I. Определение и классификация повторного выкидыша
1. Самопроизвольный аборт — это естественная потеря беременности до 28 недель беременности, когда вес плода не превышает 1000 г.
Рецидивирующий выкидыш (РВС, ранее известный как привычный выкидыш) Потеря плода, которая происходит три или более раз до 28-й недели беременности у женщины с одним и тем же половым партнером.
Определяется Международной комиссией по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий (ICMART) и Всемирной организацией здравоохранения (ВТО) в 2009 году как потеря 2 или более последовательных клинических беременностей.
3. первичный повторяющийся выкидыш Повторяющийся выкидыш, при котором ни один живой ребенок не родился.
4. Вторичный рецидивирующий выкидыш Повторный выкидыш, при котором были нормальные роды.
Эпидемиология повторного выкидыша
1. частота самопроизвольных абортов
Большинство клинически установленных абортов происходит до 8-й недели гестации, а некоторые — после 12-й недели гестации. Клинически подтвержденная частота самопроизвольного аборта составляет примерно 10-18%, однако его реальная частота гораздо выше. Поскольку некоторые спонтанные аборты происходят в течение короткого времени после имплантации эмбриона, не существует типичного клинического течения: менопауза, подтверждение ранней беременности, за которой следует эмбриональный аборт. Недавние исследования показали, что около 30-40% оплодотворенных яйцеклеток абортировались до менструации после имплантации, когда замужние женщины проходили тест с чувствительным бета-ХГЧ во второй половине менструации, что известно как скрытый аборт. У таких пациенток просто немного задерживается менструация, менструальный поток немного обильный или нормальный, а у некоторых даже не наблюдается никаких отклонений в менструальном цикле или объеме менструации. Поэтому трудно подсчитать истинную частоту самопроизвольных абортов, и в настоящее время консенсус заключается в том, что частота самопроизвольных абортов составляет от 50% до 60%.
2. частота рецидивов самопроизвольного аборта и связанные с этим факторы
Риск самопроизвольного аборта увеличивается с ростом числа потерь беременности. Риск выкидыша составляет 11-13% при первой беременности, 13-17% при второй беременности и до 80% при третьем выкидыше после двух последовательных выкидышей.
Частота повторного выкидыша составляет 5% при двух выкидышах подряд и 5% при трех выкидышах подряд.
Частота повторного выкидыша составляет от 0,5% до 3% на основании 3 последовательных выкидышей.
На частоту повторения выкидыша влияет ряд факторов, таких как возраст, этиология и репродуктивный анамнез. Риск самопроизвольного аборта увеличивается с возрастом женщины. Риск выкидыша резко возрастает у женщин в возрасте 35-39 лет и женщин в возрасте ≥40 лет, при этом частота выкидыша составляет от 17% до 28% и от 34% до 52% соответственно.
Частота рецидивов выше у абортированных эмбрионов с нормальным кариотипом и без грубых пороков развития, чем у эмбрионов с ядерными аномалиями или пороками развития. У тех, кто имел в анамнезе живорождение, частота рецидивов составляет менее 30%. Чем позже произошел выкидыш, тем выше частота рецидивов. Высокий процент рецидивов у пациенток со скудными менструациями может быть связан с эндокринными нарушениями матери.
Причины повторного выкидыша
Причины повторного выкидыша чрезвычайно сложны. Основные причины включают генетические факторы (хромосомные аномалии у пары или эмбриона), анатомические аномалии репродуктивного тракта, эндокринные аномалии, инфекции репродуктивного тракта, предтромботические состояния, иммунные факторы и неизвестные причины. Другие факторы включают мужской фактор, факторы окружающей среды, образ жизни, физические нарушения, психологические факторы и лекарственные факторы.
На генетические факторы приходится примерно от 3,5 до 5 % случаев РСА, включая хромосомные аномалии и генетические нарушения.
(1) Хромосомные аномалии у обоих родителей: вероятность возникновения составляет около 0,2% в общей популяции, но до 4% в парах RSA. Наиболее распространенной аномалией является сбалансированная хромосомная транслокация.
