Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Инструкция по применению капсул рифампицина
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: капсулы рифампицина
Английское название: Rifampicin Capsules
Ханьюй пиньинь：Лифупин Цзяонанг
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является рифампицин.
Химическое название: 3-[[[(4-метил-1-пиперазинил)имино]метил]рифамицин
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C43H58N4O12
Молекулярная масса: 822,95
Свойства
Содержимое этого продукта представляет собой ярко-красный порошок или гранулы.
【 Показания】.
Для обеспечения эффективности рифампицина и других антибактериальных препаратов и снижения возникновения лекарственной устойчивости схема приема антибактериальных препаратов может быть изменена или скорректирована в соответствии с результатами исследования культуры мокроты и чувствительности к препаратам. При отсутствии таких данных лечение назначается на основании местного эпидемиологического опыта и опыта лекарственной чувствительности.
1. данный препарат показан для лечения всех видов чувствительного туберкулеза.
2. Данный препарат показан для лечения бессимптомных носителей Neisseria meningitidis.
Используется для очистки носоглотки от менингококков у носителей Neisseria meningitidis без симптомов менингита. Лечение основано на серотипировании и результатах тестов на чувствительность к препаратам. Из-за проблем с быстрой устойчивостью к препарату, его следует применять только у пациентов с высоким риском развития менингита и не использовать для лечения пациентов с менингококковыми инфекциями.
3. Данный препарат показан для лечения чувствительных нетуберкулезных микобактериальных инфекций.
4. данный препарат можно использовать в сочетании с другими препаратами для лечения проказы.
5. согласно опыту клинического применения в Китае, данный препарат может быть использован для профилактического лечения людей с высоким риском заболевания туберкулезом, но пока нет достаточных данных клинических исследований, подтверждающих это.
Спецификация
0.3g
Дозировка и применение
1. туберкулез
(1) Лечение чувствительного туберкулеза
Взрослые: 10 мг/кг в день, не более 600 мг в день, принимается в разовой дозе перед едой. Согласно опыту клинического применения в Китае, максимальная суточная доза не должна превышать 1,2 г, однако достаточных данных клинических исследований, подтверждающих это, нет.
Дети: 10-20 мг/кг, не более 600 мг в день, принимать перорально перед едой.
(2) Профилактика у людей с высоким риском заболевания туберкулезом
Взрослые: 10 мг/кг в день, максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг, принимать перорально перед едой.
Дети: 10-20 мг/кг, максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг, принимается перорально перед едой.
2. лечение бессимптомных носителей Neisseria meningitidis
Взрослые: 300 мг один раз каждые 12 часов в течение 2 дней.
Дети: 10 мг/кг каждые 12 часов в течение 1 месяца и старше, максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг в течение 2 дней. младше 1 месяца — 5 мг/кг каждые 12 часов в течение 2 дней.
3. лечение нетуберкулезных микобактериальных инфекций
450 мг один раз в день, максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг.
4. лечение проказы
600 мг один раз в день, перорально один или два раза в месяц или 450 мг один раз в день во время еды. Дозу следует корректировать в зависимости от возраста или изменения симптомов. Использовать в комбинации с другими противолепрозными препаратами.
5. Для пациентов, которым трудно проглотить капсулы или для применения в малых дозах, можно приготовить водный раствор для суспензии следующим образом.
1%-ную суспензию рифампицина (10 мг/мл) можно приготовить с помощью сиропа.
(1) Высыпьте содержимое четырех капсул по 300 мг или восьми капсул по 150 мг рифампицина на лист бумаги для взвешивания.
(2) Слегка растолките содержимое капсулы в мелкий порошок.
(3) Перенесите порошок рифампицина во флакон из янтарного стекла или пластика (полиэтилен высокой плотности [HDPE], полипропилен или поликарбонат) объемом 118 мл.
(4) Промойте бумагу для взвешивания и ложку 20 мл сиропа, добавьте в промытую бутылку и хорошо встряхните.
(5) Добавьте еще 100 мл сиропа и тщательно взболтайте.
1%-ная суспензия рифампицина может храниться при комнатной температуре (25±3°C) или в холодильнике (2-8°C) до 4 недель. Готовые к применению пероральные суспензии перед использованием необходимо тщательно взболтать.
