I. Обзор
Щитовидная железа является самой большой эндокринной железой в организме, а выделяемые ею тиреоидные гормоны необходимы для роста и метаболизма человека. Заболевание щитовидной железы также является одним из наиболее распространенных и распространенных эндокринных расстройств в настоящее время. В частности, частота заболеваний щитовидной железы в Китае увеличилась в последние годы в связи с изменениями в экологической обстановке и постепенным распространением законодательства о приеме добавок йода для профилактики йододефицитных заболеваний. Как лучше диагностировать и лечить заболевания щитовидной железы — важная тема для эндокринологов сегодня. В этой главе кратко представлено клиническое значение тиреоидных гормонов, антител и рецепторов, которые в настоящее время используются в клинической практике в стране и за рубежом, для справки клиницистов в их лечебной работе. Нормальные референсные значения варьируются от больницы к больнице и от прибора к прибору, и приведенные здесь значения не могут быть использованы в качестве стандарта.
Трийодтиронин (TT3)
Нормальное референсное значение: 1,05-3,45 нмоль/л (0,7-2,3 мкг/л)
Клиническое значение: ТТ3 в крови в основном образуется в результате дейодирования ТТ4 в периферических тканях, немного выделяется непосредственно щитовидной железой, и его биологическая активность в 5-10 раз выше, чем у ТТ4. Его основное физиологическое действие заключается в участии в метаболизме различных веществ в организме и в стимулировании роста и развития. Уровень концентрации в крови в основном регулируется обратной связью между гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной осью, которая поддерживает концентрацию тиреотропного гормона в крови в нормальном диапазоне.
Повышение: гипертиреоз (ГД), Т3 ГД, гипертиреоидсвязывающий глобулин (ТБГ) крови (беременность, прием оральных контрацептивов, терапия эстрогенами и т.д.), передозировка терапии тиреоидными гормонами. ТТ3 более ценен, чем ТТ4 в диагностике ГД.
В ходе терапии антитиреоидными препаратами (АТД), поскольку АТД подавляют только синтез тиреоидных гормонов, но не секрецию тиреоидных гормонов, они не подавляют превращение ТТ4 в ТТ3, за исключением пропилтиоурацила (ПТУ). При оценке эффективности ГД, пока сывороточный ТТ3 остается повышенным, независимо от того, в норме ли ТТ4, ГД следует считать еще не контролируемым. При необходимости следует провести анализ TRAb для определения иммунной ремиссии ГД.
Понижен: гипотиреоз, снижение связывания ТТГ, передозировка АТД, хроническая почечная недостаточность и «синдром низкого Т3» вследствие различных заболеваний, не связанных с щитовидной железой, таких как цирроз печени, инфаркт миокарда, злокачественная опухоль, тяжелая инфекция, диабет, цереброваскулярная катастрофа и сильный стресс.
Тироксин (TT4)
Нормальное референсное значение: 58,5~170 нмоль/л (45~130 мкг/л)
Клиническое значение: ТТ4 — гормон щитовидной железы, синтезируемый и секретируемый фолликулярными эпителиальными клетками щитовидной железы и обладающий теми же физиологическими эффектами, что и ТТ3, его секреция и регуляция также контролируются гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной осью. В последние годы было высказано предположение, что ТТ4 является предгормоном ТТ3 и его резервной формой. Он повышается и понижается параллельно с ТТ3 в целом, но его значение нормально при Т3 ГД и повышается единично при Т4 ГД. Повышенные значения могут наблюдаться при подостром тиреоидите из-за разрыва фолликулов щитовидной железы. Синдром «низкого Т3» может быть нормальным без «высокого Т4», но низкое значение более значимо в диагностике гипотиреоза, чем ТТ3.