(2) Эмбриональные хромосомные аномалии: Частота хромосомных аномалий у эмбрионов после выкидыша у пациенток с РСА составляет около 50-60%, основными типами являются аутосомная анеуплоидия и структурные аберрации.
Основными типами являются аутосомная анеуплоидия и структурные аберрации. 2. На аномалии в анатомии репродуктивного тракта приходится от 10% до 15% пациентов с РСА. Наиболее распространенными являются продольная перегородка матки, расслабление эндоцервикса, спайки матки, фибромиома матки, эндометриоз и аденомиоз.
3. На долю эндокринных факторов приходится от 17% до 20% пациентов с РСА. Наиболее распространенными из них являются лютеиновая недостаточность (LPD), PCOS, гиперпролактинемия (HPRL) и аномальная функция щитовидной железы.
На долю инфекционных факторов приходится около 5% абортов при РСА. К распространенным инфекционным агентам относятся хламидии, токсоплазма (TOX), цитомегаловирус (HCMV), микровирус человека B19 (HPV B19) и др.
5. На долю иммунных факторов приходится от 50% до 60% пациентов с абортом RSA. Наиболее распространенными являются аутоиммунный рецидивирующий выкидыш, на долю которого приходится около 1/3 иммунных рецидивирующих выкидышей, и гомоиммунный рецидивирующий выкидыш, на долю которого приходится около 2/3 иммунных рецидивирующих выкидышей.
По мере продолжения исследований ученые обнаружили, что иммунологические отклонения являются важной причиной того, что ранее считалось необъяснимыми выкидышами; более 80% необъяснимых спонтанных абортов связаны с иммунологическими факторами, в основном связанными с гестационной иммунной толерантностью.
При этиологическом анализе 1105 повторных выкидышей с полными данными, Lin Qide и др. обнаружили, что хромосомные аномалии в паре составили 1,18%, анатомические аномалии матки — 10,77%, эндокринные аномалии — 10,59%, инфекции репродуктивного тракта — 3,53%, гиперкоагуляция крови — 8,23%, ранняя гипоплазия плаценты — 1,9%, аутоиммунные аномалии — 12,85% и неизвестные причины — 48,33%. Неизвестные причины: 48,33%, другие факторы: 2,62%.
7, мужские факторы: этот фактор часто игнорируется в прошлом, на самом деле, факторы спермы, сперма не разжижена, высокий уровень пороков развития спермы, низкая жизнеспособность спермы, агглютинация спермы и другие мужские факторы могут вызвать выкидыш. Клинически было замечено, что отцовские бактериальные сперматозоиды составляют около 10-15%. Бессимптомная инфицированная сперма в мужском половом тракте, т.е. содержащая определенное количество бактерий, вирусов, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma urealyticum и т.д., эти инфекции могут ослабить способность беременной женщины к зачатию и вызвать выкидыш эмбриона. Бактерии также могут переноситься активными сперматозоидами во время «поцелуя жизни», что может помешать соединению сперматозоида и яйцеклетки. Большинство переносимых бактерий — это Streptococcus faecalis, Staphylococcus albus, Escherichia coli и анаэробные бактерии. Аномалии спермы, такие как олигоспермия и полиспермия распространенность ERSA составляет 37, 6% и 20% соответственно. Увеличение количества деформированных сперматозоидов также может вызвать ЭРСА. Мертвые деформированные сперматозоиды вряд ли будут оплодотворены и поэтому не связаны с ЭРСА, поэтому при исследовании морфологии сперматозоидов следует обращать внимание на морфологию живых сперматозоидов. Большинство порочных сперматозоидов с большой головкой являются диплоидными и после оплодотворения образуют полиплоидные эмбрионы, что приводит к выкидышу. Это следует проверить в случае возникновения такого рода нарушений.
Иммуноэпидемиология повторного выкидыша
Дефицит антител к конфиренту составляет большую часть этиологического компонента всех повторных выкидышей и может
Это распространенная причина как первичных, так и вторичных выкидышей. Чем больше количество выкидышей, тем больше вероятность того, что у пациентки дефицит закрытых антител.
