Трансплантация печени стала эффективным методом лечения различных заболеваний печени в конечной стадии, улучшающим качество жизни пациентов. Однако билиарные осложнения после трансплантации печени до сих пор остаются слабым звеном в технологии трансплантации, с которым трудно справиться, так называемой «ахиллесовой пятой», серьезно влияющей на качество жизни и долгосрочную выживаемость пациентов, перенесших трансплантацию печени, и привлекающей пристальное внимание мирового сообщества трансплантологов печени. Однако частота осложнений со стороны желчевыводящих путей в разных центрах неодинакова, а их основные причины сложны, и их диагностика и лечение заслуживают дальнейшего изучения. I. Обзор билиарных осложнений С 1963 г., когда Starzl выполнил первую трансплантацию печени in situ человеку, трансплантация печени стала эффективным методом лечения различных заболеваний печени в конечной стадии. С ростом совершенства методов трансплантации печени постепенно увеличивалось число трансплантаций, постепенно стандартизировалось и периоперационное лечение, однако частота билиарных осложнений по-прежнему колебалась от 5,8 до 24,5%, в среднем 10%, и чаще всего встречалась в раннем послеоперационном периоде, что серьезно влияло на результаты трансплантации печени. Однако частота билиарных осложнений по-прежнему колеблется от 5,8 до 24,5%, составляя в среднем около 10%, и чаще встречается в раннем послеоперационном периоде, что серьезно влияет на успех операции и выздоровление пациента. К билиарным осложнениям в основном относятся стеноз желчных протоков, утечка желчи, камни в желчных протоках, желчный сладж, протоковая картина, холангиома, желчные кровотечения, яремная абдоминальная дисфункция и т.д. Среди них наиболее распространены стеноз желчных протоков и утечка желчи, составляющие около 70% случаев, которые возникают в основном на ранней стадии послеоперационной трансплантации печени и обычно связаны с методами билиарной реконструкции; причины же стеноза и обструкции желчных протоков на поздней стадии более сложны и могут быть связаны с окклюзией печеночной артерии, ишемией/реперфузионным повреждением, хронической реакцией отторжения и т.д. Причины стеноза и обструкции желчевыводящих путей на поздней стадии более сложны и могут быть связаны с окклюзией печеночной артерии, ишемически-реперфузионным повреждением, хронической реакцией отторжения и т.д. Причины билиарных осложнений 1. Ишемическое повреждение (включая тепловое ишемическое повреждение, холодовое ишемическое повреждение и ишемически-реперфузионное повреждение): По мере того как дефицит печени становится все более заметным, все большее внимание в качестве источника органов привлекают доноры без сердцебиения (ДБС). В отличие от доноров, умерших от смерти, донорская печень от НБД неизбежно подвергается периоду тепловой ишемии, а затем донорская печень с уже существующей тепловой ишемией подвергается последующей холодовой консервационной ишемии. Желчные протоки, подвергшиеся холодовой и тепловой ишемии, после восстановления перфузии крови неизбежно подвергаются ишемически-реперфузионному повреждению. Клетки билиарного эпителия чувствительны к консервации и реперфузионному повреждению. Исследования показали, что клетки билиарного эпителия более устойчивы к ишемическому повреждению, чем гепатоциты, но их способность переносить реперфузионное повреждение значительно ниже, чем у гепатоцитов, что связано с тем, что количество токсичных радикалов кислорода, образующихся в билиарном эпителии в процессе реперфузии, в 5 раз больше, чем у гепатоцитов, а количество эндогенных антиоксидантов, таких как глутатион, действительно в 7 раз меньше, чем у гепатоцитов. 