Антитело к тиреоглобулину (TGAb)
Нормальное референсное значение: < 30%
Клиническое значение: TGAb — это антитело, вырабатываемое тиреоглобулином (ТГ) в фолликулярном коллоиде щитовидной железы, когда он попадает в кровь, и является некомплементсвязывающим антителом. Он значительно повышен примерно у 80% пациентов с болезнью Хашимото (БХ) и ГД Хашимото. Повышение также может наблюдаться при ГД и первичном гипотиреозе, но часто наблюдается совпадение между повышением при ГД Хашимото и ГД. Поэтому трудно определить, осложнена ли ГД БХ, и необходимо сочетать это с клиническими проявлениями и, при необходимости, гистологией или цитологией иглы. Кроме того, при раке щитовидной железы и некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и системная красная волчанка, также может наблюдаться повышенный уровень. Положительные результаты могут быть обнаружены примерно у 2-10% нормальных людей, особенно у женщин и пожилых людей, и обычно свидетельствуют о генетически восприимчивых людях.
V. Микросомальные антитела щитовидной железы (TMAb)
Нормальное референсное значение: < 15%
Клиническое значение TMAb такое же, как и TGAb, но частота выявления положительных результатов выше, чем у TGAb, а сочетание этих двух тестов может увеличить частоту положительных результатов. Сочетание этих двух тестов может увеличить частоту положительных результатов. Недавние исследования позволили предположить, что TMAb — это антитело к пероксидазе щитовидной железы (подробнее см. ниже).
Антитело к тиреоидной пероксидазе (TPOAb)
Нормальное референсное значение: < 20 Ед/л
Клиническое значение: TPOAb раньше называли TMAb, но последние исследования подтвердили, что тиреоидная пероксидаза (TPO) является основным компонентом микросомальных антигенов. Он имеет такое же клиническое значение, как и TGAb, и часто встречается при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы (AITD). В настоящее время для иммуноанализа вместо ранее неочищенного TMAb используется высокоочищенный TPOAb, который обладает более высокой чувствительностью. В основном этот метод используется в клинической практике для мониторинга эффектов иммунотерапии, для определения вероятности заболевания у лиц с семейным анамнезом заболеваний щитовидной железы и для прогнозирования наступления постнатальной дисфункции щитовидной железы у беременных женщин. Он также может помочь в решении клинических диагностических проблем, таких как аномально высокие уровни TSH, сопровождаемые нормальными уровнями FT4, когда положительный TPOAb указывает на субклинический гипотиреоз и раннюю ХТ, а также низкие уровни TPOAb примерно у 10% бессимптомных пациентов, что указывает на восприимчивость населения к АИТД. Поэтому TPOAb имеет большее клиническое значение, чем TGAb, в диагностике большинства АИТД. В настоящее время высокоспецифичный и чувствительный тест TPOAb стал предпочтительным методом выявления аутоантител в диагностике и лечении АИТД. В двустороннем контролируемом исследовании авторы обнаружили, что у пациентов с первичным ГД частота положительных результатов TPOAb составила 96%, по сравнению с 76% для TGAb и 84% для TMAb, причем первый показатель был значительно выше второго. Среди тех, кто был положителен на TPOAb, частота выявления TGAb и TMAb составила 86,66%, в то время как среди пациентов, которые были положительны и на TGAb, и на TMAb, частота выявления TPOAb составила 96,66%. Поэтому авторы считают, что в будущем необходимо заменить TGAb и TMAb высокочувствительным TPOAb.(Методологические вопросы)
Примечание: При проведении анализа на аутоантитела к щитовидной железе сыворотку следует отделить сразу после сбора и хранить при 4°C или криоконсервировать, если вы хотите оставить ее на более длительный срок. Потенция антител к неразделенным образцам сыворотки быстро снижается при комнатной температуре или 4°C.
В настоящее время многие врачи первичного звена не имеют достаточных знаний о клиническом значении аутоантител к щитовидной железе и поэтому не уделяют достаточного внимания их выявлению. Это неизбежно приводит к недодиагностике «болезни Хашимото» и «гипертиреоза Хашимото», а также к ошибкам в лечении. В клинической практике многие ученые пришли к выводу, что обнаружение аутоантител к щитовидной железе является не только диагностическим, но и важным для направления лечения и прогнозирования иммунной ремиссии у пациентов с начальной стадией заболевания щитовидной железы.