[Неблагоприятные реакции
1. желудочно-кишечный тракт
Некоторые пациенты могут испытывать чувство жжения в желудке, боли в эпигастральной области, анорексию, тошноту, рвоту, желтуху, метеоризм, спазмы и диарею. Хотя Clostridium perfringens чувствителен к рифампицину in vitro, сообщалось о псевдомембранозном колите после применения рифампицина (в сочетании с другими антибиотиками широкого спектра действия), поэтому этот диагноз следует рассматривать в случае антибиотико-ассоциированной диареи.
2. Печень
Это может проявляться в виде преходящих отклонений в показателях функции печени (например, повышение уровня билирубина, щелочной фосфолипазы, трансаминаз в сыворотке крови). Редко — гепатит или шокоподобный синдром с поражением печени и нарушением ее функции.
3. гематология
Тромбоцитопения обычно возникает во время прерывистой терапии высокими дозами или во время восстановления после перерыва в терапии и редко встречается при контролируемых режимах ежедневного дозирования. Пурпура обратима и исчезает после прекращения приема препарата. Продолжение приема рифампицина после развития пурпуры, как сообщается, может привести к кровоизлиянию в мозг и даже смерти.
Может возникнуть лейкопения, гемолитическая анемия и снижение гемоглобина.
Редкий гранулоцитарный дефицит лейкоцитов. Редко — диффузное внутрисосудистое свертывание крови.
4. Центральная нервная система
Может вызвать головную боль, жар, сонливость, усталость, атаксию, головокружение, невнимательность, психические расстройства, изменения в поведении, мышечную слабость, боль в конечностях, онемение.
Редкие сообщения о психозах.
5. офтальмология
Может вызывать нарушения зрения.
6. эндокринная
Может привести к нарушениям менструального цикла.
Иногда сообщалось о почечной недостаточности у пациентов с нарушенной функцией адренокортикоцитов.
7. почечная
Может вызвать повышение уровня мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови. Изредка сообщалось о гемолизе, гемоглобинурии, гематурии, интерстициальном нефрите, остром тубулярном некрозе, почечной недостаточности и острой почечной недостаточности. Обычно он возникает при прерывистом приеме препарата, во время возобновления лечения после прерывания ежедневного режима дозирования, и в настоящее время считается, что он возникает в результате аллергической реакции, вызванной препаратом, которая проходит после прекращения приема рифампицина и симптоматического лечения.
8. Кожа
Кожные реакции являются слабыми и часто самоограничивающимися, обычно проявляются в виде гиперемии и зуда (с/без сыпи), а не в виде аллергической реакции. Тяжелые изменения кожи, вызванные реакциями гиперчувствительности, встречаются редко.
9. аллергические реакции
Может проявляться в виде зуда, крапивницы, сыпи, пемфигоидных реакций, многоформной эритемы, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, васкулита, лекарственных реакций с эозинофилией и синдромом системных симптомов, язв в полости рта, боли в языке, конъюнктивита.
Сообщения об аллергических реакциях относительно редки.
10. Другое
Обесцвечивание зубов (возможно, постоянное). Редкие сообщения о поражениях мышц. Сообщалось об отеках лица и конечностей. Другие реакции на прерывистую терапию включают «гриппоподобный синдром» (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, боль в костях), одышку, астму, снижение артериального давления, шок. Гриппоподобный синдром» может также возникать у пациентов, которые не принимают лекарство регулярно.
Противопоказания
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к рифампицину, рифамицину или другим веществам, содержащимся в капсулах.
Рифампицин противопоказан пациентам, принимающим ритонавир/саквинавир, из-за повышенного риска тяжелого лекарственного поражения печени (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Рифампицин противопоказан пациентам, принимающим атазанавир, дарунавир, фосампренавир, саквинавир и типранавир, поскольку он значительно снижает плазменные концентрации этих противовирусных средств и может привести к снижению противовирусной эффективности и/или вирусной резистентности.
[Внимание].
Предупреждение.
