Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) широко известна как «король раковых опухолей». Исследования патогенеза, диагностики и лечения этого заболевания идут полным ходом.
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является основной причиной смерти пациентов с циррозом печени. Результаты новых исследований свидетельствуют о том, что помимо вирусного гепатита и алкогольной болезни печени, синдром неалкогольной болезни печени также является важной причиной развития рака печени. Молекулярный патогенез гепатоцеллюлярной карциномы чрезвычайно сложен и гетерогенен. До настоящего времени клиническое лечение не учитывало соответствующую молекулярно-биологическую информацию.
Пациенты с циррозом нуждаются в регулярной визуализации, поскольку критерии визуализации ранней стадии рака печени хорошо установлены (узлы размером 1-2 см), а современные методы лечения эффективны при лечении ранней стадии рака печени. Выбор хирургического лечения рака печени — резекция или трансплантация — зависит от местных медицинских ресурсов, уровня оказания медицинской помощи и возможности донорства органов. Данный обзор посвящен критериям для трансплантации печени, в нем обобщены противоречия и новые данные.
На средней стадии рака печени существует несколько вариантов лечения, включая радиочастотную абляцию, химиоэмболизацию транспеченочной артерии (TACE) и радиотерапию транспеченочной артерии (TARE). Однако клиническая эффективность этих методов лечения является спорной. Для пациентов с распространенным раком печени системная терапия сорафенибом в настоящее время остается лучшим вариантом.
Поэтому, хотя несколько исследований показали, что сочетание нескольких вариантов лечения не улучшило клинические исходы для пациентов, дальнейшие исследования комбинированных методов лечения по-прежнему необходимы. Кроме того, в статье упоминается о стратификации пациентов для селективного использования вариантов лечения второй линии, что может помочь объяснить неудачу предыдущих исследований.
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — заболевание, распространенное во всем мире, с более чем 700 000 новых пациентов каждый год. Основные факторы риска ГЦК включают: инфекцию HBV или HCV и алкогольный цирроз. Неалкогольный стеатогепатит — недавно появившийся фактор риска. Курение повышает риск, но кофе может его снизить. Смертность от этого заболевания в большинстве стран почти равна заболеваемости, что указывает на отсутствие в настоящее время эффективного лечения рака печени.
В Японии активно ведется наблюдение за раком печени, что привело к раннему выявлению и раннему лечению большого числа случаев рака печени, для которых уровень смертности уже ниже уровня заболеваемости.
Более 90% пациентов с раком печени трансформируются из хронического заболевания печени (цирроза). Поэтому ГЦК можно избежать, если не допускать развития хронических заболеваний печени. Вакцинация и противовирусное лечение являются благоприятными мероприятиями. Однако если начать противовирусное лечение после развития цирроза, профилактическая эффективность будет утрачена. Длительная терапия интерфероном не снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Профилактическая эффективность метформина, пропранолола и ретиноевой кислоты должна быть подтверждена проспективными исследованиями.
В этом обзоре мы описываем прогресс и будущие проблемы в трех основных областях: молекулярные события в развитии опухоли, предикторы прогноза опухоли и текущие варианты лечения.
Современное состояние молекулярно-биологических исследований рака печени
Молекулярная медицина подает большие надежды, так как выявление молекулярного происхождения рака принесет большую пользу для лечения. Биомедицинское сообщество надеется, что это позволит (A) легко стратифицировать пациентов, (B) определить общие и доминирующие онкогенные пути и (C) нацеливать и персонализировать лечение. Некоторые из этих целей уже достигнуты при некоторых видах рака, но при большинстве опухолей прогресс в достижении этих целей был медленным.
Рак гораздо сложнее, чем мы думаем. В генах и генетической информации много гетерогенности, и анализировать эту информацию с точки зрения системной биологии довольно сложно. Природа генетической информации также весьма изменчива. Например, генетический анализ включает транскриптомы, профили экспрессии миРНК, длинных некодирующих РНК, различия в числе копий, глубокое секвенирование экзомов, количественную оценку гемизигот и чистых делеций с метилированием промотора.
Для дальнейшего объяснения генетических мутаций, мутации теперь делятся на две категории — мажорные и минорные мутации. Однако провести различие между этими двумя понятиями непросто. Геном рака также необходимо сравнивать с неопухолевой тканью для выявления специфических для рака изменений. Течение рака меняется с течением времени. В результате ключевые генетические характеристики рака изменяются вместе с ним. К сожалению, многие образцы, доступные для генетического анализа, в основном получены из хирургических образцов и поэтому отражают лишь подмножество пациентов.
Генетическая гетерогенность рака поражает воображение; она варьируется не только между пациентами, но и между опухолевыми узлами у одного и того же пациента, даже в пределах одного узла. Например, в одном исследовании для изучения трех узлов у одного пациента использовалось секвенирование всего генома. В одном узле были выявлены две основные мутации, в то время как в двух других узлах были выявлены разные основные мутации.
Внутриопухолевая гетерогенность может отражать наличие различных раковых стволовых клеток, проявляющихся в виде различных опухолеродных и независимых геномов. Таким образом, не только каждый пациент имеет свой собственный геном рака, но и отдельные опухолевые узлы в пределах одного пациента имеют уникальные геномы. Генетическая гетерогенность рака печени также может быть обусловлена различиями в этиологии заболевания и генетическом фоне пациента, что делает сравнение пациентов из разных регионов мира довольно затруднительным.