VII. Тиреоглобулин (ТГ)
Нормальное референсное значение: 15,85±4,4 мкг/л
Клиническое значение: ТГ — это макромолекулярный белок, синтезируемый фолликулярными эпителиальными клетками щитовидной железы и являющийся основным компонентом интрафолликулярного геля щитовидной железы. В нормальных условиях ТГ циркулирует только в просвете щитовидной железы и не просачивается в кровь. Только при заболевании или физическом повреждении щитовидной железы ТГ попадает в кровь. Еще в конце 1960-х годов зарубежные ученые предложили использовать ТГ в качестве опухолевого маркера рака щитовидной железы, а к середине 1970-х годов ТГ был широко признан клиницистами. Повышение уровня ТГ в сыворотке крови также может наблюдаться при некоторых доброкачественных заболеваниях щитовидной железы (например, ХТ, аденоме щитовидной железы и у некоторых пациентов с ГД) и поэтому считается неспецифичным для диагностики заболеваний щитовидной железы. В настоящее время он используется только для наблюдения за эффективностью и мониторинга рецидивов фолликулярного рака щитовидной железы. Если уровень ТГ в крови повышен после операции или лечения RAI, это свидетельствует о рецидиве или метастазировании опухоли, а если он снижается до необнаруживаемого уровня, это говорит о хорошем прогнозе. Он более значим, когда тестируется в сочетании с кальцитонином (КТ). При медуллярной карциноме щитовидной железы уровень ТГ в сыворотке крови снижен. Совет эксперта: ТГ следует измерять только в том случае, если TGAb отрицательный, так как присутствие TGAb будет серьезно влиять на результаты ТГ.
Примечание: уровень ТГ в крови может быть повышен в разной степени после пункции щитовидной железы или в течение 1-2 недель после сканирования щитовидной железы.
VIII. Анти-Т3 (rT3)
Нормальное референсное значение: от 0,54 до 1,46 нмоль/л.
Клиническое значение: rT3 не является биологически активным в организме, его уровень в крови повышается и понижается параллельно с TT3 и TT4, и имеет такое же клиническое значение, как TT3 и TT4 при диагностике и мониторинге заболеваний щитовидной железы. Он также используется в диагностике и мониторинге заболеваний щитовидной железы. Соотношение rT3/TT3 особенно важно для определения тяжести различных нетиреоидных заболеваний (НТИ) и значительно коррелирует с состоянием. В исследовании острого цереброваскулярного заболевания (ОЦЗ) M. Vlatkovic и др. обнаружили значительное обратное соотношение ТТ3 и рТ3 у всех пациентов, причем снижение ТТ3 в крови сопровождалось повышением рТ3 и увеличением соотношения рТ3/ТТ3, которое при нормализации может рассматриваться как показатель хорошего прогноза при НТИ. ПТУ является наиболее мощным ингибитором действия 5’дейодиназы и влияет на дейодирование ТТ4 до ТТ3, поэтому изменения в показателях rT3 к ТТ4 напрямую связаны с дозой ПТУ. Кроме того, дексаметазон также ингибирует активность 5′ дейодиназы и подавляет метаболический профиль рТ3, что приводит к увеличению выработки рТ3 и снижению ТТ3. Основной путь деградации сывороточного ТТ4 у новорожденных — до rT3, поэтому показатели rT3 также могут быть повышены.
Высокочувствительный тиреотропин (s-TSH)
Нормальное референсное значение: от 0,3 до 4,4 мМЕ/л
Клиническое значение: В прошлом из-за методических проблем чувствительность теста на TSH была ограничена и могла использоваться только для диагностики гипотиреоза. После создания метода иммунорадиометрического анализа (ИРМА) в середине 1980-х годов чувствительность теста на ТТГ значительно повысилась, в результате чего уровень ТТГ в сыворотке крови стал считаться наиболее чувствительным показателем для диагностики заболеваний щитовидной железы и показал свою уникальную ценность в диагностике ГР и гипотиреоза, а также в мониторинге лечения ГР. этап. Кроме того, между TSH и FT4 существует особая взаимосвязь, которая носит логарифмический/прямоугольный характер, так как небольшое изменение концентрации FT4 вызывает сильную реакцию TSH. В настоящее время больницы, имеющие для этого возможности, в основном используют метод IRMA или хемилюминесценцию для определения TSH, а не обычные методы с ограниченной чувствительностью.