1. Рифампицин может вызывать лекарственную печеночную недостаточность и смертельную желтуху у пациентов с основным заболеванием печени или при одновременном применении других гепатотоксичных препаратов. С осторожностью используйте рифампицин у пациентов с печеночной недостаточностью, применяйте только при необходимости и контролируйте функцию печени (особенно SGPT/ALT и SGOT/ AST) путем проведения анализов до начала лечения и каждые 2-4 недели во время лечения. При появлении признаков гепатоцеллюлярного повреждения немедленно прекратите прием рифампицина.
2. у некоторых пациентов в начале лечения может развиться гипербилирубинемия из-за конкуренции между рифампицином и билирубином на клеточном уровне за печеночный путь выведения. Слабое повышение билирубина и/или трансаминаз не является показанием для прекращения терапии, и решения следует принимать в контексте клинической ситуации пациента после проведения повторных анализов для наблюдения за тенденцией.
Рифампицин обладает фермент-индуцирующими свойствами, включая индукцию синтазы дельта-аминолевулиновой кислоты. Об обострениях порфирии, связанных с рифампицином, сообщалось в единичных случаях.
4. быстрое появление устойчивости менингококков ограничивает краткосрочное лечение рифампицином у бессимптомных носителей Neisseria meningitidis. Рифампицин не следует использовать для лечения пациентов с менингококковыми инфекциями.
5. Рифампицин может вызвать лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. [ВНЕШНИЕ РЕАКЦИИ]). Признаки и симптомы аллергической реакции включают: лихорадку, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, гипотензию, острый бронхоспазм, конъюнктивит, тромбоцитопению, нейтропению, повышение уровня печеночных трансаминаз или гриппоподобный синдром (слабость, усталость, боль в мышцах, тошнота, рвота, головная боль, озноб, боль, зуд, потливость, головокружение, одышка, боль в груди, кашель, обморок, сердцебиение). Эти реакции могут быть серьезными и даже смертельными. Аллергия может присутствовать, даже если сыпь не очевидна, о чем свидетельствуют лихорадка, лимфаденит или лабораторные отклонения (включая эозинофилию, ненормальную функцию печени).
Наблюдайте за пациентом на предмет признаков и/или симптомов аллергической реакции. При наличии симптомов немедленно прекратите прием рифампицина и проведите симптоматическое лечение.
Общие меры предосторожности.
1. рифампицин следует применять с осторожностью у пациентов с более сложным течением сахарного диабета.
2. его применение при отсутствии подтвержденной или не очень подозрительной бактериальной инфекции или при отсутствии показаний к профилактике может не принести пользы пациенту и повысить риск развития лекарственно-устойчивых бактерий.
3. Для лечения туберкулеза рифампицин обычно назначается ежедневно. Если рифампицин назначается в дозах более 600 мг один или два раза в неделю, это может привести к увеличению частоты побочных реакций, включая «симптомы гриппа» (лихорадка, озноб, недомогание), гемопоэтические реакции (лейкопения, тромбоцитопения, острая гемолитическая анемия), кожные, желудочно-кишечные и печеночные реакции, одышка, шок, аллергические реакции и гипоперфузия почек.
4. прерывистое применение рифампицина не рекомендуется во избежание преднамеренного или случайного прерывания дозирования, что в редких случаях может привести к развитию почечных реакций гиперчувствительности при возобновлении лечения в таких случаях. Посоветуйте пациентам продолжать прием лекарств даже после улучшения симптомов при раннем лечении. Нерегулярность в дозе и продолжительности лечения может снизить эффективность, способствовать развитию бактериальной резистентности и привести к дальнейшей лекарственной устойчивости.
5 Рифампицин обладает фермент-индуцирующими свойствами, которые усиливают метаболизм эндогенных субстратов, включая гормоны надпочечников, гормоны щитовидной железы и витамин D. Сообщалось, что рифампицин и изониазид изменяют метаболизм витамина D. В некоторых случаях снижение циркулирующих уровней 25-гидроксивитамина D и 1,25-дигидроксивитамина D сопровождается снижением уровня ионов кальция и фосфата в плазме крови, а также повышением уровня паратиреоидного гормона.
6. перед приемом препарата пациенты должны быть проинформированы о том, что рифампицин может изменить цвет зубов, мочи, пота, мокроты и слез (желтый, оранжевый, красный, коричневый). Мягкие контактные линзы могут быть постоянно окрашены.