К сожалению, даже когда онкогенные пути идентифицируются с помощью генетических исследований, их трудно использовать для целевой терапии. Наши современные фармакологические методы позволяют создавать хорошо разработанные ингибиторы киназ, но не блокировать белок-белковые взаимодействия. Например, хотя путь WNT / β-связанных белков может непосредственно привести к гепатоканцерогенезу, на сегодняшний день не существует соответствующих лекарств.
Для выживания раковым клеткам необходимы мутации в их собственных онкогенах. Это называется накоплением онкогенов. Одной из целей генетических исследований является выявление таких онкогенов для целенаправленной терапии. Наиболее типичным примером является меланома, в которой обычно выраженной мутацией является ген BRAF (V600E). Пациенты с этой мутацией чувствительны к таблеткам Велофинила. Это хороший пример персонализированной медицины в онкологии.
Микроокружение также играет ключевую роль в биологии опухоли. Последние данные свидетельствуют о том, что факторы роста гепатоцитов, выделяемые прилегающими стромальными клетками, могут противодействовать убивающему действию таблеток Вилофинил на раковые клетки. Поэтому терапия рака не может быть направлена только на генетические мутации, но и природе микроокружения также должно уделяться внимание.
Учитывая сложность генетики опухолей, добиться значимого прогресса довольно сложно. Ни в одном из современных руководств по лечению рака печени не упоминаются генетические инструменты. В следующих разделах мы проанализируем имеющуюся генетическую информацию и выделим общие черты в полученных результатах.
1. стратификация риска
(1) Стратификация риска развития рака печени
В ряде геномных ассоциативных исследований (GWAS) изучалась связь однонуклеотидных полиморфизмов и рака печени. Эти пути затрагивают такие пути, как окислительный стресс и детоксикация, метаболизм железа, воспалительные цитокиновые хемокиновые системы, а также механизмы синтеза и репарации ДНК. Интересно, что функциональные полиморфизмы в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR) также были связаны с риском развития ГЦК.
Учитывая эффективность ингибиторов EGFR, такие препараты могут использоваться в качестве химиопрофилактической терапии. Наконец, клеточные мутации в предраковых поражениях цирроза и ранней гепатоцеллюлярной карциномы активируют промотор обратной транскриптазы теломеразы. Эти мутации могут быть использованы для выявления пациентов с высоким риском развития ГЦК.
(2) Стратификация риска рецидива ГЦК
Самой большой проблемой радикального лечения (т.е. абляции, хирургической резекции) рака печени является рецидив рака печени. Для оценки этого риска исследователи изучили профили экспрессии в тканях рака печени, прошедших лечение, в сравнении с неопухолевыми тканями. Неожиданно, как опухолевые, так и неопухолевые ткани имели тенденцию к рецидиву опухоли.
Эти данные позволяют предположить, что большинство рецидивов опухоли после радикального лечения могут быть не метастазами от первоначальной опухоли, а скорее перерождением цирроза в рак печени. Кроме того, было показано, что клетки, окружающие опухоль на поздних стадиях рака печени, содержат больше мутаций в протоонкогене.
Исследования также выявили, что интерлейкин-6 (IL -6) связан с канцерогенезом, обусловленным воспалительными цитокинами. Прерывание сигнализации IL-6 уменьшает рост опухоли у экспериментальных крыс. Ингибирование IL-6 может быть вторичной профилактической мерой.
Микрососудистая инвазия гепатоцеллюлярной карциномы является фактором риска рецидива. Учитывая эту информацию, молекулярный маркер, предсказывающий сосудистую инвазию, был бы полезен для стратификации риска рецидива у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Сообщалось, что различия в экспрессии этого молекулярного маркера предсказывают микрососудистую инвазию, но эта метрика не предсказывает рецидив рака печени. Поэтому ценность этого молекулярного маркера для клинического применения не определена.
Альтернативный подход заключается в объединении клинических, патологических данных и данных экспрессии генов для прогнозирования рецидива гепатоцеллюлярной карциномы. Профиль экспрессии пролиферативных молекул в сочетании с профилем экспрессии нежелательных неопухолевых тканей и патологическими особенностями сателлитных очагов может предсказать рецидив гепатоцеллюлярной карциномы.
2. Канцерогенные пути
(1) профили экспрессии мРНК и геномные профили метилирования
В этой области было проведено большое количество исследований. Существует три основных пути, включая путь WNT/β-связанных белков, пролиферативный путь и путь гепатобластомы. Молекулярные профили этих трех путей обширны, и нет ни одной области, где бы исследования не совпадали. Поэтому, хотя они были очень информативны, вряд ли их можно применить в клинической практике.
Кроме того, они еще не выявили специфические, таргетные онкогенные пути. То же самое справедливо и для современных геномных профилей метилирования.
(2) Профили микроРНК (миРНК)
МиРНК — это небольшие некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов и могут изменять транскрипцию и/или трансляцию мРНК. МиРНК могут регулировать в среднем около 200 целевых мРНК и поэтому оказывают широкий спектр клеточных эффектов, таких как дифференциация клеток, пролиферация клеток и предотвращение их гибели. Анализ экспрессии миРНК в гепатоцеллюлярной карциноме свидетельствует о дисрегуляции нескольких миРНК, однако точная функция этой дисрегуляции требует дальнейшего изучения.