Повышен: первичный гипотиреоз (после операции ГД или лечения 131I и т.д.), субклинический гипотиреоз, йоддефицитный диафорез, гипоталамический ГД, ХТ и послеродовой тиреоидит и т.д. Аденомы гипофиза, секретирующие TSH, выделяют TSH автономно из гипофиза, поэтому показатели сыворотки могут быть аномально повышенными.
Понижение: ГД, ГД Хашимото, субклинический ГД, вторичный гипотиреоз (гипофизарный и гипоталамический), болезнь Силана, передозировка глюкокортикоидов, пролактинома и передозировка заместительной терапии тиреоидными гормонами. Во время лечения ГД гипофиз поздно реагирует на изменение уровня тиреоидных гормонов, и s-TSH поздно приходит в норму. Поэтому, если уровень s-TSH остается низким, независимо от того, в норме ли TT3, TT4, FT3 или FT4, ГД следует считать неконтролируемым и не прекращать преждевременно. Для пациентов с субклиническим ГД с нормальными ТТ3, ТТ4, FT3, FT4 и сниженным s-TSH, особенно если s-TSH <0,1mIU/L, регулярный мониторинг функции щитовидной железы особенно важен для выявления ранней клинической стадии ГД и раннего лечения.
X. Свободный Т3 (FT3)
Нормальное референсное значение: от 2,8 до 8,5 пмоль/л.
Клиническое значение: В отличие от ТТ3, это наиболее чувствительный и ценный показатель функции щитовидной железы, поскольку он не зависит от уровня ТБГ и может правильно отражать функцию щитовидной железы, и является обновлением и развитием технологии тестирования ТТ3. Это также самый чувствительный и ценный показатель функции щитовидной железы и является новейшей разработкой в технологии тестирования TT3. Он обычно используется для определения функции щитовидной железы при беременности с GD и синдромом низкого T3. В сочетании с FT4 и s-TSH он стал новым протоколом тестирования функции щитовидной железы. Во время заместительной терапии тиреоидными гормонами FT3 повышается раньше, чем TT3; если FT3 остается повышенным во время терапии АТД, ГД следует считать неконтролируемым; если FT3 в норме, а TT4 ниже нормы, ГД следует считать контролируемым и гипотиреоза нет. Только если и FT3, и TT4 ниже нормы, АТД считается избыточной терапией. (См. раздел «Резюме»)
XI. Свободный Т4 (FT4)
Нормальное референсное значение: от 8,5 до 26,5 пмоль/л.
Клиническое значение: Такой же, как FT3, правильно отражает функцию щитовидной железы и не зависит от концентрации ТБГ, его измерение нормально при Т3 ГД. FT4 также может повышаться при приеме этамифлуазона и может повышаться при некоторых нетиреоидных состояниях. (См. раздел «Резюме»)
Тироксин-связывающий глобулин (ТБГ) (РИА)
Нормальное референсное значение: <20 мг/л
Клиническое значение: ТБГ является основным белком-переносчиком тироксина в кровообращении и важен для транспортировки, хранения, метаболизма и относительного постоянства свободного тиреотропного гормона. Изменение его концентрации напрямую влияет на уровни ТТ3 и ТТ4, что затрудняет диагностику пациентов с аномальной функцией щитовидной железы, и для повышения точности следует проводить тестирование FT3 и FT4.
Повышение: ТБГ может быть повышен при гипотиреозе, циррозе или поражении печени, беременности, новорожденных, острой перемежающейся порфирии, коллагеновых нарушениях, приеме оральных контрацептивов и терапии эстрогенами.
Снижение: Гипертиреоз, различные тяжелые заболевания, тяжелое недоедание, неконтролируемый диабет, злокачественные опухоли, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, активная акромегалия и т.д., а также интенсивное использование глюкокортикоидов, андрогенов, фенитоина натрия, салицилатов и других препаратов могут снизить концентрацию ТБГ.
