсулиновый эффект GLP-1 сохраняется. Фармакодинамика Ингибирование активности DPP4 сохраняется в течение 24 часов после приема саксаглиптина у пациентов с диабетом 2 типа. После пероральной сахарной нагрузки или приема пищи этот ингибирующий эффект DPP4 увеличивает циркулирующие уровни активных GLP-1 и GIP в два-три раза, одновременно снижая концентрацию глюкагона и стимулируя глюкозозависимое высвобождение инсулина из панкреатических бета-клеток. Увеличение высвобождения инсулина и снижение глюкагона приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак и уменьшению дрейфа глюкозы в крови во время или постпрандиальной нагрузки глюкозой. Электрофизиология сердца В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, четырехстороннем перекрестном контролируемом исследовании с моксифлоксацином с участием 40 здоровых добровольцев при суточной дозе саксаглиптина до 40 мг (в 8 раз превышающей MRHD) клинически значимого удлинения интервала QTc или изменения частоты сердечных сокращений не наблюдалось. Токсикологические исследования Токсичность при многократном дозировании. У крыс, получавших саксаглиптин 2, 20 и 100 мг/кг перорально в течение 6 месяцев, при дозах ≥20 мг/кг наблюдалось увеличение массы селезенки с лимфоидной гиперплазией и легочным гистиоцитозом; у самок наблюдалась инфильтрация глазной железы мононуклеарными клетками. У собак, получавших саксаглиптин перорально в дозах 1, 5 и 10 мг/кг в течение 12 месяцев, при дозах 5 и 10 мг/кг наблюдалась желудочно-кишечная токсичность, легкая смешанная печеночная инфильтрация/воспаление вокруг центральной вены (нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты и макрофаги) и очень легкие или легкие эрозии эпидермиса подушечек лап животных. AUC саксаглиптина и его метаболита (BMS-510849) при дозе 1 мг/кг была в 4 и 2 раза выше, чем при MRHD, соответственно. У макак, получавших саксаглиптин в дозе 0,03, 0,3 и 3 мг/кг перорально в течение 3 месяцев, при дозе 3 мг/кг наблюдались мультифокальные поражения/шрамы на лапах и/или хвосте, слабая многотканевая инфильтрация мононуклеарными клетками и слабая гиперплазия лимфоидной ткани селезенки, тимуса и/или костного мозга. При дозе 0,3 мг/кг AUC саксаглиптина и его метаболита в 1-3 раза превышает MRHD. Генотоксичность Отрицательные результаты теста Эймса для саксаглиптина, генетического теста лимфоцитов человека in vitro, теста хромосомных аберраций in vitro/in vitro для лимфоцитов периферической крови крыс, микроядерного теста крыс и теста репарации ДНК in vivo для крыс. Тест Эймса на основной метаболит, BMS-510849, был отрицательным. Репродуктивная токсичность Саксаглиптин вводили перорально самцам крыс непрерывно в течение 2 недель до спаривания и в период спаривания до запланированной казни в течение приблизительно 4 недель, а самкам крыс непрерывно в течение 2 недель с момента спаривания до 7-го дня беременности. При воздействии (по AUC), примерно в 603 раза (мужчины) и 776 раз (женщины) превышающем максимальную рекомендуемую дозу для человека в 5 мг (MRHD), воздействия на фертильность не наблюдалось. При более высоких дозах, вызывавших токсичность для матери (приблизительно в 2069 и 6138 раз превышающих MRHD), резорбция костей плода была увеличена. При дозе, в 6138 раз превышающей MRHD, у крыс наблюдалось удлинение циклов эструса, снижение фертильности и уменьшение количества лютеинов и лютеиновых тел. Неполное закрытие таза и задержка развития наблюдались у крыс, получавших саксаглиптин в дозе 240 мг/кг, что примерно в 1503 раза превышает MRHD экспозицию саксаглиптина (по AUC) и в 66 раз - экспозицию активного метаболита. Материнская токсичность и снижение веса помета наблюдались при дозах, в 7986 раз превышающих воздействие саксаглиптина и в 328 раз превышающих воздействие активного метаболита в соответствии с MRHD. Изменчивость скелета наблюдалась у кроликов, получавших дозы 200 мг/кг, которые оказались токсичными для матери, что примерно в 1432 и 992 раза превышает воздействие MRHD. У крыс, получавших комбинацию метформина и саксаглиптина (в 21 