Лловет и коллеги проанализировали профили миРНК у пациентов с ВГС-ассоциированным раком печени. Эти пациенты были из США, Италии и Испании. С помощью анализа кластеризации без контроля, были определены три основных подмножества изменений миРНК, включая подмножество, связанное с β-связанными белками, подмножество генов, связанных с интерфероном, и подмножество, связанное с активацией тирозинкиназного сигнального пути.
В последней подгруппе, miR — 517A был повышен в гепатоцеллюлярной карциноме, и функциональный анализ показал, что это добросовестная онкогенная миРНК. но необходимы дальнейшие исследования для нацеливания миРНК в терапевтических целях.
(3) Общегеномное исследование
В ограниченном числе исследований проводился геномный анализ у пациентов с раком печени. Росси и его коллеги проанализировали число копий генома 125 пациентов, подвергшихся гепатэктомии по поводу гепатоцеллюлярной карциномы, и секвенировали весь геном у 24 из этих пациентов, страдавших алкогольным циррозом.
Изменения при соматических мутациях или чистых делециях включали сигнальный путь Wnt/β-катенин, путь p53, сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Ras, регуляторы окислительного стресса и стресса эндоплазматического ретикулума, а также механизмы восстановления хроматина. Примечательно, что гепатоцеллюлярная карцинома имеет различные мутации с различной этиологией. Это позволяет предположить, что механизмы, участвующие в инициации рака, различны при разных заболеваниях печени.
Инактивация механизмов репарации хроматина чаще встречается у пациентов с алкогольным циррозом, а мутации в интерфероновом регуляторном факторе 2 (IRF2; регуляторный путь гена р53) распространены у пациентов с ВГВ.
Накагава и его коллеги провели секвенирование всего генома японских пациентов с раком печени. Двадцать семь из них были вызваны инфекцией вируса гепатита В (HBV) и вируса гепатита С (HCV). Они также выявили мутации в следующих путях, включая Wnt/β-связанный белок, ген p53 и механизмы восстановления хроматина. Кроме того, они выявили точечные мутации в ERRFI1, который в основном репрессирует киназные структурные домены EGFR и ERBB2. Потеря функции ERRFI1 активирует сигнальный путь EGFR, и мутации в ERRFI1 могут быть использованы в качестве биомаркера для терапии, направленной на EGFR.
Исследователи также выявили ген обратной транскриптазы теломеразы (TERT), вставленный в геном вируса гепатита В, что позволяет предположить, что активность теломеразы является одним из механизмов канцерогенеза вируса гепатита В.
Лук и его коллеги провели геномный анализ 81 пациента с рецидивирующим раком печени, обращая внимание в первую очередь на интеграцию HBV. Все эти пациенты были HBV-положительными китайскими пациентами, и HBV был в основном интегрирован в следующие гены, включая TERT, MLL4, белок клеточного цикла E1 (CCNE1), SUMO1/специфическую пептидазу 1 (SENP5), Rho-associated protein kinase 1 (ROCK1) и фибронектин 1 (FN1). Это позволяет предположить, что интеграция вируса гепатита В вовлечена в патогенез гепатоцеллюлярной карциномы.
Исследователи провели высокопроизводительное секвенирование отдельных геномов ГЦК у HCV-положительных пациентов с ГЦК. Инактивирующие и нонсенс-мутации в TSC1 были выявлены в субпопуляции опухолевых клеток. Это позволяет предположить, что привод на мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) является одним из онкогенных путей.
В другом высокопроизводительном исследовании было проанализировано 18 000 генов (экзомов), экспрессирующих этот белок. Эти образцы были получены от 10 пациентов с ВГС-ассоциированным раком печени. Исследование выявило инактивирующие мутации в АТ-обогащенном взаимодействующем структурном домене 2 (ARID2). Учитывая роль этого белка в механизмах восстановления хроматина, он может выступать в качестве потенциального гена-супрессора опухоли и путем регулирования экспрессии этого белка может замедлить прогрессирование ГЦК.
Эти высокопроизводительные исследования позволили найти новые терапевтические мишени для лечения рака печени. Примерами могут служить ингибиторы mTOR и эпигенетические регуляторы. Однако прогресс в этой области идет очень медленно.
4. ключевые моменты: цели генетических исследований
(1) Стратификация риска: риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК); риск рецидива гепатоцеллюлярной карциномы после клинического лечения; прогноз заболевания при наличии гепатоцеллюлярной карциномы.
(2) Выявление канцерогенных путей: канцерогенез; инвазия и метастазирование.
(3) Онкогенная терапия для самих пациентов
(4) Сложность генетического профиля гепатоцеллюлярной карциномы: геномные изменения; исследования геномной корреляции однонуклеотидных полиморфизмов (GWAS); профиль/характеристика экспрессии мРНК; профиль/характеристика экспрессии миРНК; профиль/характеристика экспрессии длинных некодирующих РНК; аберрации числа копий; секвенирование мутаций экзонов; чистые делеции и гетерозиготы; транслокации.