Антитела к рецептору тиреотропина (TRAb) (метод RRA)
Нормальное референсное значение: <9,0 Ед/л
Клиническое значение: TRAb — это гетерогенная группа специфических иммуноглобулинов, включающая два типа стимулирующих антител (TSAb) и ингибирующих антител (TBAb). Первые являются основной причиной развития и прогрессирования ГР, а вторые играют важную роль в патогенезе гипотиреоза. Степень действия и стимуляции щитовидной железы зависит от относительной концентрации и биологической активности двух типов антител, и обнаружение TRAb имеет большое значение в диагностике причины ГД, ХТ и ХТ с ГД, а также в оценке их эффективности. За рубежом он используется в качестве подтверждающего индекса для диагностики ГД и часто применяется в иммунологических исследованиях ГД и при изучении его патогенеза, а также при дифференциации ГД от других заболеваний щитовидной железы. Во время лечения ГД важно отслеживать, становится ли TRAb отрицательным или снижается, чтобы определить эффективность и прогноз.
Было высказано предположение, что уровень TRAb до лечения у пациентов с ГД положительно коррелирует с продолжительностью лечения. Результаты исследования, проведенного зарубежными учеными, свидетельствуют о том, что у тех, у кого уровень TRAb остается положительным после одного года лечения АТД, частота рецидивов в течение трех лет составляет 90%. С момента внедрения радиорецепторного анализа TRAb (RRA) в нашем отделении в 1996 году, мы обнаружили, что частота положительного выявления TRAb у пациентов с первичным диагнозом ГД достигает 94,8%, что близко к данным зарубежной литературы, в то время как частота положительного выявления для той же сыворотки, исследованной методом ИФА, составляет всего 18,9%. Поэтому в случаях субклинического ГД или когда клиническое подтверждение затруднено, рекомендуется тестировать TRAb методом РРА для подтверждения диагноза. В исследовании авторы также обнаружили, что у пациентов, получавших лечение 131 хлороформом I, уровень TRAb значительно повысился через 3-6 месяцев после лечения по сравнению с периодом до лечения и постепенно снижался через год, достигнув нормального уровня примерно через полтора года, что позволяет предположить, что 3-6 месяцев после лечения 131I являются пиковым периодом для изменений в иммунной функции. Это позволяет предположить, что 3-6 месяцев после лечения 131I — это пиковый период изменений иммунной функции, а иммунная ремиссия достигается только через полтора года.
Тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ)
Нормальное референсное значение: от 13,8 до 165,7 пмоль/л (26,16±4,93 пг/мл)
Клиническое значение: Основная физиологическая роль ТРГ заключается в стимулировании высвобождения TSH из клеток тиреотропного гормона гипофиза, а также в стимулировании высвобождения пролактина (PRL) и гормона роста (GH); кроме того, большие дозы ТРГ оказывают противошоковое действие. Измерение сывороточного ТРГ имеет клиническое значение для проверки функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси.
Повышение: первичный гипотиреоз (повышены и ТРГ, и ТТГ), вторичный гипотиреоз (гипофизарный гипотиреоз, например, болезнь Силана, при котором ТРГ повышен, а ТТГ, ТТ3 и ТТ4 снижены), поздние стадии подострого тиреоидита, прогрессирующий рак молочной железы, опухоли спинного мозга и применение некоторых лекарственных препаратов, таких как стилбен, также могут показать повышенный уровень ТРГ.
Понижение: гипоталамический гипотиреоз (одновременное снижение уровня ТТ3 и ТТ4), дисфункция гипоталамуса (часто с другими эндокринными изменениями), посттравматическая черепно-мозговая травма и применение некоторых лекарств, таких как барбитуратные седативные средства, могут снижать уровень ТРГ.
Поскольку TRH обнаруживается в очень малых концентрациях в периферической крови и быстро инактивируется ферментами, его трудно обнаружить и он широко распространен, и в настоящее время вместо определения TRH используются тесты на возбуждение. Ниже приводится краткое описание.
Тест на возбуждение TRH: TRH может способствовать синтезу и высвобождению TSH. Через 20 минут после внутривенной инъекции TRH TSH в сыворотке крови повышается, и этот тест может отражать резервную функцию TSH. Увеличение TSH (ΔTSH) затем рассчитывается из базального TSH (BTSH) до инъекции и TSH после возбуждения (ATSH), и ответ гипофиза на TRH классифицируется на следующие пять типов на основе значения ΔTSH.