2. Иммунное повреждение: логистический регрессионный анализ показал, что среди нескольких общих факторов важным фактором риска является острое отторжение. Органом-мишенью реакции отторжения является билиарный эпителий, который может непосредственно вызвать повреждение желчевыводящих путей с последующим стенозом желчных протоков или образованием желчных камней, что согласуется с наблюдениями Turrion et al. 3. Тампонада печеночной артерии (ТПА): единое кровоснабжение желчевыводящих путей отличается от двойного кровоснабжения печени: верхняя часть внепеченочных желчных протоков снабжается ветвями правой печеночной артерии, а нижняя часть внепеченочных желчных протоков — задней верхней панкреатикодуоденальной артерией, а также прямыми желчными протоками. Кровоснабжение в основном осуществляется за счет капиллярного сплетения вокруг желчного протока (КСЖП), поэтому при возникновении НАТ обязательно нарушается кровоснабжение желчного протока, что приводит к плохому заживлению билиодигестивного анастомоза и, в конечном итоге, к утечке желчи, стенозу желчных путей и другим осложнениям. Zheng SS et al. сообщили, что частота возникновения НАТ в группе прерывистых анастомозов печеночных артерий (1/102) была значительно ниже, чем в группе последовательных анастомозов печеночных артерий (6/96). 4.Реконструкция билиарного тракта Техника: Билиарная реконструкция всегда была самым слабым звеном в трансплантации печени, и еще в 1976 году Calne назвал ее «ахиллесовой лодыжкой». Техника билиарной реконструкции напрямую влияет на возникновение билиарных осложнений после трансплантации печени, и все крупные трансплантационные центры постоянно совершенствуют методику и технику анастомозов. В настоящее время анастомоз «желчный проток — верхушка» по-прежнему остается основным. С точки зрения техники анастомоза решающее значение имеет использование микрохирургической техники анастомоза и соответствующих анастомотических материалов. Как прерывистый, так и непрерывный анастомозы требуют от хирурга квалифицированной микрохирургической техники, гарантирующей обеспечение кровоснабжения желчевыводящих путей, полное их выравнивание и хиазму. T., Bacchella [8] и др. на основании группы клинических данных ретроспективно проанализировали, что при использовании непрерывного анастомоза противоположных концов желчных протоков не возникает случаев послеоперационной утечки желчи, значительно уменьшаются билиарные осложнения, а на долю яремной абдоминальной дисфункции приходится 62,5%; 5. 5. жидкость для консервации печени и желчевыводящих путей: адекватная и эффективная промывка желчевыводящих путей может обеспечить наилучшую защиту желчевыводящих путей при консервации холодом. Причина заключается в том, что желчные соли оказывают токсическое действие на билиарный эпителий в условиях ишемии, степень которого зависит от концентрации и состава желчных солей; 6. инфекционные факторы: повреждение билиарного эпителия может привести к бактериальному, грибковому и вирусному холангиту. starzl [et al. установил, что появление желчного осадка и желчных камней тесно связано с инфекцией, и считает, что инфекция также связана со стриктурами, что может способствовать их обострению; 7. несоответствие группы крови ABO: печень из-за своей иммунологической специфичности, в сочетании с ограничениями источника донорской печени, имеются неоднократные клинические сообщения о трансплантации печени с несовместимостью групп крови ABO у донора-реципиента, среди которых нет недостатка в выживших в течение длительного времени. Однако отмечается повышенная частота билиарных и сосудистых осложнений после трансплантации у пациентов с несовместимостью по группе крови ABO, которая может достигать 56%, в основном за счет повреждения эндотелиальных клеток и клеток билиарного эпителия антителами реципиента, действующими на антигены клеток донора. Статистические данные таблицы ABO несовместимости групп крови при трансплантации печени после возникновения острого отторжения, некроза печеночной доли и сосудистых и билиарных осложнений больше, чем у совместимых по группе крови людей; 8, другое: причиной билиарных осложнений после трансплантации печени является большое количество сложных причин, а также рецидивы первичных заболеваний, таких как первичный склерозирующий холангит; лекарственные повреждения и т.