Синдром Барттера, также известный как гетерозиготный вторичный альдостеронизм, был назван в честь Барттера, который впервые сообщил о нем в 1962 году. Синдром характеризуется задержкой роста, полиурией, гипокалиемическим алкалозом, повышенным содержанием ренина и ангиотензина и альдостерона в плазме крови, нормальным артериальным давлением, гиперплазией и гипертрофией парагломерулярного аппарата и является аутосомно-рецессивным заболеванием, вызванным мутациями в гене ионного канала. Это относительно редкое и неправильно диагностируемое состояние, а возраст начала заболевания преимущественно детский. Ряд клинических состояний, включая диуретики, частые хронические слабительные, невротическую рвоту и хронический интерстициальный нефрит, также могут проявляться сходной группой синдромов, но последние не относятся к данному заболеванию.
По данным ретроспективного исследования 28 случаев в Швеции, предполагаемая частота заболеваемости составляет 19 на 1 миллион человек. О нем сообщалось во всем мире и у представителей всех рас, но он чаще встречается у чернокожих и несколько чаще у женщин, чем у мужчин. Самый ранний возраст постановки окончательного диагноза — 20 недель беременности, самый ранний зарегистрированный постнатальный период — 6 дней, а заболевание выявляется в возрасте до 50 лет. Поэтому заболевание часто встречается у детей, причем более чем у половины из них симптомы проявляются в возрасте до пяти лет. Существует четкая семейная предрасположенность к развитию заболевания, но вертикальное наследование встречается редко. Имеются сообщения о семье с четырьмя пациентами в двух последовательных поколениях, с формой наследования, соответствующей аутосомно-рецессивному признаку.
Этиология и патогенез
Основная причина заболевания не установлена. Большинство ученых считают, что это аутосомно-рецессивное расстройство. Имеются сообщения о случаях заболевания пяти из девяти братьев и сестер в одной семье и четырех случаях заболевания в двух последовательных поколениях одной семьи. Возможная этиология.
1. потеря хлорида натрия Дефекты почечных канальцев.
Это может быть проксимальный трубчатый дефект, дистальный трубчатый дефект, дистальный и проксимальный трубчатые дефекты, дефект в толстом сегменте восходящей ветви медуллярной петли или часть мембранного дефекта.
2, Потеря калия почечными канальцами.
3, Чрезмерная выработка простагландинов почками.
В 1981 году Данн предположил, что причиной заболевания может быть чрезмерная выработка простагландинов почками. Простагландины увеличивают секрецию ренина либо прямым действием, либо способствуя выведению натрия с мочой, тем самым способствуя выработке ангиотензина II высвобождению альдостерона и выведению K+, простагландины оказывают прямое влияние на синтез альдостерона, а также снижают сосудистый тонус и изменяют реактивность сосудов на вазоактивные вещества, включая ангиотензин II . Хотя увеличение выделения Na+ с мочой под действием простагландинов может быть обусловлено неспецифическими гемодинамическими эффектами (подобно другим вазодилататорам), простагландин Е2 вызывает увеличение выделения К+ и гипокалиемию в результате снижения реабсорбции Na+ в собирательном протоке и реабсорбции С1- в толстом сегменте восходящих ветвей почечного медуллы. Однако некоторые авторы считают, что это не основной патогенез заболевания, так как повышенная продукция и экскреция простагландинов не наблюдается у некоторых пациентов с этим заболеванием, и у большинства пациентов симптомы лишь частично улучшаются при приеме ингибиторов синтеза простагландинов, а потеря Cl и нарушение концентрации мочи не отменяются при приеме НПВС, даже когда экскреция простагландина Е2 с мочой полностью нормальная, что делает более вероятным, что повышенное содержание простагландинов — это вторично по отношению к переделкам. Ангиотензин II, ренин и прессорные препараты могут стимулировать фосфолипазу А для увеличения выработки простагландинов почками, а низкий уровень калия в крови может увеличить синтез простагландина Е2 почками, который может нормализоваться при ограничении воды. Поскольку применение индометацина иногда может нормализовать все патологические проявления заболевания, у некоторых пациентов может быть выявлена первичная гиперпродукция простагландинов, которая играет важную роль в патогенезе развития заболевания.