Нормальный тип реакции: △TSH 5-25mIU/L, с пиком в течение 30 минут;
Чрезмерная реакция: △TSH > 25mIU/L;
Низкий тип реакции: △TSH < 5mIU/L;
Не реагирующий: △TSH 0 mIU/L;
Отсроченный тип ответа: пик наступает через 30 минут.
Клиническое значение: Тест на возбуждение TRH является наиболее чувствительным показателем для диагностики первичного гипотиреоза, показывая чрезмерную реакцию или замедленный ответ. При гипофизарном гипотиреозе реакция гипо- или нереактивная. При гипоталамическом гипотиреозе БТШ ниже нормы и может первоначально показывать слабый ответ на тест возбуждения ТРГ у пациентов с длительным течением заболевания. Анализ: Если пациент не выделяет ПРЛ после введения определенного количества ТРГ в присутствии блокатора дофамина, следует сильно подозревать функциональное или органическое повреждение дофамин-продуцирующих тканей гипоталамуса, которое может сопровождаться поражением гипофиза. Тест на возбуждение TRH не реагирует при эндокринной синестезии с нормальной функцией ногтей. Кроме того, тест на возбуждение TRH важен для диагностики синдрома резистентности к тиреоидным гормонам.
Предостережение: Эстроген, теофиллин и чрезмерное лечение АТД могут усилить ответ передней доли гипофиза на стимуляцию ТРГ. Кортизол, препараты щитовидной железы и леводопа могут подавлять ответ гипофиза на ТРГ, поэтому перед проведением теста следует прекратить его проведение на месяц.
XV. Резюме
В связи с быстрым развитием эндокринологии щитовидной железы, количество лабораторных тестов на функцию щитовидной железы увеличивается, что иногда может привести к путанице и необъяснимым противоречивым результатам.
Поскольку заболевание щитовидной железы является аутоиммунным заболеванием, состояние большинства пациентов является сложным и изменчивым; чаще всего ГД осложняется ГТ (гипертиреозом Хашимото), и нередко гипотиреоз может быть вызван ГТ. Поэтому рекомендуется, чтобы функциональные тесты щитовидной железы у пациентов с первоначальным диагнозом включали в себя тестирование на тиреоидные аутоантитела TGA и TPOAb в качестве рутинных пунктов, в дополнение к s-TSH, TT3 или FT3, TT4 или FT4, чтобы избежать ошибок в лечении. Также недавно было высказано предположение, что лучшими тестами для скрининга заболеваний щитовидной железы являются s-TSH и TPOAb.
Кроме того, в клинических исследованиях часто встречаются несоответствия между s-TSH и FT4, например, аномальный s-TSH и нормальный FT4 или аномальный FT4 и нормальный s-TSH. Эти явления обычно связаны с субклиническим заболеванием щитовидной железы и наличием в крови антител к тиреотропному гормону (TH-Ab).
В процессе лечения заболеваний щитовидной железы регулярная и выборочная проверка функции щитовидной железы, особенно s-TSH, TPOAb и TRAb, может помочь скорректировать дозу лекарств и определить курс лечения, исход и прогноз.
Кроме того, нарушения гормонов щитовидной железы у пациентов с нетиреоидными заболеваниями (НТИ), у которых нет клинических проявлений заболеваний щитовидной железы, привлекли широкое клиническое внимание в последние годы и поэтому их называют «синдромом эутиреоидной болезни» (СЭБ). Наиболее распространенными типами ЭСС являются «синдром низкого Т3», «синдром низкого Т3 и Т4» и «синдром высокого Т4», при этом «синдром низкого Т3″ является наиболее распространенным. Синдром низкого Т3» является наиболее распространенным, на него приходится 70% тяжелых стационарных случаев. Синдром низкого Т3 также очень часто встречается у пациентов с диабетом, и наши результаты показывают, что низкий уровень ТТ3 у пациентов с диабетом часто тесно связан с тяжестью заболевания, но не с типом диабета. Поэтому динамическое измерение ТТ3, ТТ4, rT3 и s-TSH важно для мониторинга исхода критически больных пациентов и определения их прогноза.