1. первичный повторный выкидыш
Исследование Ли Даджина показало, что у 31,4% пациенток отсутствовали закрытые антитела, у 20,4% были положительные антитела к zona pellucida и у 8,5% — положительные антитела к фосфолипидам.
Позитивность антител к группе крови ABO составила 8,5%, позитивность антител к группе крови ABO — 8,4%, а у 31,3% пациентов причины были неизвестны.
2. вторичный повторяющийся выкидыш
Нарушения сети блокирующих антител-антиуникальных антител составляют 39,4%, положительные фосфолипидные антитела — 31,3%, положительные антитела к группе крови ABO — 22,4%, причина неизвестна у 6,8% пациентов.
V. Показания к иммунологическому скринингу при повторном выкидыше
Обследование на иммунологические факторы не ограничивается пациентами с ≥2 самопроизвольными абортами, но необходимо для пациентов со следующими клиническими проявлениями
1. 2 и более самопроизвольных абортов.
2. повторная неспособность зачать ребенка или выкидыш в результате 2 и более экстракорпоральных оплодотворений (ЭКО-ЭТ) по неизвестным причинам.
3. годы бесплодия после замужества, длительное лечение без известной причины.
4. наличие в анамнезе иммунных заболеваний, таких как положительные антинуклеарные антитела, ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ) и т.д.
5. история необъяснимой беременности с ограничением роста плода (FGR), история беременности с низким содержанием околоплодных вод.
6. пункты обследования при повторном выкидыше
1. исследование генетических факторов, включая анализ кариотипа периферической крови и ворсин хориона абортированного эмбриона, скрининг и генетическое тестирование обоих супругов на перлиферативную анемию и дефицит G6PD.
2. Изучение анатомии репродуктивного тракта
(1) Около 12-15% женщин с РСА имеют аномалии матки, включая продольную матку, однорогую матку, седловидную матку, двурогую матку и т.д. Среди них наиболее часто встречается продольная матка; другие аномалии, такие как спайки матки, фибромиома матки и т.д. В настоящее время в основном используются ультразвуковое исследование, гистероскопия, гистеросальпингография и лапароскопия.
(2) Обследование недостаточности шейки матки: тест дилатации шейки матки, тест тракции шейки матки баллоном, гистеросальпингография (ГСГ) и УЗИ.
3. Эндокринные тесты Основными нарушениями, вызывающими выкидыш, являются синдром поликистозных яичников (PCOS), лютеиновая недостаточность (LPD), гиперпролактинемия (HPRL), дисфункция щитовидной железы и сахарный диабет. Регулярно проводить тесты на классификацию половых гормонов и андрогенов, тесты на лютеиновую фазу Р, тесты на функцию щитовидной железы, измерения инсулина и глюкозы.
4. Обследование инфекционных факторов, включая хламидии, микоплазмы, гонорею, листерию, вирус герпеса, вирус краснухи, токсоплазму, цитомегаловирус и микровирус B19.
Предтромботическое состояние (ПТС) — это патологический процесс, при котором коагуляционная, антикоагуляционная и фибринолитическая системы дисфункциональны или нарушены под воздействием различных факторов, с разнообразными гематологическими изменениями, предрасполагающими к тромбозу. Предтромботические состояния можно классифицировать как наследственные или приобретенные. Обычно используются следующие тесты.
①4 коагуляционных теста: включая TT, APTT, PT и Fbg.
Молекулярные маркеры протромботического состояния: фрагмент тромбоспондина (F1+2), тромбомодулин (ТМ), комплекс тромбин-антитромбин (ТАТ), антитромбин-III (АТ-III), гликопротеин 140 (GMP140), тромбоксан B2 (TXB2), D-димер (D-II), ингибитор активатора фибриногена-2 (PAI-2) и др.