раз превышающую MRHD саксаглиптина), пороков развития не наблюдалось. Краниоспинальная бифида (редкий дефект нервной трубки, проявляющийся в виде неполного закрытия черепа и позвоночника) наблюдалась в двух пометах от одной матери после комбинации метформина и более высокой дозы саксаглиптина (в 109 раз превышающей MRHD саксаглиптина). Воздействие метформина в вышеуказанном тесте было эквивалентно четырехкратному воздействию на человека при дозе 2000 мг/день. У самок крыс, получавших саксаглиптин с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации, наблюдалось снижение массы тела у потомства женского и мужского пола при токсических дозах для матери (эквивалентных воздействию саксаглиптина в ≥1629 раз по сравнению с MRHD и в 53 раза по сравнению с воздействием активного метаболита), при этом у потомства не наблюдалось функциональной или поведенческой токсичности. Канцерогенность. В ходе 2-летнего испытания на канцерогенность у мышей, получавших саксаглиптин 50, 250 и 600 мг/кг/день перорально, и у крыс, получавших саксаглиптин 25, 75, 150 и 300 мг/кг/день перорально, в ходе 2-летнего испытания на канцерогенность не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей. Наибольшая доза у мышей примерно в 900 раз (самцы) и в 1210 раз (самки) превышала воздействие MRHD для человека (по AUC), а у крыс воздействие было примерно в 370 раз (самцы) и в 2300 раз (самки) превышало воздействие MRHD для человека.  Фармакокинетика】Согласно зарубежной литературе Фармакокинетические свойства саксаглиптина и его активного метаболита 5-гидрокси-саксаглиптина были схожи у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2 типа. Пиковые концентрации в плазме (Cmax) и значения AUC саксаглиптина и его активного метаболита пропорционально увеличивались между дозами 2,5 и 400 мг. Средние значения AUC саксаглиптина и его активного метаболита в плазме крови составили 78нг х ч/мл и 214нг х ч/мл, что соответствует Cmax 24нг/мл и 47нг/мл, соответственно, после однократного приема 5мг саксаглиптина внутрь у здоровых добровольцев. Средняя вариабельность (%CV) AUC и Cmax саксаглиптина и его активного метаболита составила менее 25%. Значительного накопления саксаглиптина или его активного метаболита после многократного приема тестовой дозы один раз в день не наблюдалось. После 14 дней непрерывного приема от 2,5 до 400 мг саксаглиптина один раз в день изменений клиренса саксаглиптина и его активного метаболита, зависящих от времени или дозы, не наблюдалось. Поглощение Медиана времени достижения пика (Tmax) саксаглиптина составила 2 ч, а Tmax активного метаболита саксаглиптина - 4 ч. Прием препарата после диеты с высоким содержанием жиров продлевал Tmax саксаглиптина примерно на 20 мин по сравнению с голоданием. Прием саксаглиптина после еды увеличивал AUC на 27% по сравнению с голоданием. Саксаглиптин можно принимать с пищей или без нее. Распространение Связывание белков саксаглиптина и его активных метаболитов в плазме крови человека in vitro незначительно. Поэтому изменения уровня белка в плазме крови, вызванные различными заболеваниями (например, почечной или печеночной недостаточностью), не влияют на распределение саксаглиптина. Метаболизм Метаболизм саксаглиптина в основном опосредован CYP3A4/5. Основной метаболит саксаглиптина также является ингибитором ДПП-4, обладая в два раза меньшей ингибирующей активностью, чем саксаглиптин. Поэтому сильные ингибиторы и сильные индукторы CYP3A4/5 могут изменять фармакокинетику саксаглиптина и его метаболитов. Выделение Саксаглиптин выводится через почки и печень. После однократного приема 50 мг 14C саксаглиптина выведение с мочой саксаглиптина, активных метаболитов саксаглиптина и общей радиоактивности составило 24%, 36% и 75% от принятой дозы, соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (~230 мл/мин) превышал среднюю скорость гломерулярной фильтрации (~120 мл/мин), что свидетельствует о наличии активного почечного клиренса. В общей сложности 22% радиоактивного материала было обнаружено в фекалиях, что свидетельствует о частичном выведении саксаглиптина через желчь и/или частичном выведении неабсорбированного препарата через желудочно-кишечный тракт. Средний период полувыведения (t1/2) саксаглиптина и его активного метаболита из плазмы крови после однократного приема 5 мг саксаглиптина внутрь у здоровых добровольцев составил 2,5 часа и 3,1 часа соответственно. Особые группы населения Почечная недостаточность Было проведено открытое исследование одной дозы для оценки фармакокинетики перорального саксаглиптина в дозе 10 мг у людей с различной степенью почечной недостаточности и нормальной функцией почек. 