д.; посттрансплантационное противоотхаркивающее, противовирусное и антибиотическое применение может вызвать повреждение желчных протоков. Побочные эффекты. Диагностика билиарных осложнений после трансплантации печени осуществляется в основном на основании клинических проявлений, лабораторных исследований и визуализационных тестов. В раннем послеоперационном периоде необходимо рутинно проводить такие визуализационные исследования, как УЗИ брюшной полости, динамическую КТ и MRCP, а многие крупные центры в мире выступают за агрессивное лечение. Клинические проявления и биохимическое обследование: около 50% билиарных осложнений развиваются в течение 3 месяцев после операции, поэтому в раннем послеоперационном периоде после трансплантации печени необходимо тщательно контролировать функцию печени. Если у пациента наблюдаются нарушения функции печени, такие как повышение уровня аминотрансфераз, билирубина, щелочной фосфатазы и Y-глутамилтранспептидазы, особенно если последние три показателя повышены непропорционально повышению уровня аминотрансфераз, это свидетельствует о возможности билиарных осложнений, и для уточнения диагноза необходимо провести дополнительную визуализацию. Клиническая картина пациента определяется характером и степенью билиарных осложнений. При утечке желчи у пациентов могут наблюдаться признаки перитонита: напряжение мышц живота, боли в животе, отдающие в спину, выделение желчи из дренажной трубки, а в тяжелых случаях желчь может переливаться через операционный разрез или вокруг отверстия дренажной трубки. Легкая стриктура желчного протока может долгое время не иметь явных симптомов и признаков, а при плановой холангиографии можно обнаружить лишь легкую стриктуру или шероховатость облитерации желчного протока. При умеренном и тяжелом стенозе желчных протоков может наблюдаться прогрессирующее и тяжелое нарушение функции печени и симптомы холангита, особенно если он сопровождается тромбозом печеночной артерии, и даже трансплантированная печень утрачивает свою функцию. Холангиография: Холангиография является золотым стандартом диагностики билиарных осложнений, позволяющим точно определить диаметр желчных протоков, их морфологию, распространение, стеноз и место утечки желчи. Включая ЭРХ, ПТК и транскутанную ангиографию, поскольку ранняя стадия стеноза часто не сопровождается симптомами, особенно при стенозе печеночных желчных протоков, ультразвуковое исследование, МРХП диагностика более сложная, центр Mount Sinai выступает за раннее применение ЭРХ и ПТК, ЭРХ и ПТК могут быть непосредственно помещены стент-дренаж для подъема стеноза, поскольку ПТК является инвазивным, с определенной степенью риска, ЭРХ лучше, чем ПТК, но для осложнений желчных путей, ЭРХ лучше, чем ПТК, но для желчных протоков билиарного тракта. Поскольку ПТК инвазивна и сопряжена с определенным риском, ЭРХ в некоторой степени лучше, чем ПТК, но ПТК является предпочтительным методом диагностики и лечения пациентов с билиодигестивным анастомозом. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХП) и технециевая гепатобилиарная сцинтиграфия (ГБС): МРХП — недавно разработанный метод исследования, который является неинвазивным и не требует контрастного вещества, его диагностическая ценность особенно велика, а применение становится все более популярным. Сочетанное применение холангиографии и МРХПГ позволяет повысить точность диагностики, получить полную картину билиарного дерева, показать наличие сужения и дилатации желчных протоков внутри и вне печени, их локализацию и степень, а также является важной основой для диагностики холестаза и желчеистечения, поэтому пациентам с подозрением на билиарные осложнения необходимо проводить МРХПГ. HBS позволяет выявить холестаз билиарной системы, чувствительность и специфичность составляют 75% и 100% соответственно. Основной недостаток этих двух диагностических методов заключается в том, что они не могут быть использованы непосредственно в качестве методов лечения. 4, УЗИ, КТ: УЗИ не чувствительно к ранней диагностике билиарных осложнений, у пациентов со стенозом желчевыводящих путей могут наблюдаться желтуха, зуд, повышение трансаминаз, но ранняя диагностика часто не сопровождается явными симптомами, диагноз должен основываться на абдоминальном УЗИ, УЗИ показывает, что желчные протоки явно расширены после высокой положительной прогностической ценности, но чувствительность низкая (38%-66%), и дальнейшее подтверждение диагноза может быть положено на MRCP, Определенную диагностическую ценность для хронической билиарной обструкции или билиарного абсцесса печени имеют HBS-тест, компьютерная томография. Тактика лечения билиарных осложнений При возникновении осложнений со стороны билиарной системы большое значение приобретают ранняя диагностика и лечение. С постепенной заменой билиарной