Основная причина высокого риска трисомии 21 в основном генетическая, и высокий риск трисомии 21 является одной из форм скрининга синдрома Дауна. Наличие высокого риска трисомии 21 может быть также вызвано вирусом, например, вирусом краснухи, во время беременности, или воздействием внешних химических веществ, или генетической предрасположенностью обоих супругов. Если это обнаружено, может потребоваться амниоцентез для дальнейшей диагностики состояния.