7. может повлиять на надежность пероральных или других системных гормональных контрацептивов, поэтому пациентам следует рекомендовать использовать другие средства контрацепции.
8. пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении следующих симптомов: сыпь, лихорадка или опухшие лимфатические узлы, потеря аппетита, недомогание, тошнота и рвота, потемнение мочи, пожелтение кожи и глаз, кашель, одышка, свистящее дыхание, боль в суставах или отеки.
9. перед назначением рифампицина взрослым следует провести базовые анализы, включающие печеночные ферменты, билирубин, креатинин сыворотки, полный анализ крови и количество тромбоцитов. Базовое тестирование не является необходимым для педиатрических пациентов, если только клиническая ситуация не является сложной или подозрительной.
10. Влияние на лабораторные тесты.
Сообщалось о перекрестной реактивности с опиоидами и ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи у пациентов, употребляющих рифампицин, при тестировании методом KIMS (анализ кинетического взаимодействия частиц в растворе). Подтверждающие тесты, такие как методы газовой хроматографии/масс-спектрометрии, позволяют отличить рифампицин от опиоидов.
Было показано, что терапевтические дозы рифампицина подавляют стандартные микробиологические анализы сыворотки крови на фолат и витамин B12. Поэтому следует рассмотреть возможность проведения альтернативных анализов. Также наблюдались преходящие отклонения в функциональных анализах печени (например, повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы, сывороточных трансаминаз) и снижение желчевыделения контрастных веществ, используемых для визуализации желчевыводящих путей. Поэтому эти анализы следует проводить утром перед приемом рифампицина.
[Для беременных и кормящих женщин].
Беременные женщины.
Клинические исследования по применению рифампицина у женщин с плотно протекающей беременностью отсутствуют. Поскольку рифампицин способен преодолевать плацентарный барьер и появляется в пуповинной крови, его следует применять только в том случае, если потенциальная польза перевешивает риск для плода.
При приеме в последние недели беременности рифампицин может вызвать послеродовое кровотечение у матери и ребенка, поэтому его можно принимать в качестве терапии витамином К.
Кормящие женщины.
Поскольку рифампицин показал потенциальную канцерогенность в исследованиях на животных, необходимо учитывать важность препарата для матери, прежде чем принимать решение о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата.
Для детей
См. раздел [Дозировка и применение].
Гериатрическое использование
Гериатрическим пациентам со сниженной печеночной функцией следует уменьшить дозу по мере необходимости. Лекарственное взаимодействие
Рифампицин 600 мг один раз в день в сочетании с саквинавиром 1000 мг / ритонавиром 100 мг два раза в день (саквинавир, усиленный ритонавиром) у здоровых людей может вызвать тяжелую гепатоцеллюлярную токсичность. Поэтому одновременное применение этих препаратов противопоказано (см. [Противопоказания]).
Рифампицин способен индуцировать некоторые ферменты цитохрома Р-450. Комбинация рифампицина с препаратами, биотрансформирующимися через эти метаболические пути, может ускорить клиренс комбинации. Для поддержания оптимального уровня в крови может потребоваться корректировка дозы препаратов, которые метаболизируются этими ферментами, или отмена рифампицина.
Рифампицин значительно снижает уровень в крови следующих противовирусных препаратов: атазанавира, дарунавира, фосампренавира, саквинавира и типранавира. Эти противовирусные препараты не следует использовать в сочетании с рифампицином (см. [Противопоказания]).
Рифампицин ускоряет метаболизм следующих препаратов: противосудорожные препараты (например, фенитоин натрия), токсины дигиталиса, антиаритмические препараты (например, пропиамин, мексилат, хинидин, токаинид), пероральные антикоагулянты, противогрибковые препараты (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол), барбитураты, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, нифедипин, верапамил). хлорамфеникол, кларитромицин, глюкокортикоиды, циклоспорин, сердечные гликозидные препараты, антомин, пероральные или другие системные гормональные контрацептивы, амфетамин, диазепам, доксициклин, фторхинолоны (например, ципрофлоксацин), галоперидол, пероральные гипогликемические средства (сульфонилмочевина), левотироксин, метадон, обезболивающие анальгетики, прогестерон, хинин, такролимус, теофиллин, трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, нортриптилин) и зидовудин. При использовании в комбинации с рифампицином дозы этих препаратов должны быть соответствующим образом скорректированы.
