ГДМ — это нарушение метаболизма глюкозы различной степени, вызванное нарушением толерантности к глюкозе, которое возникает или впервые выявляется во время беременности, распространенность которого в Китае составляет около 3%. Эпидемиологические данные показывают, что распространенность ГДМ растет с каждым годом по мере изменения образа жизни людей и повышения уровня выявляемости заболевания[2]. Во время беременности чувствительность к инсулину снижается по сравнению с периодом до беременности, что предрасполагает к развитию инсулинорезистентности, и ГДМ может возникнуть примерно у 6% беременных женщин.
Установлено, что Ca2+ играет роль в сигнальном пути инсулина как важный внутриклеточный второй мессенджер. В настоящее время считается, что инсулинорезистентность тесно связана, в частности, с трансмембранным функционированием и метаболизмом Ca2+. В данной работе эта тема рассматривается в лекции.
I. Особенности обмена кальция во время беременности
1. Характеристика гомеостаза кальция во время беременности.
Потребность женщин в кальции возрастает во время беременности, и усвоение кальция беременными женщинами выше, чем у небеременных женщин, что более очевидно на средних и поздних сроках беременности. Во время роста и развития плода из организма беременной женщины должно усваиваться большое количество кальция для обеспечения нормальной кальцификации черепа, позвоночника, конечностей и зубов плода. Причина относительно низкого уровня Ca2+ в сыворотке крови беременных женщин заключается в том, что увеличение объема крови и внеклеточной жидкости во время беременности снижает уровень Ca2+ в сыворотке крови; повышенная секреция кортикостероидов, тиреотропного гормона и гормона роста, а также увеличение скорости гломерулярной фильтрации во время беременности увеличивает выведение кальция с мочой; повышение уровня эстрогена во время беременности в определенной степени препятствует реабсорбции кальция в костях; альбумин плазмы, который выполняет функцию хранения кальция, также является основным источником кальция. Повышение уровня эстрогена во время беременности в определенной степени препятствует реабсорбции кальция в костях; плазменный альбумин, который выполняет функцию хранения кальция, уменьшается с увеличением срока беременности. В результате уровень Ca2+ в сыворотке крови беременных женщин относительно ниже по сравнению с небеременными женщинами. Ряд исследований показал, что уровень дефицита кальция у здоровых беременных женщин существенно возрастает с увеличением срока беременности; у пациенток с ГДМ уровень Ca2+ в сыворотке крови, как правило, ниже, чем у здоровых беременных женщин.
2. Причины снижения уровня Ca2+ в сыворотке крови у пациенток с ГДМ.
(1) При гипергликемии из мочи выделяется большое количество глюкозы, а осмотический диуретический эффект выводит из организма большое количество ионов кальция и фосфора, снижая при этом уровень Ca2+ в крови; повышенный уровень сахара в моче также снижает реабсорбцию кальция почечными канальцами, усугубляя потерю кальция и в конечном итоге вызывая низкий уровень кальция в крови.
(2) Длительная гипергликемия и дефицит инсулина у пациентов с ГДМ могут привести к дефициту или функциональному ограничению 1α-гидроксилазы, в результате чего снижается выработка 1,25-(OH)2D3, уменьшается всасывание кальция в кишечнике и снижается уровень Ca2+ в сыворотке крови. Другие соответствующие исследования также подтвердили, что уровень 1,25-(OH)2D3 в сыворотке крови у пациентов с ГДМ отрицательно коррелирует с уровнем глюкозы натощак.
(3) Глюкоза может проходить неферментативные реакции гликозилирования с ε-аминогруппой лизина или аминоконцевой α-аминогруппой белков. Хроническая гипергликемия может вызвать чрезмерное гликозилирование многих белков в организме, изменяя их структуру и функцию. Хроническая гипергликемия у пациентов с ГДМ может непосредственно подавлять активность Ca2+-Mg2+-аденозинтрифосфата (АТФ), с одной стороны, а также может привести к чрезмерному гликозилированию ферментов Ca2+-Mg2+-АТФ, тем самым подавляя активность Ca2+-Mg2+-АТФ и позволяя внеклеточному Ca2+ проникать внутрь. внутриклеточно, что приводит к снижению уровня Ca2+ в сыворотке крови и повышению уровня внутриклеточного Ca2+.
II. Инсулинорезистентность и метаболизм кальция
1. Характеристика инсулинорезистентности у беременных женщин с ГДМ.