реконструкции на желчно-кишечный анастомоз и развитием эндоскопической техники повторные операции отошли на второй план из-за их высокого риска и травматичности. В настоящее время в большинстве центров основными методами лечения являются традиционные методы, а хирургическое лечение рассматривается в случае безуспешности вмешательства или при наличии противопоказаний. Интервенционные методы лечения включают в основном ПТК, ЭРК и Т-образную трубку, хотя процент излечения при ПТК может быть выше, чем при ЭРК, поскольку этот метод является инвазивным и имеет более высокий риск утечки желчи и кровотечения, если не подходит для наложения желчно-кишечного анастомоза, то обычно используется ЭРК, а утечка желчи в основном лечится путем установки назобилиарной трубки для дренирования желчных протоков, чтобы снизить давление в желчных протоках и способствовать их заживлению, а стриктуры желчных путей в основном устраняются путем установки стента для дренирования желчных путей и баллонной дилатацией. Стеноз желчевыводящих путей в основном корректируется установкой стента для дренирования и баллонной дилатацией. Если инфекция желчных протоков и образование желчного сладжа повторяются по замкнутому кругу, это может привести к дальнейшему сужению желчного протока, вызывая сегментарную дилатацию терминальных желчных протоков и изменения, похожие на бусы, с которыми сложнее справиться, а баллонная дилатация и установка стентов в желчные протоки не могут решить фундаментальную проблему, и, согласно опыту нашей больницы, трансплантация печени часто является единственным решением проблемы. Подтекание желчи является важным осложнением после трансплантации печени, частота встречаемости варьирует от 2% до 21%, по месту возникновения его можно разделить на анастомотическое и неанастомотическое подтекание желчи, первое встречается наиболее часто, при этом нарушается технология хирургического анастомоза и возникает локальный ишемический некроз, обычно в раннем послеоперационном периоде, сообщалось, что подавляющее большинство случаев подтекания желчи происходит в течение 1 месяца после операции, а неанастомотическое подтекание желчи происходит в положении сохраненной Т-образной трубки, Сообщалось, что неанастомотические утечки желчи происходят в течение первого месяца после операции, причем неанастомотические утечки возникают в месте расположения сохраненной Т-образной трубки, культи кистозного протока или участка донорской печени при трансплантации живой печени. Многоцентровые исследования подтвердили, что утечка желчи является независимым фактором риска развития стеноза в позднем послеоперационном периоде. Утечку желчи, как правило, следует лечить до того, как она приведет к серьезным осложнениям, таким как абдоминальная инфекция и септицемия. Любые подозрительные признаки утечки желчи после трансплантации печени (аномальная дренажная жидкость, инкапсуляция жидкости в брюшной полости и т.д.) немедленно исключаются с помощью дополнительных исследований или пункции. ЭРХПГ считается золотым стандартом диагностики утечки желчи, а также обеспечивает превосходное лечение, включая папиллярную сфинктеротомию и билиарное стентирование на срок около 2-3 месяцев, что позволяет вылечить более 90% утечек, а небольшие утечки могут быть вылечены только с помощью сфинктеротомии. Сфинктеротомия. В тех случаях, когда проведение ЭРХПГ не представляется возможным, другие варианты лечения включают дренирование ПТК или хирургическую реконструкцию. Конечно, хирургическое лечение обычно не рекомендуется, и, по нашему опыту, повторная операция по устранению утечки желчи затруднена. Гонконгская группа по трансплантации предлагает по возможности избегать ПТБД, а в этом центре три человека умерли после ПТБД из-за послеоперационного билиарного стеноза, который привел к повреждению артерий и воротной вены. Группа Киото считает, что у пациентов с билиодигестивным анастомозом предпочтительнее выполнять ПТБД, а при высоком уровне AMY дренажной жидкости или плохом состоянии пациента — операцию; если прямое восстановление затруднено, возможно выполнение энтеростомии по Roux-en-Y и установка стента в анастомоз для его дренирования; у пациентов с анастомозом «конец в бок» предпочтительно стентирование для дренирования ЭРБД. Однако ишемическую