Пациенткам, использующим пероральные или другие системные гормональные контрацептивы, рекомендуется перейти на негормональный метод контрацепции во время приема рифампицина.
Рифампицин может увеличить потребность в антикоагулянтах на основе кумарина. Пациентам, принимающим комбинированный прием рифампицина и антикоагулянтов, рекомендуется ежедневно контролировать время свертывания крови и поддерживать эффективную дозу антикоагулянта.
При комбинации атоваквона и рифампицина уровень атоваквона в крови снижается, а уровень рифампицина повышается.
Комбинация кетоконазола и рифампицина приводит к снижению уровня обоих препаратов в крови. Комбинация рифампицина и эналаприла приводит к снижению концентрации эналаприла и его активного метаболита. Доза должна быть соответствующим образом скорректирована в соответствии с клиническим состоянием пациента на момент применения препарата.
Сочетание антацидов и рифампицина снижает всасывание рифампицина. Рекомендуется принимать рифампицин не менее чем за 1 час до приема антацидов.
Пробенецид и комбинированный сульфаметоксазол повышают уровень рифампицина в крови.
Сочетание рифампицина с галотаном или изониазидом повышает риск гепатотоксичности и его следует избегать; при сочетании рифампицина и изониазида необходим тщательный контроль функции печени.
Концентрация сульфасалазина в крови снижается при сочетании салазопиридина и рифампицина. Это может быть связано с уменьшением превращения бактерий толстой кишки из сульфасалазина в сульфасалазин и аминосалициловую кислоту.
Р-аминосалицилаты могут влиять на всасывание рифампицина, что приводит к снижению его концентрации в крови; если необходимо использовать эту комбинацию, назначайте эти два препарата с разницей не менее 6 часов.
Комбинация рифампицина с этионамидом может усилить его неблагоприятные эффекты.
Хлорфенирамин может уменьшить всасывание рифампицина, задерживая время достижения пика и удлиняя период полувыведения.
Передозировка]
Минимальная острая летальная доза или минимальная токсическая доза не установлены. Однако сообщалось о несмертельных случаях острой передозировки рифампицина у взрослых в диапазоне 9-12 г и смертельных случаях острой передозировки в диапазоне 14-60 г. Употребление алкоголя или история злоупотребления алкоголем были связаны как с летальными, так и несмертельными случаями. Сообщалось о несмертельных реакциях передозировки препарата у педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 4 лет от одной или двух доз 100 мг/кг.
1. признаки и симптомы.
Тошнота, рвота, боль в животе, зуд, головная боль, сонливость и кома у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени могут возникнуть в течение короткого периода после приема препарата. Печеночные ферменты и билирубин могут быть повышены транзиторно. Кожа, моча, пот, слюна, слезы и фекалии могут иметь коричнево-красный или оранжевый цвет, пропорциональный принятому количеству.
Увеличение печени может произойти в течение нескольких часов после сильной передозировки и сопровождаться болью при надавливании. Уровень билирубина может быть повышен и быстро перейти в желтуху. Симптомы, связанные с печенью, могут быть более выражены у пациентов, у которых ранее наблюдалась печеночная недостаточность. Другие признаки в основном нормальные. Маловероятно влияние на кроветворную систему, электролиты или кислотно-основной баланс.
У пациентов детского возраста сообщалось о лицевом или периорбитальном отеке. Сообщалось о гипотонии, синусовой тахикардии, желудочковой аритмии, судорогах и остановке сердца в некоторых случаях со смертельным исходом.
2. Лечение
Сразу же после появления симптомов необходимо провести сильную поддерживающую терапию. Следите за дыханием и оказывайте респираторную поддержку. Могут возникнуть тошнота и рвота, поэтому промывание желудка в течение 2-3 часов после приема препарата предпочтительнее, чем вызывание рвоты. Введение суспензии активированного угля в желудок после опорожнения содержимого желудка может помочь абсорбировать остатки препарата в желудочно-кишечном тракте. Противорвотные препараты помогают снять сильную тошноту и рвоту.
Агрессивный диурез (путем измерения приема и выделения) поможет облегчить выведение препарата.