10 мг не является утвержденной дозой. Степень почечной недостаточности не влияла на Cmax саксаглиптина или его активного метаболита. Значение AUC препарата >в 2 раза превышает значение AUC у людей с нормальной функцией почек (см. [Дозировка] и [Меры предосторожности]). Нарушенная функция печени У пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью воздействие саксаглиптина было в 1,1, 1,4 и 1,8 раза выше, а воздействие метаболита BMS-510849 - на 22% ниже по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, соответственно. Эти различия не были признаны клинически значимыми. Эти различия не были признаны клинически значимыми. Поэтому корректировка дозы не рекомендуется для пациентов с печеночной недостаточностью. Индекс массы тела Корректировка дозы на основе индекса массы тела (ИМТ) пациента не рекомендуется. ИМТ не был значимой ковариатой для видимого клиренса саксаглиптина или его метаболитов в популяционном фармакокинетическом анализе. Пол Корректировка дозы в зависимости от пола пациента не рекомендуется. Существенных различий в фармакокинетике саксаглиптина между мужчинами и женщинами не было. Воздействие активных метаболитов было примерно на 25% выше у женщин по сравнению с мужчинами, но эта разница может не иметь клинического значения. Пол не был значимой ковариатой для видимого клиренса саксаглиптина или его метаболитов в популяционном фармакокинетическом анализе. Пожилые люди Не рекомендуется корректировать дозу только на основании возраста. Средние геометрические значения Cmax и AUC для саксаглиптина были на 23% и 59% выше, соответственно, у пожилых людей (65-80 лет) по сравнению с молодыми людьми (18-40 лет). Различия в фармакокинетике активных метаболитов между пожилыми и молодыми пациентами в целом отражают различия в фармакокинетике саксаглиптина между ними. Различия в фармакокинетике саксаглиптина и его активных метаболитов у молодых и пожилых пациентов могут быть обусловлены рядом факторов, включая возрастное снижение функции почек и метаболических возможностей. Возраст не был значимой ковариатой для видимого клиренса саксаглиптина или его метаболитов в популяционном фармакокинетическом анализе. Гонка Корректировка дозы в зависимости от расы не рекомендуется. В популяционных фармакокинетических исследованиях сравнивались фармакокинетические свойства саксаглиптина и его активных метаболитов у 309 европеоидов и 105 некавказцев (включая представителей 6 рас). Результаты исследования не показали существенных различий в фармакокинетике саксаглиптина и его активного метаболита между двумя популяциями. Лекарственное взаимодействие Анализы лекарственного взаимодействия in vitro Метаболизм саксаглиптина в основном опосредован через CYP3A4/5. В исследованиях in vitro саксаглиптин и его основной активный метаболит не ингибировали CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 и не индуцировали CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. Поэтому саксаглиптин и его основной метаболит могут не изменять метаболический клиренс препаратов, метаболизируемых этими ферментами, при использовании в комбинации с этими препаратами. Саксаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина, но не является значительным ингибитором или индуктором Р-гликопротеина. Связывание белков саксаглиптина и его активного метаболита в плазме крови человека было незначительным в тестах in vitro. Поэтому связывание с белками не оказывает значимого влияния на