4. сосудистая стенка гипореактивна на ангиотензин II.
Барттер первоначально предположил, что причиной заболевания является гипореактивность сосудистой стенки к ангиотензину II. Это приводит к снижению сосудистого тонуса и уменьшению перфузии почек, стимулируя компенсаторную гипертрофию гломерулярно-париетального аппарата, что приводит к увеличению секреции ренина, ангиотензина и альдостерона и увеличению экскреции К+, вызывая гипокалиемию. Артериальное давление в норме из-за низкой сосудистой реакции на ангиотензин II, но это не объясняет отсутствие задержки натрия и увеличения объема крови у пациента.
5, Первичная гломерулярная пристеночная гиперплазия.
6. Первичный предсердный натрийуретический пептид повышен.
Хотя существует несколько гипотез, ни одна из них удовлетворительно не объясняет патогенез заболевания. Большинство ученых считают, что заболевание вызвано нарушением реабсорбции ионов Cl- и Na+ в почечных канальцах.
В настоящее время считается, что синдром Барттера — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене белка ионного транспорта в почечном тубулярном эпителии. Мутации в гене NKCI2 были выявлены при синдроме инфантильного Батера, который расположен на 15q12-21, имеет 16 экзонов, кодирует 1099 аминокислот и является Na+-K+-2C1- каналом с более чем 20 мутантными фенотипами. Классический синдром Барттера вызывается мутациями в гене CICNKB, который расположен в 1q38 и кодирует базолатеральный Cl- канал, содержащий 687 аминокислот, и было идентифицировано около 20 мутантных типов. Синдром Барттера у взрослых, также известный как синдром Барттера-Гитлмана, вызывается мутациями в гене тиазид-чувствительного Na+-K+ канала (SCI12A3), который расположен в 16q913 и кодирует ген из 1021 аминокислоты, выявлено до 40 мутаций. Кроме того, у некоторых пациентов были выявлены мутации в гене калиевого канала (ROWK). Поэтому синдром Баттера можно рассматривать как клинический синдром, вызванный мутациями в нескольких из этих генов ионных каналов.
Клиническая картина
Это заболевание встречается примерно у половины всех детей в детском возрасте. Самому младшему ребенку, о котором сообщалось, было 6 дней, и чем младше возраст начала заболевания, тем больше оно влияет на рост и развитие.
Клинические проявления заболевания сложны и разнообразны, преобладает гипокалиемия. Синдром Барттера характеризуется периодическими эпизодами полиурии во время внутриутробного периода, что приводит к гипергидрозу на 22-24 неделе беременности, требующему многократного отхождения амниотической жидкости для предотвращения преждевременных родов.
В младенчестве часто наблюдаются полигидрамниоз, полиурия, тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея, запоры и необъяснимая лихорадка, что может легко привести к обезвоживанию. Кроме того, существуют признаки гипокалиемии, такие как низкая мышечная сила, и симптомы алкалоза, такие как периодические судороги рук и ног. Когда они вырастают, у 75% из них развивается карликовость и примерно у 1/3 — умственная отсталость.
У пожилых пациентов ярко выражены такие симптомы гипокалиемии, как мышечная слабость, полиурия в сочетании с энурезом и рвотой, анорексия, жажда, тошнота и тяга к соли, с внезапным началом и спонтанной ремиссией через несколько дней. Хотя гипокалиемия в тяжелой форме редко сопровождается параличом конечностей, но может включать подергивание рук и ног. У ребенка нет отеков и нормальное артериальное давление.