утечку желчи трудно лечить с помощью эндоскопических или радиологических вмешательств, и, как правило, требуется хирургическая реконструкция. Частота билиарного стеноза после трансплантации печени составляет около 2-12%, причем при трансплантации живой печени она выше, чем при трансплантации трупной печени, и чаще встречается у доноров без сердцебиения, чем у доноров с мертвым мозгом. Билиарные стриктуры могут возникнуть в любое время после трансплантации печени, но наиболее часто встречаются в период с мая по август после операции. В зависимости от места возникновения билиарные стриктуры могут быть классифицированы как анастомотические или неанастомотические. Анастомотические билиарные стриктуры возникают в раннем послеоперационном периоде после трансплантации печени и обычно связаны с хирургическими методами, включая неправильную технику анастомоза, калибр малого желчного протока, несоответствие калибра донора и реципиента, натяжение анастомоза, чрезмерное использование электрохирургии для контроля билиарного кровотечения, инфекцию и утечку желчи. Лечение анастомотических билиарных стриктур основывается на ЭРХПГ, которая является как диагностической, так и лечебной процедурой. Во время ЭРХПГ через стриктуру проводится направляющая проволока, стриктура расширяется баллоном и устанавливается пластиковый стент. Частота возникновения неанастомотической билиарной стриктуры составляет около 0,5-9,6%. Механизм возникновения обусловлен аномалиями желчных протоков — от незначительных локальных нарушений слизистой оболочки до обширного диффузного стеноза желчных протоков, в зависимости от анатомического расположения, патологических изменений и степени тяжести. Неанастомотические стенозы желчных протоков можно разделить на 3 типа: макрососудистые поражения, микрососудистые поражения и иммуногенные поражения, из которых макрососудистые поражения возникают в основном из-за недостаточного кровоснабжения печеночной артерии, например эмболии печеночной артерии, а микрососудистые поражения — из-за длительной горячей и холодной ишемии, бессердечного питания с реартериализацией рецепторов, что приводит к ишемии/реперфузии билиарного эпителия, и иммунного повреждения эпителия желчных протоков или эпителия сосудов, главным образом вследствие хронического отторжения, несовместимости по группе крови ABO, цитомегаловирусной инфекции или рецидива первичного склерозирующего холангита. Неанастомотические билиарные стриктуры, вызванные ранней эмболией печеночной артерии, обычно требуют срочной реваскуляризации или ретрансплантации, тогда как стриктуры, вызванные поздней эмболией печеночной артерии или другими причинами, могут лечиться эндоскопически аналогично анастомотическим билиарным стриктурам, включая удаление желчного осадка и протоковых структур, баллонную дилатацию всех проходимых стриктур и установку пластикового стента, который можно менять каждые 3-6 месяцев в течение одного года, с более низким процентом успеха, чем при анастомотических билиарных стриктурах. Частота успеха ниже, чем при анастомотических билиарных стриктурах. Неанастомотические билиарные стриктуры труднее поддаются лечению, при этом возникает больше осложнений, таких как отказ трансплантата или даже смерть, и меньше желательных исходов: около 80% пациентов нуждаются в повторной трансплантации печени. 3, Желчные камни, билиарный сладж и протоковая картина Частота возникновения желчных камней после трансплантации печени составляет около 3,3-12,3%. Основными причинами образования камней и желчного сладжа после трансплантации могут быть механическая обструкция в месте стеноза, бактериальная инфекция, рефлюкс желчи и воспаление слизистой оболочки желчевыводящих путей. Удаление камней или обломков с помощью папиллярной сфинктеротомии при ЭРХП может быть очень успешным в 90-100% почти всех случаев. Основными причинами формирования протокового рисунка желчевыводящих путей являются некротическое разрушение билиарного эпителия вследствие длительной холодовой ишемии, преходящей или прогрессирующей ишемии, хронического отторжения, инфекции, холестаза, изменения билиарной среды. Протоковый синдром обычно возникает в течение года после трансплантации печени и является более сложным в лечении, иногда требующим применения нескольких