(5) Эпигенетика ДНК: состояние метилирования промоторов
Новые разработки в области гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)
1. скрининг и диагностика
Гепатоцеллюлярная карцинома является основной причиной смерти пациентов с циррозом, и долгосрочное выживание без болезни должно зависеть от раннего выявления и лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Поскольку выявлена группа высокого риска развития рака печени, все научные общества рекомендуют регулярное ультразвуковое обследование для пациентов с высоким риском, что позволяет проводить раннее лечение в случае постановки диагноза.
Однако это ограничивает скрининг пациентами с нормальной функцией печени (классификация Чайлд-Пью A и B) и без серьезных сопутствующих заболеваний. Если узел достигает 10 мм, следует начать диагностический процесс. альфа-фетопротеин (АФП) и другие опухолевые маркеры не имеют клинической ценности для скрининга. Это требует поиска новых биомаркеров рака печени на ранних стадиях, чтобы повысить эффективность нынешнего скрининга.
Даже при использовании специфических методов иммуноокрашивания биопсия дает ложноотрицательные результаты (до 40% при раке печени размером ≤ 2 см). Разработка критериев диагностической визуализации имеет решающее значение. Диагноз гепатоцеллюлярной карциномы может быть поставлен, если на МРТ или КТ наблюдаются узелки размером до 10 мм, которые увеличиваются в артериальной фазе и уменьшаются в венозной фазе.
Хотя этот метод обладает высокой специфичностью, он имеет ограниченную чувствительность. Текущие исследования направлены на разработку новых методов визуализации или специфических для печени усилителей. При клиническом применении усилителей следует учитывать не только их тканевое разделение, но и потенциальную токсичность.
2. Выбор лечения и предикторы клинического исхода
Пациенты и их семьи хотят знать примерную продолжительность жизни. Предикторы времени выживания включают опухолевую нагрузку, функцию печени и симптомы, связанные с раком (например, статус производительности (PS), кариотип), а также ответ на лечение. Барселонские клинические критерии рака печени (BCLC) широко признаны и используются в клинической практике и научных исследованиях (рис. 2). Это позволяет определить прогноз и варианты лечения первой линии. Пациенты с очень ранним или ранней стадией рака печени (BCLC A) без аваскулярной инвазии должны быть рассмотрены для хирургической резекции, трансплантации или абляции.
Размер опухоли не является ограничивающим фактором для операции, и хирургическая резекция является хорошим вариантом, если ГЦК больших размеров, но без метастазов и без сопутствующих осложнений. Пациенты с BCLC класса B включают бессимптомную мультифокальную гепатоцеллюлярную карциному без сосудистой инвазии и/или внепеченочного распространения и нормальной функцией печени, тогда первой линией лечения является химиоэмболизация через печеночную артерию (TACE).
Эту терапию лучше всего ограничить пациентами с компенсированным циррозом, так как у пациентов в декомпенсированной стадии после лечения может наступить еще большее обострение.
Теоретически, BCLC стадии B включает в себя гетерогенную группу заболеваний. Однако важно, чтобы критерии BCLC применялись к пациентам без значительного нарушения функции печени. Классификация Чайлд-Пью обычно используется для оценки функции печени и продолжительности жизни, но ни она, ни показатель MELD не дают комплексной оценки. Кроме того, спонтанный бактериальный перитонит, неустранимый асцит, гипонатриемия и приступы энцефалопатии свидетельствуют о конечной стадии цирроза.
Поэтому, даже если пациент соответствует классификации Чайлд-Пью B, после оценки гепатолога такой пациент может быть классифицирован как имеющий цирроз в конечной стадии (BCLC D), и любое противораковое лечение может быть проигнорировано.
Степень нагрузки на опухоль также неоднородна. Пациенты с мультифокальной гепатоцеллюлярной карциномой, которые были тщательно клинически обследованы и у которых обнаружено распространение на обе доли и симптомы, связанные с раком, должны быть классифицированы как BCLC C. Эта стадия также включает внепеченочное распространение и/или сосудистую инфильтрацию. Им будет полезно лечение сорафенибом.
Наконец, пациенты с конечной стадией заболевания (BCLC D) являются конечной точкой клинического лечения. У них крайне неблагоприятный прогноз. Этим пациентам противопоказана трансплантация печени.
Биомаркеры, такие как АФП, фактор роста эндотелия сосудов, ангиопоэтин 2 или c CKit, могут быть использованы в качестве стратификационного показателя прогноза. Повышение уровня АФП в ожидании трансплантации связано с прогрессированием заболевания и предсказывает худший прогноз при раке печени средней и поздней стадии. Поэтому в исследовательских испытаниях можно использовать эти параметры для стратификации с последующей рандомизированной выборкой.
Тканевые биомаркеры, такие как кератин 19, являются предикторами более тяжелого заболевания. Время и тип прогрессирования заболевания влияют на выживаемость после лечения и могут быть использованы в качестве предиктора.
3. лечение: текущие проблемы и перспективы на будущее
Целью лечения рака печени является улучшение выживаемости и качества жизни. Вопрос о том, могут ли новые технологии улучшить выживаемость в качестве рекомендации для лечения, должен быть подтвержден большим количеством исследований.
Для пациентов с прогрессирующим заболеванием разработка локальных методов лечения (абляция, постэмболизационная химиотерапия/радиотерапия) может вызвать некроз опухоли и улучшить выживаемость и эффективность сорафениба.