Сообщается, что наиболее распространенным симптомом у детей является задержка роста (51%), затем следует мышечная слабость (41%), истощение (3l%), полиурия (28%), судороги (26%) и раздражительность (26%). Наиболее распространенными симптомами во взрослой форме являются мышечная слабость (40%), затем утомляемость (21%), судороги (26%) и, реже, легкий паралич, аномальная потеря чувствительности, ночная полиурия, запоры, тошнота, рвота и даже кишечная непроходимость, пристрастие к соли, уксусу или кислым огурцам, вертикальная гипотония, низкий рост, умственная отсталость, подагра, гиперкальциурия, кальцификация почек, прогрессирующая почечная недостаточность, рахит, дефицит магния и эритроцитоз. эритроцитоз и т.д.
Важно отметить, что некоторые пациенты (10% детей и 37% взрослых) протекают бессимптомно и диагностируются при обращении к врачу по другим причинам. Сообщалось о двух случаях, когда пациент имел своеобразную внешность лица с большой головой, выдающимся лбом, треугольным лицом, выдающимися ушными раковинами, большими глазами и опущенными уголками рта.
Дополнительные исследования
(i) Низкий уровень калия в крови, чаще всего ниже 1,5-2,5 ммоль/л. Диета с ограничением натрия не корректирует гипокалиемию.
(ii) Выделение калия с мочой остается высоким, несмотря на низкий уровень калия в крови, в основном выше 30 ммоль/л.
(iii) метаболический алкалоз, при котором рН крови в основном повышается, иногда до 7,6, а концентрация HCO3- в крови достигает 40 ммоль/л.
(iv) Значительное повышение активности ренина плазмы и уровня ангиотензина II, а также увеличение экскреции альдостерона с мочой.
(v) Повышенный уровень мочевого простагландина E2 и других простагландинов почечного происхождения, а также избыточное выделение с мочой кинин-рилизинг фермента.
(vi) Вызванное повышение артериального давления [обычно повышение систолического артериального давления на 4,00 кПа (30 мм рт. ст.)], требующее значительно более высокой концентрации внутривенного ангиотензина II: чем у нормальных людей.
(vii) Часто наблюдается низкий уровень кальция и магния в крови.
(viii) биопсия почек показывает выраженную гиперплазию гломерулярной париетальной ткани, с заметным уменьшением эндокринных гранул в этой клетке, видимых при электронной микроскопии, и во многих случаях пролиферацию интерстициальных клеток в почечной медулле.
Биопсия почек показывает такие патологические изменения, как мембранопролиферативный гломерулонефрит, интерстициальный нефрит и кальцификация почек. Гиперплазия и гипертрофия парагломерулярного аппарата являются основными патологическими отклонениями при этом состоянии, и на этих клетках видны все признаки повышенного синтеза ренина. Электронная микроскопия выявляет гипертрофию шероховатого эндоплазматического ретикулума и комплекса Гольджи, что может быть отложением ренина и повышенным синтезом ренина. Иммуноцитохимия подтвердила атрофию и заметное уплощение клеток плотного пятна. Аномалии в структуре плотной бляшки вызывают аномальную секрецию ренина из-за нарушения регуляции обратной связи. Утолщение и склероз мелких почечных артерий снижает перфузию впадающих артерий, что в свою очередь увеличивает секрецию ренина, который в свою очередь действует на сосудистую гладкую мускулатуру, вызывая вазоконстрикцию и атрофию канальцев с образованием вакуолей. Интерстициальная клеточная гиперплазия наблюдается в почечном медулле, но быстро исчезает при добавлении калия.
Также часто встречается метаболический алкалоз с повышенным содержанием HCO3- (28-45 ммоль/л), повышенными или нормальными показателями H+ в зависимости от метаболических механизмов, гипокалиемии или почечной недостаточности, а также гипонатриемии или гипохлоргидрии. Гипохлоргидрия и алкалоз являются наиболее тяжелыми, при этом уровень хлора в крови может достигать (62±9) ммоль/л.
Гиперренинемия, гиперальдостеронизм и нечувствительность к ангиотензину и прессору также являются особенностями лабораторных исследований.
Также сообщалось о повышении уровня простагландинов в крови и моче и увеличении экскреции брадикинина и почечного вазопрессина.
Моча гипотонична, со щелочным рН. Почечная концентрация и разведение часто снижены, протеинурия наблюдается примерно у 30% пациентов, у некоторых пациентов снижена функция почек.