6. Исследование иммунных факторов
(1) Тесты на аутоантитела: в основном включают антикардиолипиновые антитела (ACA), антитела к антинуклеарному экстрагируемому антигену, антиядерные антитела (ANA), волчаночный фактор (LAC), антидезоксирибонуклеопротеиновые антитела (RNPAb), антитела к двуцепочечной дезоксирибонуклеиновой кислоте (DsDNA), анти-β2-гликопротеин-1 антитела (анти-β2-GP-1Ab), антитиреоидные антитела (ATA), группу крови ABO антитела и антитела к группе крови Rh. Для подтверждения диагноза необходимо провести тестирование АКА не менее 3 раз с интервалом в 6 недель, при этом 2 или более положительных результата должны подтвердить диагноз.
(2) Антитела, связанные с половыми клетками: антиспермальные антитела, антиовариальные антитела, антиэндометриальные антитела, анти-HCG антитела, антиоцитные антитела zona pellucida и антитела к мембране трофобласта.
(3) Тест на антитела к конфидентам (APLA): в большинстве случаев используется одна смешанная культура лимфоцитов и тест на комплемент-зависимую лимфоцитотоксичность. Отрицательный результат на блокирующие антитела указывает на отсутствие этого блокирующего антитела в сыворотке крови женщины и предрасполагает к выкидышу.
(4) Анализы на лимфоциты: CD16 CD56 (маркер поверхности NK клеток), CD19 (маркер B лимфоцитов), CD3+, CD4+, CD8+ (субпопуляция T лимфоцитов).
VII. Иммунологическая этиология и лечение повторного выкидыша
В соответствии с патогенезом и патологическими изменениями при выкидыше отечественные и зарубежные ученые выделяют три классификации рецидивирующего выкидыша, связанного с иммунитетом.
(i) Аутоиммунный рецидивирующий выкидыш и аллоиммунный рецидивирующий выкидыш
1. аутоиммунный рецидивирующий выкидыш
Аутоиммунный рецидивирующий выкидыш составляет около 1/3 иммунных рецидивирующих выкидышей и в основном связан с аутоиммунными заболеваниями, такими как антифосфолипидный синдром (АФС), системная красная волчанка (СКВ), сухой синдром и связанные с ними аутоантитела.
Лечение основано на применении иммуносупрессивных и антикоагулянтных средств, в основном преднизона, аспирина и гепарина.
2. аллоиммунный рецидивирующий выкидыш
Он составляет около 2/3 случаев повторных иммунных выкидышей и является основным этиологическим типом повторного выкидыша. В основном это связано с дисбалансом иммунной толерантности при беременности и недостатком закрытых антител.
Показано лечение активной иммунотерапией лимфоцитами и пассивной иммунотерапией иммуноглобулинами. Иммуносупрессивные средства подавляют выработку закрытых антител и ослабляют иммунную защиту эмбриона и не подходят для данного вида лечения.
(ii) Гипо-, гипер- и нарушение иммунного распознавания между матерью и плодом
1. чрезмерное распознавание иммунитета матери и плода (аутоиммунный тип)
Сюда входят аутоиммунные аномалии (например, антитела к zona pellucida, антитела к фосфолипидам и т.д.) и изоиммунные аномалии (несовместимость группы крови ABO матери и плода).
Лечение основано на применении иммунодепрессантов и антикоагулянтов, в основном преднизона, аспирина или/и гепарина.
2. низкий материнско-плодовый гомозиготный тип иммунного распознавания (гомозиготный иммунный тип)
Этот тип в основном проявляется отсутствием закрытых антител и является основным этиологическим типом повторного выкидыша. Первичные выкидыши часто характеризуются сочетанием дефицита закрытых антител и уникальных антител к закрытым антителам, в то время как вторичные выкидыши характеризуются дефицитом уникальных антител только к закрытым антителам.
Показано лечение активной иммунотерапией лимфоцитами и пассивной иммунотерапией иммуноглобулинами. Иммунодепрессанты подавляют выработку закрытых антител и ослабляют иммунную защиту эмбриона и не подходят для данного вида лечения.