Показания и способы применения лечения должны быть уточнены таким образом, чтобы если пациенты не подходят для лечения первой линии, то они могли получить следующий этап схемы лечения (концепция миграции схемы лечения). Лечение нецирротического рака печени следует тем же принципам, но эффективность и результаты непредсказуемы.
4. Резюме ключевых моментов.
(1) Новые представления о гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК)
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является основной причиной смерти пациентов с циррозом печени.
В случае гепатоцеллюлярной карциномы, опухоль не только варьируется от пациента к пациенту, но и варьируется у одного и того же пациента без использования сайта.
Генетика опухоли также варьируется в связи с различными основными заболеваниями печени (характер микроокружения) и биографией пациента. Поэтому единого генетического инструмента не существует.
В сочетании с клиническими, патологическими данными и данными экспрессии генов может быть полезным для определения прогноза рака печени. Однако остается неизвестным, как эти данные повлияют на выбор лечения пациента.
Поскольку большинство видов рака печени трансформируется в цирроз, руководство рекомендует проводить ультразвуковой скрининг для пациентов из группы высокого риска. При обнаружении узелков размером более 10 мм следует начать диагностическое обследование.
Для прогнозирования исхода, планирования лечения и исследований рекомендуется использовать Барселонскую классификацию клинического рака печени (система стадирования BCLC).
Техническая осуществимость подхода к лечению не улучшает выживаемость пациентов. Оценка эффективности лечения должна учитывать разницу в выживаемости между леченными и нелеченными пациентами. (благоприятные принципы)
Век трансплантации печени — хирургическое лечение рака печени
В общепринятой практике резекция печени и трансплантация печени (ТП) часто рассматриваются как отдельные методы лечения. Так называемое «хирургическое лечение» гепатоцеллюлярной карциномы. Однако это спорное определение и не имеет конкретного клинического названия. Клинические результаты гепатэктомии и трансплантации печени трудно обобщить, поскольку ни один хирургический метод не может быть подходящим для всех видов рака печени. Индивидуальное намерение является ключевым фактором при выборе процедуры.
При гепатэктомии и трансплантации печени 5-летняя выживаемость составляет 60-80%. Он может быть первым вариантом для пациентов с ранней стадией рака печени и нормальной функцией печени. Здесь обсуждаются 4 основных вопроса.
1. принятие решения о трансплантации печени
В США и Европе очередь на пересадку печени значительно превышает предложение печени. Менее трети пациентов из списка запросов на трансплантацию получают пересадку печени.
В связи с постепенным увеличением числа пациентов с раком печени решение о том, отдать печень пациенту с раком печени или пациенту без рака, является сложным. После внедрения Миланских критериев (МК) доля пациентов, получающих трансплантацию печени с раком печени, составляла около 27% в Европе и во всем мире, а пик заболеваемости превысил 40%. Поэтому важно усилить управление листом ожидания (Таблица 1 ). показатель MELD может точно предсказать краткосрочные клинические исходы при циррозе. Трансплантация печени у самых больных пациентов позволяет выбрать стратегию приоритетов.
И наоборот, опухоли отличаются определенной гетерогенностью, а вариабельность ответа на лечение не позволяет точно предсказать прогрессирование заболевания, эффективность трансплантации и выживаемость. Пропагандируется использование сложных статистических моделей, но споры продолжаются, причем оппоненты утверждают, что ни один метод не может быть универсально применим. (Таблица 2)
2. критерии для трансплантации печени при гепатоцеллюлярной карциноме
Критерии для трансплантации печени при раке печени варьируются в зависимости от региона. Однако Миланские критерии (МК) являются эталоном для отбора пациентов и служат базой для других критериев (табл. 3), а мета-анализ подтверждает преимущество в выживаемости (HR 1,7) и низкий риск МК (одиночная гепатоцеллюлярная карцинома ≤ 5 см или ГЦК ≤ 3 узлов и ≤ 3 см, стадия визуализации без макрососудистой инвазии).
Тем не менее, МК слишком консервативен, и критерии должны быть расширены. Критерии Университета Сан-Франциско (UCSF) были частично подтверждены, но они значительно совпадают с МК. Он был расширен только на ≈5%.
В одном исследовании наблюдалось более 1500 пациентов, которым была проведена трансплантация печени по поводу опухолей. Исследование показало, что суждения пациентов о прогнозе могут быть индивидуальными. Чем больше опухолевая нагрузка, тем короче ожидаемая выживаемость после трансплантации. Клинический исход после трансплантации печени связан с различными сочетаниями размера и количества опухолей. Поэтому для пациентов с раком печени без микрососудистой инвазии существует рекомендация «максимум 7». Эта патологическая рекомендация «максимум 7″ была частично подтверждена. Однако необходимо дальнейшее подтверждение в проспективных исследованиях.
Пациенты, включенные в список на трансплантацию, были потеряны для пересадки печени из-за прогрессирования рака печени. Гепатэктомия, абляция, трансартериальная эмболизация и радиотерапия могут замедлить прогрессирование заболевания до трансплантации печени. Однако надежные доказательства отсутствуют.