В тяжелых случаях может потребоваться экстракорпоральный гемодиализ. Если гемодиализ невозможен, можно использовать комбинацию перитонеального диализа и сильнодействующего диуретика.
Фармакология и токсикология]
Фармакологическое действие
Механизм действия.
Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы бактерий, восприимчивых к Mycobacterium tuberculosis. В частности, рифампицин взаимодействует с бактериальной РНК-полимеразой, но не ингибирует фермент млекопитающих.
Устойчивость к лекарствам.
Микроорганизмы, устойчивые к рифампицину, могут быть устойчивы к другим рифамицинам.
При лечении туберкулеза и менингококкового носительства (см. [Показания к применению]) несколько устойчивых организмов среди большого количества чувствительных организмов могут быстро стать доминирующими. Кроме того, установлено, что устойчивость к рифампицину возникает в результате одномоментных мутаций в ДНК-зависимой РНК-полимеразе. Учитывая быстрое возникновение резистентности, при сохранении положительных результатов бактериальных культур следует проводить соответствующие тесты на чувствительность к лекарственным препаратам.
Активность in vitro и in vivo.
Рифампицин обладает антибактериальной активностью in vitro против хронических и периодически растущих Mycobacterium tuberculosis.
В тестах in vitro и при клинических инфекциях, описанных в разделе [Показания к применению], рифампицин проявил антибактериальную активность против большинства штаммов следующих бактерий
Аэробные грамотрицательные бактерии.
Neisseria meningitidis
«Другие» бактерии.
Микобактерия туберкулеза
Были получены следующие данные испытаний in vitro, но их клиническое значение неизвестно.
Рифампицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих бактерий; однако безопасность и эффективность рифампицина при лечении клинических инфекций, вызванных этими бактериями, не была установлена в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях.
Аэробные грамположительные бактерии.
Золотистый стафилококк (включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк/MRSA)
Staphylococcus epidermidis
Аэробные грамотрицательные бактерии.
Haemophilus influenzae
«Другие» бактерии.
Mycobacterium leprae
Производство β-лактамазы не должно влиять на активность рифампицина.
Тестирование на чувствительность к лекарственным препаратам.
Перед началом лечения необходимо собрать соответствующие образцы для идентификации инфицирующего организма и провести тест на чувствительность к лекарственным препаратам in vitro.
Тестирование in vitro изолятов Mycobacterium tuberculosis.
Для определения чувствительности к рифампицину Mycobacterium tuberculosis существуют два стандартизированных метода тестирования лекарственной чувствительности in vitro. Метод соотношения агара (CDC или CLSI M24-A): Рифампицин в конечной концентрации 1,0 мкг/мл добавляется с использованием среды Middlebrook 7H10 для определения лекарственной устойчивости. После трех недель инкубации рассчитывали МИК, сравнивая количество бактериального роста в среде, содержащей препарат, с количеством роста в контрольной среде.99 Рост микобактерий в присутствии препарата на ≥1% по сравнению с контролем указывает на устойчивость к препарату.
Метод радиоактивного бульона: Прибор BACTEC 460 использовался для сравнения индекса роста (GI) среды без лекарств со средой, содержащей 2 мкг/мл рифампицина. Это испытание требует строгого соблюдения методов обработки образцов и разрешения данных, предусмотренных производителем.
Результаты лекарственной чувствительности, полученные двумя вышеуказанными различными методами, сопоставимы только при использовании вышеуказанных концентраций рифампицина. Оба метода требуют использования Mycobacterium tuberculosis H37Rv ATCC 27294 в качестве организма контроля качества.
Клиническая значимость результатов теста in vitro на чувствительность к микобактериям, отличным от Mycobacterium tuberculosis, при использовании радиометрического или пропорционального методов неясна.
Тесты in vitro для изолятов Neisseria meningitidis.
Методы разведения: Количественные методы определения минимальной ингибирующей концентрации обеспечивают воспроизводимую оценку чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одном из таких стандартных методов используется стандартное разведение (бульонное, агаровое или микроразведение) или эквивалентное количество порошка рифампицина. Полученные значения МИК следует интерпретировать в соответствии со следующими критериями для Neisseria meningitidis.