3. нарушения распознавания иммунитета матери и плода (аутоиммунные и аллоиммунные типы)
У небольшой части пациентов с повторным выкидышем наблюдается отсутствие закрытых антител, что свидетельствует о низком уровне материнско-плодового аллоиммунного распознавания, с одной стороны, и аномальном повышении аутоиммунитета и аллоиммунного повреждения, с другой. Этот тип повторного выкидыша встречается нечасто, но его этиология сложна, и это очень трудный тип для клинического лечения.
Лечение начинается с иммуносупрессивной и антикоагулянтной терапии, затем проводится активная иммунотерапия лимфоцитами и пассивная иммунотерапия иммуноглобулинами, когда аутоиммунитет приходит в норму.
(iii) Иммунопатологическая классификация
Класс I: повышенная совместимость по HLA и дефицит гестационных закрытых антител.
Для пациентов этой категории характерно отсутствие закрытых антител.
1. первичный аборт Комбинированный дефицит закрытых антител и уникальных антител к закрытым антителам.
2. вторичный выкидыш: отсутствие антиуникальных антител к закрытым антителам.
Иммунные нарушения I класса не только повреждают плаценту и трофобласт, но и вызывают следующие иммунные аномалии II, III, IV и V классов.
Селективная лимфоцитарно-активная иммунотерапия.
Класс II: антифосфолипидные антитела (+).
Патологические проявления в этой группе пациенток — это в основном патологическое повреждение плаценты вследствие АПС.
Выберите лечение аспирином и низкомолекулярным гепарином.
Класс III: анти-ДНК антитела или анти-ДНК продукты расщепления (+).
Обследование этой группы пациентов может выявить.
1. положительный ANA (пятнистый).
2. Анти-ДНК антитела, вызывающие воспаление плаценты.
3. отрицательный скрининг на аутоиммунные заболевания у женщин (отсутствие признаков SLE или ревматоидного артрита). Положительный ANA на антитела против фетальной и плацентарной ДНК, вызывающий воспаление плаценты, включая хориоамнионит, интерстициальный хориоамнионит и воспаление мекония.
Выберите лечение преднизоном.
Категория IV: ASA и/или APA (+)
В этой группе часто наблюдается неспособность пары к нормальному зачатию (трудности с зачатием) из-за наличия аутоантител класса II или III, а после зачатия присутствует вышеупомянутая патология класса II и III.
Лечение выбора — преднизон, аспирин и гепарин. IUI, IVF-ET при необходимости.
Категория V: CD56 NK-клетки могут вырабатывать токсичные цитокины (Th-1 цитокины), включая TNF-2, который.
(i) препятствовать имплантации эмбриона.
② повреждают плацентарные клетки, вызывая некроз мекония, повреждая гестационный мешок и приводя к выкидышу.
(iii) Замедленное сердцебиение плода после беременности, неправильная деформация гестационного мешка, меньший, чем обычно, размер гестационного мешка и слишком малое количество амниотической жидкости.
④ Вызывает субхорионическое кровоизлияние, в результате чего возникает небольшое вагинальное кровотечение, которое можно наблюдать с помощью УЗИ.
⑤ Влияет на ДНК яйцеклетки у некоторых женщин, замедляя деление клеток и приводя к плохому качеству эмбриона.
Клетки CD19 5 вырабатывают антитела к гормонам, необходимым для поддержания развития беременности (антитела к эстрогену, прогестерону и ХГЧ), эти антитела снижают уровень гормонов и могут вызвать
(i) Лютеиновая недостаточность.
(ii) Неадекватное повышение уровня ХГЧ во время беременности.
(iii) Плохая стимуляция и развитие эндометрия во время цикла, вызывающего овуляцию. Эта клетка также вырабатывает антитела против нейромедиаторных факторов, включая сложные амины (серотонин): антитела, которые изменяют клетки миометрия для адаптации к потребностям беременности и антитела которых препятствуют адаптации матки к изменениям, происходящим во время беременности.
Выбирайте между активной иммунотерапией лимфоцитами и пассивной иммунотерапией иммуноглобулинами.