Инсулинорезистентность — это снижение чувствительности тканей к инсулину, включая резистентность тканей к инсулин-опосредованному поглощению глюкозы, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию и повышенный уровень триглицеридов, называемые метаболическим синдромом или синдромом X [14]. В литературе сообщается, что общим патогенезом гипертонии, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений липидного обмена является инсулинорезистентность. ГДМ имеет схожую патофизиологическую основу с сахарным диабетом 2 типа, т.е. инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, а также нарушение функции β-клеток поджелудочной железы. В исследовании Li Pu et al [17], проведенном на 32 пациентах с ГДМ, 47 здоровых беременных и 43 небеременных женщинах, было обнаружено, что уровень глюкозы крови натощак и инсулина натощак у пациентов с ГДМ был значительно выше, чем у здоровых беременных и небеременных женщин, а индекс чувствительности к инсулину был значительно ниже, чем у двух последних, что указывает на наличие у пациентов с ГДМ гипергликемии, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.
По мере увеличения срока беременности, особенно во втором триместре, повышается уровень гормонов-антагонистов инсулина, что вызывает снижение чувствительности органов и тканей-мишеней к инсулину, подавляет печеночную выработку глюкозы, ослабляет использование глюкозы в крови и повышает инсулинорезистентность в периферических тканях. Исследования показали, что чувствительность к инсулину у пациенток с GDM значительно ниже, чем у нормально толерантных к глюкозе беременных женщин как на ранних, так и на поздних сроках беременности, а у некоторых беременных с GDM после родов сохраняется инсулинорезистентность. У потомства пациенток с GDM снижено количество инсулиновых рецепторов, уменьшена аффинность и наблюдается ожирение, что тесно связано с инсулинорезистентностью.
2. метаболизм кальция и инсулинорезистентность.
Регуляторный механизм внутриклеточного гомеостаза Ca2+ включает в себя в основном Ca2+ каналы на клеточной мембране, Na+-Ca2+ обмен и кальциевый насос, среди которых кальциевый насос является важным способом выведения Ca2+. Функция кальциевого насоса, Ca2+-Mg2+-АТФазы, заключается в выкачивании Ca2+ и поддержании низкого внутриклеточного уровня Ca2+, а снижение уровня его активности приводит к повышению внутриклеточного уровня Ca2+. Панкреатические β-клетки имеют несколько типов Ca2+ каналов, которые в основном вовлечены в стимулированный глюкозой Ca2+-зависимый процесс секреции инсулина [20]. Li Pu et al [17] обнаружили, что одновременное измерение Ca2+ и активности Ca2+-Mg2+-АТФазы в эритроцитах пациентов с ГДМ, здоровых беременных женщин и небеременных женщин показало, что уровень Ca2+ в эритроцитах пациентов с ГДМ был повышен, а активность Ca2+-Mg2+-АТФазы значительно снижена.
Это позволяет предположить, что инсулинорезистентность у пациентов с ГДМ может положительно коррелировать с уровнем внутриклеточного Ca2+ и отрицательно — с активностью кальциевого насоса клеточной мембраны. Zhang Yong и Zasan[21] провели сравнительное исследование 42 пациенток с гестационной гипертензивной болезнью и 34 здоровых беременных женщин для определения уровня инсулина натощак, уровня внутрицитоплазматического свободного кальция эритроцитов и активности кальциевого насоса лизата эритроцитов, и обнаружили, что активность Ca2+-АТФазы клеточной мембраны была снижена, а уровень внутриклеточного Ca2+ был повышен у пациенток с гиперинсулинемией, что согласуется с результатами Li Pu et al[17 . С другой стороны, многие ученые обнаружили, что уровень Ca2+ в сыворотке крови у пациентов с ГДМ также отрицательно коррелирует с уровнем инсулина натощак и индексом инсулинорезистентности [9, 22]. Исследование Pittas et al [10] показало, что снижение уровня Ca2+ в тканях-мишенях приводит к развитию инсулинорезистентности.
Таким образом, можно предположить, что развитие инсулинорезистентности тесно связано с уровнем внутриклеточного Ca2+, активностью кальциевого насоса в клеточной мембране и уровнем Ca2+ в сыворотке крови. С одной стороны, снижение уровня Ca2+ в сыворотке крови приводит к повышению проницаемости клеточной мембраны, что при сильном дефиците вызывает потерю целостности клеточной мембраны, в результате чего увеличивается входящий поток Ca2+, что приводит к повышению внутриклеточного уровня Ca2+. С другой стороны, снижение уровня Ca2+ в сыворотке крови стимулирует секрецию паратиреоидного гормона, который активирует аденилилциклазу (АЦ), что приводит к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и высвобождению кальция из митохондрий в цитоплазму; паратиреоидный гормон также может увеличивать проницаемость клеточной мембраны, что приводит к поступлению внеклеточного Ca2+ в клетку; повышенный уровень повышенный уровень паратиреоидного гормона также может снижать активность натриевого насоса, что приводит к снижению обмена Na+ на Ca2+ и соответствующему повышению уровня внутриклеточного Ca2+. Вышеперечисленные факторы приводят к значительному повышению уровня внутриклеточного Ca2+, в результате чего возникает состояние «перегрузки», а внутриклеточная перегрузка Ca2+ является конечным путем для всех причин гибели клеток.