У некоторых пациентов также может быть повышенное содержание кальция в моче, низкий уровень фосфора в крови, низкий уровень магния в крови, повышенная внутриэритроцитарная концентрация натрия и сниженный отток натрия, а иногда и гиперкальциурия.
Диагноз
Основными моментами в диагностике заболевания являются.
1. гипокалиемия (от 1,5 до 2,5 ммоль/л).
2. высокий уровень калия в моче (>20 ммоль/л).
3. метаболический алкалоз (плазменный HCO3->30 ммоль/л)
4, Гиперренинемия.
5, Гиперальдостеронизм.
6, Нечувствительность к экзогенным прессорам.
7, Гломерулярная парагломерулярная гиперплазия. Поскольку типичная гломерулярная парагломерулярная гиперплазия должна возникнуть после многих лет гипокалиемии, биопсия почек у младенцев и детей используется только в качестве контрольного показателя.
8. Гипохлоргидрия (хлорид в моче >20 ммоль/л).
9. нормальное кровяное давление.
10, Нормальный удельный вес мочи.
11, Нормальная функция коры надпочечников.
Дифференциальный диагноз
1. первичный альдостеронизм
Гипокалиемический алкалоз со сниженным уровнем ренина и ангиотензина II в сочетании с гипертонией.
2. ренинома
В дополнение к гипокалиемическому алкалозу наблюдается значительная гипертензия и гранулоцитарные опухолевидные изменения в почках.
3. синдром Лиддла
Это семейное заболевание с клиническими проявлениями гипертонии и сниженным содержанием калия, гипоренинемией и гипоальдостеронизмом, и применение амилорида или аминоглютетимида может значительно снизить гипертонию.
4. злоупотребление мочегонными или слабительными средствами или неврогенная самоиндуцированная рвота
Могут присутствовать схожие симптомы, и диагноз в основном может быть подтвержден путем сбора анамнеза. Однако в некоторых случаях, когда пациент не желает собирать анамнез, диагностике могут помочь многочисленные биохимические анализы мочи. В случаях злоупотребления диуретиками, помимо низкого содержания калия и низкого содержания внеклеточной жидкости (проявляющегося высокой активностью ренина), моча содержит высокий уровень экскреции Na+ и Cl-. В этом случае следует продолжить несколько анализов мочи, и если при повторных анализах обнаруживается либо очень мало Cl-, либо очень мало Na+, это указывает на то, что это совпадает с периодом без диуретиков и что предыдущие проявления, скорее всего, вызваны периодическим злоупотреблением диуретиками. При необходимости диагноз может быть полностью подтвержден путем одновременного измерения экскреции диуретиков и электролитов с мочой (только в очень упорных случаях). Кроме того, при истинной болезни Барттера гипомагниемия часто бывает гораздо более выраженной, чем при приеме одних только диуретиков.
У пациентов, злоупотребляющих слабительными средствами, также часто наблюдается низкий уровень внеклеточной жидкости и должна быть низкая экскреция Na+ с мочой. Если метаболический ацидоз присутствует в сочетании, часто указывается, что вместе с Cl- будет выводиться больше NH4+. Таким образом, Na+ в моче, а не Cl- отражает объем внеклеточной жидкости. Низкий уровень Na+ в моче при высоком уровне Cl- указывает на то, что слишком много NH4+ выводится с мочой вследствие метаболического ацидоза или гипокалиемии. И наоборот, если в моче преобладает Na+ без Cl- или HCO3-, то выделяемая кислота является органической анионной кислотой.
Невралгия часто встречается у некоторых женщин, которые хотят использовать эметические методы для снижения веса. В это время большая часть HCl в желудке уже потеряна, поэтому моча содержит очень мало Cl-, моча по-прежнему содержит больше Na+, но щелочность может быть подтверждена.
5, потеря магния почечными канальцами
Как правило, нет нарушений роста, биопсия почки также не имеет специфических показателей выше.