Хотя этот риск ожидания можно устранить с помощью политики определения приоритетов, прогрессирование заболевания (неконтролируемая печеночная недостаточность или смерть) у неонкологических пациентов отличается от прогрессирования (т.е. прогрессирования опухоли и неэффективности лечения) у пациентов с раком печени. Это требует относительно справедливых критериев отбора для трансплантации органов.
Чрезмерная приоритезация пациентов с раком печени может привести к увеличению числа рецидивов опухоли после трансплантации. Чтобы лучше сбалансировать ожидания до и после трансплантации, критерии трансплантации для пациентов с раком печени и выявление пациентов с высоким риском — вопросы, требующие срочного решения.
В связи с этим АФП представляет возможность предсказывать прогноз пациента. В большом многоцентровом французском исследовании добавление АФП к прогностической скоринговой модели для долгосрочных клинических исходов значительно улучшило прогностическую эффективность МК. аФП также может использоваться как часть критериев отбора для трансплантации печени. аФП (особенно > 400ng/mL) в сочетании с общим объемом опухоли (TTV ) имеет хорошую долгосрочную прогностическую предсказательную силу (Таблица 3).
В целом, у пациентов с раком печени с АФП > 200ng/mL клинические исходы хуже.
Любое будущее расширение критериев должно поддерживать общую 5-летнюю выживаемость на уровне ≥50%. Однако увеличение числа пациентов, подходящих для трансплантации печени, приведет к повышению потребности в органах и увеличению времени ожидания. Очевидно, что трансплантация печени может быть лучшим вариантом для пациентов с раком печени, если не принимать во внимание дефицит органов.
3. Понижение рака печени перед трансплантацией печени: реальная польза или просто еще один факультативный инструмент?
»Понижение статуса» определяется как улучшение состояния ГЦК до трансплантации печени, чтобы соответствовать требованиям для трансплантации печени. Критерием «приемлемости» является то, что продолжительность жизни пациента с пониженным рейтингом трансплантации печени аналогична продолжительности жизни пациента без рейтинга, имеющего право на трансплантацию. Это сложное определение отражает преимущества понижения рейтинга и представляет принцип этого лечения: более благоприятная возможность для пересадки опухоли в результате лечения.
Химиотерапия с эмболизацией печеночной артерии является наиболее подходящим методом лечения для понижения уровня, за ней следуют радиочастотная абляция (РЧА), радиотерапия с эмболизацией печеночной артерии и хирургическая резекция. В большинстве подходов в качестве конечного события для понижения рейтинга используются Миланские критерии, которые сохраняются не менее 3-6 месяцев. Однако отсутствие в настоящее время воспроизводимых, валидированных методов, базового стадирования и оценки понижения статуса не позволяет использовать эти методы в руководствах.
4. посттрансплантационное наблюдение и лечение
Не существует четких рекомендаций по типу скрининга, который следует проводить после трансплантации печени для своевременного выявления и лечения рецидива рака печени. Прогноз при ранних рецидивах рака печени после гепатэктомии хуже, чем при поздних стадиях. Кроме того, лечение рака печени должно быть индивидуальным. Посев опухоли в результате диагностической пункции или абляции опухоли может быть успешно удален с высоким показателем долгосрочной выживаемости без болезни.
Ретроспективные исследования показали, что хирургическая резекция рецидивирующих опухолей приносит пользу. Последние сообщения свидетельствуют о том, что у пациентов с раком печени после трансплантации, не поддающимся лечению, лечение сорафенибом имеет положительную эффективность по сравнению с историческими данными. Однако конкретные последствия лечения неизвестны.
5. лечение рака печени на очень ранней стадии
Трансплантация печени и хирургическая резекция являются наиболее эффективными методами лечения рака печени на очень ранней стадии. За последние несколько десятилетий появилось множество вариантов лечения, дающих хорошие результаты. Современные исследования показали, что пациенты с очень ранней стадией рака печени (отдельные опухоли размером <2 см; стадия T1) при компенсированном циррозе имеют хорошие долгосрочные результаты при лечении без трансплантации. Это привело к тому, что хирургическое лечение стало менее важным. Опухоли на очень ранней стадии могут оставаться в спящем состоянии в течение нескольких циклов, а время их размножения может превышать 10-20 месяцев. Учитывая это, хирургическая резекция и абляция позволяют добиться хороших показателей выживаемости, при этом 5-летняя выживаемость составляет 60-70%. Хотя крупных исследований, сравнивающих эффективность резекции и абляции при раке печени, нет. Однако исследования не показали значительной пользы от абляции при раке печени на очень ранней стадии, а стоимость ее значительна. При небольших опухолях мы не можем выбрать, что использовать - абляцию, резекцию или трансплантацию печени. Рецидив рака печени, состояние пациента, статус опухоли и пригодность лечения - все это имеет большое значение. Некоторые руководства рекомендуют абляцию как средство ожидания трансплантации печени у пациентов с рецидивирующими опухолями. В то время как другие руководства рекомендуют в качестве первого варианта хирургическую резекцию. Патологоанатомическое исследование может выявить ЛТ при наличии микрососудистой инфильтрации, однако для определения вариантов лечения рака печени на очень ранней стадии все еще необходимы крупные клинические испытания. 