MIC (μg/mL) Интерпретация ≤ 1 (S) Чувствительный 2 (I) Промежуточный ≥ 4 (R) Резистентность, указанная как «чувствительная» (S), означает, что противомикробный препарат, вероятно, подавляет рост патогена в концентрациях, обычно достижимых в крови. Отчет «промежуточный» (I) указывает на то, что результат неоднозначен и что тест следует повторить, если микроорганизм не полностью чувствителен к клинически доступным альтернативным препаратам. Эта категория подразумевает возможную клиническую применимость в том участке тела, где препарат физиологически агрегирован, или в максимально допустимой дозе. Эта категория обеспечивает буфер против небольших, неконтролируемых технических факторов, которые могут привести к значительным различиям в интерпретации. Сообщение об «устойчивости» (R) указывает на то, что концентрация противомикробного препарата, обычно достижимая в крови, может не подавлять рост патогена и что следует выбрать альтернативное лечение.
Определение МИК или минимальной бактерицидной концентрации (МБК) и достижимых концентраций противомикробных препаратов может служить руководством при лечении некоторых инфекций.
Стандартные методы тестирования лекарственной чувствительности требуют использования штаммов лабораторного контроля качества. Использование этих штаммов не подразумевает клинической эффективности (см. [Показания]), а используется для контроля технических аспектов процедуры тестирования. Стандарты рифампицина должны давать следующие значения МИК.
Штамм MIC (мкг/мл) Staphylococcus aureus ATCC 292130.008~0.06 Enterococcus faecalis ATCC 292121~4 Escherichia coli ATCC 259228~32 Pseudomonas aeruginosa ATCC 2785332~64 Haemophilus influenzae ATCC 492470.25~1 Диффузионный метод: количественный метод для измерения диаметра круга ингибирования может обеспечивают воспроизводимую оценку восприимчивости бактерий к противомикробным препаратам. Рекомендуемым стандартным методом является метод плоского блюда, при котором восприимчивость штамма проверяется в плоском блюде, содержащем 5 мкг рифампицина. Определяется корреляция между диаметром круга ингибирования, полученным в результате теста на плоском блюде, и значением МИК рифампицина.
Результаты стандартного теста на чувствительность к 5 мкг рифампицина в плоском блюде следует интерпретировать в соответствии со следующими критериями для Neisseria meningitidis.
Диаметр круга ингибирования (мм) Интерпретация ≥ 20 (S) Чувствительный 17-19 (I) Посредственный ≤ 16 (R) Резистентность следует интерпретировать, используя интерпретацию результатов метода разведения, как описано ранее.
Как и в случае метода стандартного разведения, диффузионный метод требует использования штаммов лабораторного контроля качества. Использование этих штаммов не подразумевает клинической эффективности (см. [Показания]), а используется для контроля технических аспектов процедуры тестирования. Для плоских блюд с 5 мкг рифампицина должны быть приведены следующие диаметры круга ингибирования для следующих штаммов КК.
Штамм Диаметр круга ингибирования (мм) Staphylococcus aureus ATCC 2592326~34 Escherichia coli ATCC 259228~10 Haemophilus influenzae ATCC 4924722~30
Токсикологические исследования
Генотоксичность: Рифампицин не проявляет мутагенного действия в тестах на прокариотических бактериях (Salmonella typhi, Escherichia coli), эукариотических бактериях (дрожжи), дрозофиле или швейцарских мышах ICR/Ha. При введении рифампицина в культуры клеток цельной крови наблюдалось повышенное разрушение хромосом. Увеличение хромосомных аберраций наблюдалось в анализах лимфоцитов in vitro, полученных у пациентов, получавших комбинированное лечение рифампицином, изониазидом, пиразинамидом и комбинированное лечение стрептомицином, рифампицином, изониазидом, пиразинамидом.
Репродуктивная токсичность: Рифампицин проявляет тератогенность у грызунов. У потомства беременных крыс, получавших рифампицин в дозе 150-250 мг/кг/день (примерно в 1-2 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) перорально в период органогенеза, наблюдалось увеличение врожденных пороков развития — spina bifida. У плодов беременных мышей, которым перорально вводили 50-200 мг/кг (примерно в 0,2-0,8 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела), наблюдалось дозозависимое увеличение расщелины нёба. Остеогенез и эмбриотоксичность наблюдались у беременных кроликов, получавших рифампицин перорально в дозах до 200 мг/кг/день (примерно в 3 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела).