6. Синдром Гительмана
Синдром Гительмана — это вариант синдрома Барттера, также известного как синдром Барттера с низким содержанием кальция в моче и низким содержанием магния в крови. Это аутосомно-рецессивное тубулярное заболевание почек, клиническая гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, метаболический алкалоз, высокий ренин, высокий альдостерон и нормальное артериальное давление. Отношение кальция в моче к креатинину в моче (кальций в моче / креатинин в моче) ≤ 0,2, в то время как у пациентов с синдромом Барттера кальций в моче / креатинин в моче > 0,2. У пациентов с синдромом Гительмана в 100% случаев наблюдается низкий уровень магния в крови, магний в моче повышен.
7, другие заболевания
Некоторые хронические интерстициальные нефриты, включая волчаночный нефрит, сухой синдром и т.д., также могут иметь сходные клинические проявления заболевания, могут быть диагностированы на основании системных симптомов основного поражения.
Лечение
1. добавка калия
Длительный прием высоких доз хлорида калия для коррекции гипокалиемии, в дозах >10 ммоль/(кг?д), иногда до 500 ммоль/день у детей старшего возраста, но высокие дозы могут вызвать расстройство желудка и диарею, что может быть трудно переносимо.
2. калийсохраняющие диуретики
Можно использовать спиронолактон (Ативан) 10-15 мг/(кг?д) или аминоптерин 10 мг/(кг?д).
3. Ингибиторы синтетазы простагландинов
Такие противовоспалительные болеутоляющие средства, как ибупрофен, аспирин, могут улучшить клинические симптомы и скорректировать гиперренинемию и гиперальдостеронизм. Наиболее эффективен индометацин (противовоспалительное болеутоляющее средство) в дозе 2-5 мг/(кг?д). Чтобы избежать задержки воды и натрия, рекомендуется начинать с небольших доз. В случаях устойчивости к индометацину (противовоспалительные боли) можно заменить ибупрофеном в дозе 25-30 мг/кг/сут или аспирином в дозе 30-100 мг/кг/сут. Только ингибиторы простагландинсинтазы не изменяют почечную потерю калия.
Из 10 пациентов, о которых сообщил Диллан, в 6 случаях, леченных индометацином (противовоспалительное болеутоляющее средство) в течение 6-24 месяцев, у всех наблюдалось значительное улучшение и ускорение роста, но в 1 случае после применения высокой дозы развилась язва двенадцатиперстной кишки.
4. Ингибиторы ангиотензин II превращающего фермента
Такой препарат, как каптоприл (меркаптан пролен), обладает определенной эффективностью, доза составляет от 0,5 до 1 мг/(кг?д), разделенная на 3 приема внутрь.
5.Пунаролол (Типсан)
Бета-адренергические блокирующие препараты могут снизить активность ренина, но эффективность не подтверждена.
6. Хлорид магния
Используется для коррекции гипомагниемии.
Комбинированное применение вышеуказанных препаратов, таких как добавка калия и калий-протекторный диурез, а также небольшие дозы индометацина (противовоспалительное болеутоляющее средство) при совместном применении лучше, чем применение только одного препарата.
Прогноз
При длительном наблюдении и соблюдении режима лечения возможно некоторое облегчение клинических симптомов и улучшение состояния карликовости с задержкой пубертатного роста, что позволяет догнать рост до нормального уровня. Прерывание лечения часто сопровождается смертью от инфекции, электролитных нарушений и хронической почечной недостаточности. Очень немногие дети с легкой формой заболевания имеют лучший прогноз.
У детей с инфантильным началом заболевания наблюдаются тяжелые симптомы, 1/3 из них отстает в умственном развитии и может умереть от обезвоживания, электролитных нарушений и инфекций.
После 5 лет почти у всех наблюдается задержка роста, а у некоторых — прогрессирующая почечная недостаточность или даже острая почечная недостаточность. Из 11 зарегистрированных случаев смерти 10 были в возрасте до 1 года, и большинство из них умерли от обезвоживания, электролитных нарушений или рецидивирующих инфекций, в то время как пожилые пациенты и взрослые умерли от хронической почечной недостаточности.