6. Ключевые моменты. (1) Лечение пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с помощью трансплантации печени Не существует единого подхода к лечению, который мог бы подойти всем пациентам с гепатоцеллюлярным раком печени (ГЦРП). Характеристики самого пациента имеют решающее значение для выбора клинического лечения. Показатель MELD является хорошим предиктором выживаемости при циррозе печени в конечной стадии, однако при ГЦК отсутствуют хорошие прогностические модели для различных вариантов терапии и трансплантации печени. Современный принцип распределения органов основан на максимизации результатов после трансплантации (принцип полезности). Принцип пользы помогает избежать бесполезной пересадки очень ранних (размером менее 2 см) и развитых опухолей. Миланский критерий остается критерием отбора пациентов по сравнению с другими критериями. Некоторые эксперты предложили скромное расширение этого критерия (Калифорнийский университет или критерий до 7), если позволяет наличие органов. Перед трансплантацией печени возможно уменьшение размеров опухоли. Согласно традиционным Миланским критериям, если опухолевая нагрузка снижена, 5-летняя выживаемость сопоставима с таковой при трансплантации печени без снижения нагрузки. Нехирургические методы лечения рака печени 1. местное лечение Цель местного лечения - вызвать некроз опухоли, что является общепринятым онкологическим критерием оценки эффективности лечения. Критерии RECIST не дают исчерпывающего ответа на снижение опухолевой нагрузки по сравнению с некрозом. Целью абляции является достижение полной ремиссии по данным ультразвукового исследования, КТ или МРТ. В отличие от этого, полная эффективность при проведении ТАСЭ достигается редко, учитывая наличие остаточной опухолевой ткани. Накопление йодистой смазки (маслянистый усилитель, используемый перед традиционной ТАСЭ для введения желатиновых губок в обтурированные артерии) не точно отражает некроз опухоли. последующая разработка маркера EASL и mRECIST учитывает использование динамической КТ или МРТ для оценки степени некроза опухоли. Степень некроза опухоли связана с эффективностью абляции или ТАСЭ. Не вызывает сомнений, что опухоли могут быть полностью некротическими после абляции, но количественная оценка локального некроза довольно сложна, если присутствуют множественные очаги опухоли, и это еще сложнее, если проводится системное лечение. Этот момент необходимо подчеркнуть в беседе перед лечением. 2. абляция Радиочастотная абляция (РЧА) в настоящее время является методом первой линии для абляции. Введение этанола имеет меньший эффект местного контроля, но все же полезно, когда остаточные биоптаты опухоли малы или когда опухоль находится в неудобном месте. При лечении отдельных опухолей размером ≤2 см оба метода достигают одинаковой эффективности и одинаковых показателей выживаемости. При опухолях <3 см эффективность абляции сопоставима с эффективностью хирургического вмешательства. < p="">
Поэтому оба подхода могут рассматриваться как предпочтительные варианты, но при этом необходимо учитывать возраст/сопутствующие сопутствующие заболевания и расположение опухоли. Процент неудач при обоих подходах возрастает, если рак печени > 3 см или при наличии множественных поражений. В таких случаях рекомендуется хирургическая резекция или химиоэмболизация в сочетании с аблятивной терапией. Однако текущие данные не подтверждают этого. Эффективность комбинированной терапии еще предстоит доказать.
Частота рецидивов после абляции аналогична частоте рецидивов после хирургической резекции, хотя при хирургической резекции достигается лучший местный контроль. К сожалению, эффективных способов снизить риск рецидива не существует. Противовирусная терапия может задержать развитие вторичного рака печени у пациентов с ВГВ.
3. Трансартериальная химиоэмболизация (TACE) и трансартериальная радиоэмболизация (TARE)
TACE сочетает селективную эмболизацию артерий с введением химиотерапевтических препаратов. Кумулятивный мета-анализ подтвердил, что TACE может быть вариантом первой линии для пациентов с BCLC класса B. Исключение пациентов с декомпенсированным циррозом, выбор соответствующей методики и прекращение лечения ТАСЭ при наличии печеночной недостаточности и отсутствии ответа на терапию привели к тому, что медиана выживаемости составила более 4 лет.
Если у пациентов наблюдаются мультифокальные поражения или они соответствуют расширенным критериям для трансплантации печени, врачи могут использовать это число в качестве ориентира для обсуждения с пациентами преимуществ хирургического вмешательства. Переносимость пациентами улучшается благодаря использованию бусин с лекарственным покрытием. Эти бусины блокируют артериальные кровеносные сосуды, позволяя химиотерапевтическому препарату высвобождаться медленно. Это повышает концентрацию местного препарата и снижает побочные эффекты системного лечения.
Поскольку блокада артерий вызывает высвобождение факторов роста сосудов, ТАСЭ следует сочетать с антиангиогенным препаратом, таким как сорафениб. Хотя эта комбинация безопасна, ее эффективность в усилении опухолевого ответа и/или замедлении прогрессирования опухоли не доказана. Действительно, порядок лечения сорафенибом в сочетании с TACE не установлен.
TARE отличается от TACE. Его действие основано не на блокировании артерии, а на локальном облучении бета-лучами, испускаемыми сферами из иттриевого стекла или смолы. Эта терапия хорошо переносится. Когортные исследования в различных популяциях показали, что он имеет схожую эффективность с TACE и комбинированной терапией сорафенибом. Особенно у пациентов с тромбозом воротной вены (ТПВ). Текущие клинические рандомизированные контролируемые исследования включают TARE как вариант лечения первой линии по сравнению с сорафенибом и как вариант лечения второй линии по сравнению с плацебо.