фармакокинетику саксаглиптина или других препаратов. Измерения лекарственного взаимодействия in vivo Таблица 3: Влияние комбинированного дозирования на системное воздействие саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина Сопутствующее дозирование Доза комбинированной дозы* Доза саксаглиптина* Среднее геометрическое отношение (Соотношение с/без комбинированного дозирования) Нет эффекта = 1,00 AUC†Cmax Не требуется корректировка дозы при комбинированном дозировании с: метформином 1000 мг 100 мг саксаглиптина 5-гидрокси-саксаглиптин 0,98 0.990.79 0,88 Дигоксин День 1, 0,25 мг каждые 6 часов; День 2, каждые 12 часов, затем ежедневно в течение 5 дней 10 мг один раз в день в течение 7 дней Саксаглиптин 5-гидрокси-саксаглиптин 1,05 1.060.99 1,02 Симвастатин 40 мг один раз в день в течение 8 дней 10 мг один раз в день в течение 4 дней Саксаглиптин 5-гидрокси-саксаглиптин 1,12 1.021.21 1,08 Дилтиазем 360 мг LA один раз в день в течение 9 дней 10 мг саксаглиптина 5-гидрокси-саксаглиптин 2,09 0.661.63 0,57 Рифампицин§ 600 мг один раз в день в течение 6 дней 5 мг саксаглиптина 5-гидрокси-саксаглиптин 0,24 1.030.47 1,39 Омепразол 40 мг один раз в день в течение 5 дней 10 мг саксаглиптина 5-гидрокси-саксаглиптин 1,13 Не определено 0,98 Не определено Гидроксид алюминия + гидроксид магния + диметилсиликоновое масло Гидроксид алюминия. 2400 мг Гидроксид магния. 2400 мг Диметиконовое масло: 240 мг10 мг Саксаглиптин 5-гидрокси саксаглиптин 0,97 Не определено 0,74 Не определено Фамотидин 40 мг10 мг Саксаглиптин 5-гидрокси-саксаглиптин 1,03 Не измеряется 1.14 Не измерено При совместном применении с мощным ингибитором CYP3A4/5 доза саксаглиптина должна быть ограничена 2,5 мг один раз в день: кетоконазол 200 мг два раза в день в течение 9 дней 100 мг саксаглиптина 5-гидрокси-саксаглиптин 2,45 0.121.62 0,05 кетоконазол 200 мг дважды в день в течение 7 дней 20 мг саксаглиптина 5-гидрокси-саксаглиптин 3,67 Не измерялось 2.44 Не измерялось* Однократный прием, если не указано иное. Доза 10 мг не является утвержденной дозой. † AUC = AUC препарата после введения одной дозы (INF); AUC = AUC препарата после введения нескольких доз (TAU). § Ингибирование активности дипептидилпептидазы-4 (DPP4) в плазме крови в течение 24-часового интервала дозирования не было подвержено влиянию рифампицина.  Таблица 4: Влияние саксаглиптина на системную экспозицию при комбинированном дозировании Комбинированная доза Доза комбинированной дозы * Доза саксаглиптина * Среднегеометрическое отношение (отношение с/без саксаглиптина) Отсутствие эффекта = 1,00 AUC†Cmax Не требуется корректировка дозы при сочетании с: метформином 1000 мг 100 мг метформина 1.201.09 дигоксин День 1, 0,25 мг каждые 6 часов; День 2, каждые 12 часов 1 раз в день, затем 1 раз в день в течение 5 дней 10 мг 1 раз в день Дигоксин 1.061.09 Симвастатин 40 мг один раз в день в течение 7 дней и 10 мг один раз в день в течение 8 дней в течение 4 дней Симвастатин Симвастатиновая кислота 1,04 1.160.88 1,00 дилтиазем 360 мг LA один раз в день в течение 9 дней 10 мг дилтиазема 1,101,16 кетоконазол 200 мг дважды в день в течение 9 дней 100 мг кетоконазола 0,870,84 этинилэстрадиол и норгестимат этинилэстрадиол 0,035 мг и норгестимат 0,250 мг в течение 21 дня 5 мг один раз в день в течение 21 день Этинилэстрадиол норгестрел норэтиндрон 1,07 1.10 1.130.98 1.09 1.17* Однократное применение дозы, если не указано иное. Дозы 10 мг и 100 мг не являются утвержденными дозами. † AUC = AUC препарата после введения одной дозы (INF); AUC = AUC препарата после введения нескольких доз (TAU).  [Хранение] Хранить при температуре ниже 30°C. Упаковка】Алюминиевая/алюминиевая блистерная упаковка, 10 таблеток/таблетка, 1 таблетка/коробка. Срок годности】18 месяцев 【 Стандарт исполнения Номер официального утверждения】 【Производственная компания】. Название компании: Jiangsu Aosikang Pharmaceutical Co. Адрес: № 699 Kejian Road, Научный парк Цзяннин, Нанкин Почтовый индекс: 211112 Номер телефона: 025-52169999 Номер факса: 025-52162777 Веб-адрес: http://www.ask-pharm.com