Канцерогенность: У людей было зарегистрировано несколько случаев ускоренного роста рака легких, но причинно-следственная связь с препаратом не установлена. У самок мышей CH3f/DP, получавших рифампицин 20-120 мг/кг (что эквивалентно 0,1-0,5 максимальной дозе для человека в пересчете на площадь поверхности тела) в течение 60 недель подряд с последующим наблюдением в течение 46 недель, частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы увеличилась. Канцерогенность не была обнаружена в аналогичных тестах на самцах мышей C3Hf/DP или мышей BALB/c, а также в двухлетнем тесте на крысах Wistar.
[Фармакокинетика].
Рифампицин хорошо всасывается перорально. Пиковые концентрации препарата в сыворотке крови у здоровых взрослых и педиатрической популяции значительно различаются у разных людей. Средняя пиковая концентрация препарата в сыворотке крови у здоровых взрослых после однократного приема 600 мг рифампицина составила 7 мкг/мл, с диапазоном распределения от 4 до 32 мкг/мл. Когда препарат принимался с пищей, всасывание рифампицина снижалось на 30%.
Рифампицин широко распространен в организме, достигая эффективных концентраций в различных органах и жидкостях организма, включая спинномозговую жидкость. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 80%, а большая часть несвязанного препарата неионизирована и поэтому свободно диффундирует в ткани.
У здоровых взрослых средний биологический период полураспада рифампицина в сыворотке крови: 3,35 ± 0,66 часа после перорального приема 600 мг и 5,08 ± 2,45 часа после увеличения дозы до 900 мг. После повторного приема препарата период полувыведения уменьшается со средним значением приблизительно 2-3 часа. У пациентов с почечной недостаточностью при дозах до 600 мг в день не наблюдалось влияния на период полувыведения, поэтому коррекции дозы не требовалось; когда суточные дозы достигли 720 мг, влияние на период полувыведения не было определено; при однократном пероральном приеме доз до 900 мг пациентам, страдающим различной степенью почечной недостаточности, при скорости гломерулярной фильтрации от 30 до 50 мл/мин, менее 30 мл/ мин, и анурии, средний период полувыведения увеличился с 3,6 часов у здоровых взрослых до 5,0 часов, 7,3 часов и 11,0 часов, соответственно.
После всасывания препарат быстро выводится с желчью и попадает в печеночно-кишечную циркуляцию. В ходе этого процесса рифампицин постоянно деацетилируется, и в течение 6 часов после приема почти весь препарат в желчи присутствует в деацетилированной форме, являясь метаболитом с антибактериальной активностью. Деацетилирование снижает кишечную реабсорбцию и способствует выведению. До 30% препарата выделяется с мочой, причем на долю препарата-прототипа приходится примерно половина этого количества.
В одном исследовании смешанный моносахарид рифампицина или смесь высушенного порошкообразного яблочного пюре препарата давали в дозе 10 мг/кг до еды педиатрическим пациентам в возрасте от 6 до 58 месяцев, и концентрации в крови через 1 час после приема составляли 10,7 ± 3,7 мкг/мл и 11,5 ± 5,1 мкг/мл, соответственно, с периодом полувыведения 2,9 часа для обоих способов приема. Следует отметить, что средние пиковые концентрации препарата в сыворотке крови в других исследованиях в педиатрической популяции после приема препарата в дозе 10 мг/кг варьировались от 3,5 до 15 мкг/мл.
Хранение】 Запечатать и хранить в темном, сухом месте.
Упаковка] 60 капсул/бутылка в полиэтиленовых флаконах высокой плотности для пероральной твердой дозировки.
Срок годности】 12 месяцев
Стандарт исполнения
Номер утверждения
Государственный регистрационный номер лекарственного средства】 H21022450
Производитель
Название компании: Shenyang Hongqi Pharmaceutical Co.
Адрес производства: № 6 улица Синьлуо, новый район Хуннань, Шэньян
Почтовый индекс: 110179
Номер телефона: (024) 23786260 23786261
Номер факса: (024) 23786263
Веб-адрес: www.hongqipharma.com