4. критерии оценки системной терапии и эффективности
В настоящее время сорафениб — единственный эффективный системный препарат, пероральный мультикиназный ингибитор с антиангиогенным и антипролиферативным действием, который, как было показано, улучшает выживаемость пациентов. Два рандомизированных контролируемых исследования подтвердили безопасность сорафениба и смогли значительно повысить выживаемость пациентов на 30%. Успех сорафениба изменил принципы лечения рака.
Согласно традиционным критериям RECIST, для улучшения выживаемости онкологическим больным необходимо снижение опухолевой нагрузки. Но сорафенибу это не нужно. Это повышает полезность времени до прогрессирования опухоли (TTP) как критерия оценки эффективности, ставя под сомнение прерывание лечения из-за простого радиологического прогрессирования. Однако прекращение прогрессирования опухоли носит ограниченный и неоднородный характер. Существует острая необходимость в определении биомаркеров или разработке методов функциональной визуализации для прогнозирования эффективности.
Как упоминалось выше, mRECIST предполагает, что методы оценки некроза опухоли (если он присутствует) и ТТП для оценки эффективности должны быть подтверждены проспективными исследованиями. На практике изменения в визуализации не отражают напрямую изменения в выживаемости. tTP является информативным, но его необходимо уточнить, так как не все прогрессирования визуализации опухоли приводят к ухудшению выживаемости.
В рандомизированном контролируемом исследовании схема лечения второй линии бриванибом в сравнении с плацебо показала значительное улучшение ТТП пациентов, но не выживаемости. Выживаемость без прогрессирования (PFS) в клинической практике также может быть неправильно понята. В исследованиях, где сравнивались сунитиниб и сорафениб, PFS была одинаковой для обоих, но выживаемость была хуже для сунитиниба.
Как TTP, так и PFS ненадежны при наличии опухолевой нагрузки, что требует от нас разработки новых инструментов для определения ранней эффективности препаратов. Данные, которые мы в настоящее время используем для прогнозирования выживаемости после вмешательства (от операции до системной терапии), основаны на периоде от начала испытания до специального лечения.
Не существует инструментов для оценки нормального прогрессирования заболевания у пациентов с раком печени. Рецидив после операции влияет на выживаемость, но точное влияние неизвестно. Это потребует большого количества исследований.
На сегодняшний день не существует вариантов лечения или комбинаций, которые могли бы превзойти сорафениб. Проводимые в настоящее время клинические испытания 3-й фазы тестируют сунитиниб, линифаниб, бриваниб или комбинацию сорафениба и эрлотиниба во второй линии терапии. Комбинация сорафениба и химиотерапии или новые подходы могут обогатить варианты лечения. Пациентов с высокой экспрессией C-met с хорошей эффективностью лечили тивантинибом.
В настоящее время проводится крупное клиническое исследование 3-й фазы по его использованию во 2-й линии терапии. Иммунологические подходы к лечению рака также являются потенциальным терапевтическим средством.
5. Ключевые моменты.
(1) Нехирургические методы лечения рака печени
Цель местного лечения — вызвать некроз опухоли, но некроз не равнозначен уменьшению опухолевой нагрузки. некроз опухоли рассматривается как по критериям EASL, так и по критериям mRECIST, которые могут служить ориентиром для оценки ответа на лечение.
Абляция может быть сравнима с хирургическим вмешательством, если опухоль <3 см в диаметре. В зависимости от возраста, сопутствующих заболеваний и локализации опухоли это может быть первой линией лечения. Трансартериальная эмболизация (ТАСЭ) является вариантом первой линии для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой средней степени тяжести (Барселонская классификация клинического рака печени (BCLC) класса B). Ограниченный отбор пациентов и соответствующие методики позволяют продлить цикл выживания. Для пациентов с множественными поражениями хирургическое вмешательство может быть предпочтительнее. Локальная радиотерапия микросферами Y90 дает такие же показатели выживаемости, как ТАСЭ и сорафениб, особенно в случаях тромбоза воротной вены. Клинические рандомизированные испытания продолжаются. В настоящее время сорафениб является единственным системным химиотерапевтическим препаратом, который улучшает выживаемость пациентов и имеет сильный профиль безопасности. Эффективность лечения сорафенибом демонстрирует, что выживаемость онкологических больных может быть увеличена без уменьшения опухолевого бремени. Эффективность времени до прогрессирования (ВТП) как меры оценки лечения нуждается в совершенствовании и валидации. Выживаемость после прогрессирования (PPS) является важным параметром для пациентов, получающих последовательную терапию. На него влияет характер прогрессирования, а также нарушение функции печени и наличие симптомов. Все эти параметры должны быть учтены при разработке и анализе испытаний. В заключение следует отметить, что в настоящее время диагностика и лечение ГЦК претерпели значительные изменения. Остается надеяться, что профилактические программы, снижающие влияние факторов риска, ранняя диагностика и более эффективное лечение в конечном итоге приведут к значительному снижению смертности от рака печени и сделают рак печени менее королем онкологических заболеваний.