Приведенные выше результаты позволяют сделать следующие выводы.
Снижение активности кальциевого насоса клеточной мембраны, снижение уровня Ca2+ в сыворотке крови или повышение уровня внутриклеточного Ca2+ у пациентов с ГДМ может повышать резистентность к инсулину у пациентов.
3. возможные механизмы активности кальция клеточной мембраны, приводящие к инсулинорезистентности.
В настоящее время механизмы, посредством которых кальциевая активность клеточной мембраны приводит к инсулинорезистентности у пациентов с ГДМ, неясны. Возможные механизмы включают следующее.
(1) Повышенный уровень внутрицитоплазматического Ca2+ значительно подавляет активацию фосфосеринфосфорилазы (PSPH) в клетках-мишенях инсулина, а фосфорилирование и активация ингибирующего фактора 1 (WIF-1) опосредует этот процесс.
(2) Роль транспортера глюкозы-4 (GLUT4) в механизме транспорта глюкозы является решающей. Его активация зависит от активации инсулином DSPH-1, что в свою очередь приводит к дефосфорилированию GLUT4, в то время как значительное повышение уровня внутриклеточного Ca2+ может серьезно нарушить процесс дефосфорилирования GLUT4, вызывая инактивацию GLUT4. Это, в свою очередь, влияет на поглощение глюкозы клеточной мембраной, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови и снижению чувствительности адипоцитов к инсулину.
(3) Повышенный уровень внутриклеточного Ca2+ активирует протеинкиназу C (PKC), которая блокирует сигнализацию инсулина путем инактивации фосфорилирования β-субъединицы рецептора инсулина.
(4) Ca2+ оказывает сильное регулирующее влияние на связывание кальмодулина с субстратом рецептора инсулина 1 (IRS-1), и высокий уровень Ca2+ может также вмешиваться в процесс сигнальной трансдукции действия инсулина через этот механизм.
(5) Было показано, что и 1,25-(OH)2D3, и паратиреоидный гормон способствуют входящему потоку Ca2+, а уровень паратиреоидного гормона был значительно выше у пациентов с инсулинорезистентностью, чем у здоровых людей. Среди них 1,25-(OH)2D3 может также способствовать поступлению Ca2+ через мембранный тип рецептора витамина D на цитозольной мембране панкреатических β-клеток в негеномном сигнальном режиме, стимулируя секрецию инсулина, вызывая гиперинсулинемию и усугубляя инсулинорезистентность.
III. Значение метаболизма кальция для клинического лечения ГДМ
При ГДМ высока вероятность серьезных осложнений, таких как инфекция, выкидыш, преждевременные роды, перегрузка околоплодными водами, пороки развития плода, дистресс плода, макросомия, неонатальная гипогликемия и неонатальный респираторный дистресс-синдром [24]. Гипергликемическая среда, возникающая при ГДМ, также может привести к развитию микроангиопатии [25], а наиболее распространенные осложнения включают нефропатию, хроническую гипертензию, преэклампсию, преждевременные роды и ограничение роста плода, поэтому лечение ГДМ должно быть направлено на борьбу с этим заболеванием. Лечение ГДМ особенно важно. Asemi et al [27] провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 48 беременных женщин на сроке беременности 25 недель, в ходе которого участники были рандомизированы в экспериментальную группу, получавшую 400 ЕД/сут витамина D, и контрольную группу, получавшую плацебо. Результаты свидетельствуют о наличии корреляции между 25-(OH)D3, Ca2+ в сыворотке крови и инсулинорезистентностью. Добавление витамина D или кальция для повышения уровня 25-(OH)D3 и Ca2+ в сыворотке крови улучшило чувствительность к инсулину у пациентов с ГДМ.