методов, таких как папиллярная сфинктеротомия, баллонная дилатация, удаление сетчатой корзинки, стентирование, литотрипсия и ПТК. При безуспешности эндоскопического лечения может потребоваться хирургическое вмешательство, и примерно 22% пациентов с протоковым синдромом билиарной недостаточности нуждаются в повторной трансплантации печени. Дисфункция сфинктера Одди Частота встречаемости дисфункции сфинктера Одди после трансплантации печени составляет около 5%, а причина ее возникновения неизвестна. Возможно, она связана с чрезмерным освобождением нервов пудендального отдела желчных протоков при трансплантации, что приводит к аномальному расслаблению пудендального отдела и повышению давления желчи в желчных протоках, а стойкое повышение уровня трансаминаз при наличии холестаза предположительно является дисфункцией сфинктера Одди. При отсутствии признаков билиарной обструкции, обусловленной анастомозом, точность диагностики можно повысить путем ослабления Т-образной трубки, если она оставлена на месте, и холангиографии, выявляющей выраженную дилатацию общего желчного протока диаметром более 10 мм и задержку выведения контрастного вещества (более 15 мин).Thuluvath et al. сообщили, что CMV и другие оппортунистические инфекции также играют важную роль в патогенезе дисфункции сфинктера Одди после трансплантации печени. Важную роль играют и патологические причины. В качестве диагностических методов могут использоваться гепатобилиарная сцинтиграфия, сфинктерная или Т-образная манометрия. Эндоскопическая сфинктеротомия или билиарное стентирование при ЭРХП — рутинное и обычно успешное лечение. Холангиома — это ограниченное скопление желчеподобной жидкости в печени или рядом с ней вследствие ишемии, вызванной негерметичностью анастомоза. Данные о частоте возникновения холангиомы после трансплантации печени ограничены. Поскольку холангиома является важным инфекционным осложнением, пациенты с лихорадкой, болями в животе или нарушением уровня трансаминаз должны быть рассмотрены на предмет холангиомы после трансплантации печени. Холангиомы выглядят как рассеянные, округлые гипоэхогенные опухоли на УЗИ и жидкостные агрегаты низкой плотности на КТ; большинство холангиом, связанных со структурой билиарного дерева, исчезают спонтанно или требуют эндоскопического стентирования, а те, которые не связаны, обычно требуют комбинации антибиотиков и перкутанной перфорации и дренирования. Билиарные осложнения являются важными осложнениями после трансплантации печени, хотя их частота значительно снизилась за последние несколько лет, билиарный стеноз и утечка желчи по-прежнему являются важным источником заболеваемости и смертности, поэтому для улучшения показателей успешности раннего вмешательства и лечения решающее значение имеет поиск ранних и эффективных диагностических показателей и методов; современные стратегии лечения билиарных осложнений в основном включают нехирургические и хирургические методы, но, объединив несколько отечественных сообщений и опыт нашего центра, мы считаем, что ЭРХП является лучшим вариантом лечения билиарных осложнений. Сочетая ряд отечественных исследований и опыт нашего центра, мы считаем, что ЭРХП является более эффективным методом лечения билиарных стриктур и обструкций, обусловленных камнями, желчным шламом и дисфункцией сфинктера Одди, а при невозможности или безуспешности эндоскопического лечения необходимо хирургическое лечение или даже ретрансплантация. Однако следует отметить, что клинические исследования трансплантации печени в Китае пока в основном ограничиваются ретроспективным анализом и не содержат проспективных исследований, что требует дальнейших усилий со стороны отечественных специалистов по трансплантации печени. Предстоит пройти долгий путь профилактики послеоперационных осложнений во всех аспектах трансплантации печени и улучшения показателей долгосрочной выживаемости пациентов, перенесших трансплантацию печени. Мы не только должны своевременно перенимать передовой опыт зарубежных стран, но и надеемся, что наши врачи, занимающиеся трансплантацией печени, будут смело исследовать, стремиться к совершенству, проводить систематические фундаментальные и клинические исследования, чтобы клиническая трансплантация печени могла приносить больше пользы человечеству.