Витамин D улучшает резистентность к инсулину, вероятно, воздействуя на кальций-зависимые эндонуклеазы в панкреатических β-клетках, ускоряя превращение проинсулина в инсулин и способствуя высвобождению инсулина. Кроме того, 25-(OH)D3 является иммунодепрессантом, который снижает уровень воспалительных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин (IL)18 и IL-2 [28], которые также играют важную роль в повышении резистентности организма к инсулину. Кроме того, S. rensen et al [29] показали, что прием витамина D беременными женщинами может снизить риск развития диабета 1 типа у их потомства. Поэтому беременным женщинам рекомендуется увеличить количество активного отдыха на свежем воздухе, употреблять продукты, богатые витамином D, и принимать добавки кальция во время беременности, что может помочь предотвратить или улучшить возникновение, развитие и регресс инсулинорезистентности.
Кроме того, внутриклеточная гиперкальциемия является важным фактором снижения чувствительности к инсулину. Если предотвратить поступление Ca2+ в клетки, можно улучшить резистентность к инсулину, стабилизировать уровень глюкозы в крови и усилить эффект инсулинотерапии. Антагонисты кальция в основном ингибируют Ca2+ каналы в цитозольной мембране сердечных и сосудистых гладкомышечных клеток, снижая внутриклеточный уровень Ca2+ путем ингибирования входящего потока Ca2+.
Было установлено, что комбинация ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ACEI) с антагонистом кальция эффективно снижает артериальное давление и облегчает симптомы диабета у пожилых пациентов с диабетом в сочетании с гипертонией по сравнению с применением одного препарата, и особенно подходит для лечения пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В недиабетической популяции антагонисты кальция могут подавлять секрецию инсулина и повышать чувствительность к инсулину. В популяции диабетиков 2 типа антагонисты кальция могут снижать уровень инсулина через 2 часа после еды, не повышая при этом уровень глюкозы в крови. Поэтому можно смело предположить, что антагонисты кальция также могут быть использованы у пациентов с ГДМ для блокирования входящего потока внеклеточного Ca2+, тем самым снижая внутриклеточный уровень Ca2+, улучшая инсулинорезистентность и усиливая эффект инсулинотерапии; это должно больше подходить для пациентов с ГДМ в сочетании с гипертензией.
Однако некоторые зарубежные ученые установили, что нифедипин может блокировать биологическое действие инсулина и нарушать баланс метаболизма глюкозы, что, вероятно, приведет к повышению уровня глюкозы в крови и ухудшению состояния, если организм потеряет способность к компенсации (например, при развитии диабета). Краткосрочные исследования в популяции диабетиков показали, что антагонисты кальция в определенной степени вмешиваются в метаболизм глюкозы и секрецию инсулина, но долгосрочные исследования не показали никакого эффекта. Различные антагонисты кальция по-разному влияют на функцию панкреатических β-клеток и метаболизм глюкозы, и хотя механизмы, ответственные за эти результаты, могут различаться, в целом антагонисты кальция оказывают мягкое, но не серьезное влияние на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом.
Исследования последних лет показали, что как ГДМ, так и диабет 2 типа связаны с инсулинорезистентностью и нарушением функции островковых β-клеток [31-32]. С клинической точки зрения, ГДМ не является абсолютным противопоказанием ко всем антагонистам кальция, но при их клиническом применении следует внимательно следить за функцией островковых β-клеток и метаболизмом глюкозы у пациентов.
Наконец, некоторые исследования показали, что цитозольная активность эритроцитов у пациентов с ГДМ положительно коррелирует с индексом чувствительности к инсулину, предполагая, что резистентность к инсулину у пациентов с ГДМ может быть связана с цитозольной активностью кальциевого насоса эритроцитов, и что если у пациентов улучшается цитозольная активность эритроцитов, это может снизить внутриклеточный уровень Ca2+ и, таким образом, уменьшить резистентность к инсулину. Однако исследований препаратов, активирующих активность цитозольного кальциевого насоса эритроцитов, мало, и в настоящее время судить об их пользе пока не представляется возможным.
В целом
Уровень Са2+ в сыворотке крови у пациенток с ГДМ значительно ниже, чем у здоровых беременных женщин, и имеется значительная инсулинорезистентность, которая отрицательно коррелирует с активностью цитозольного кальциевого насоса эритроцитов и уровнем Са2+ в сыворотке крови и положительно коррелирует с уровнем внутриклеточного Са2+. Поэтому своевременный контроль уровня глюкозы в крови, соответствующие физические нагрузки, прием кальция и витамина D, а также антагонистов Ca2+ могут улучшить чувствительность к инсулину и повысить эффективность инсулинотерапии у пациентов с ГДМ, что важно для клинического лечения.