1. Определения и механизмы
1.1 Феномен.
Фаза начала заболевания характеризуется «обратимой», обусловленной дыхательными путями одышкой.
Фаза ремиссии характеризуется восприимчивостью или гиперчувствительностью к различным сложным специфическим или неспецифическим внутренним или внешним факторам.
1.2 Природа.
Фаза ремиссии проявляется как хроническое неспецифическое воспаление дыхательных путей с участием различных клеток, присущих дыхательным путям (нативных клеток) и/или воспалительных инфильтрирующих клеток и связанного с ними набора цитокинов.
То, что широко отмечается как аллергическая реакция на локализованные поражения дыхательных путей, описанные выше, легко упустить из виду: аллергическая реакция является скорее системным заболеванием, поскольку: (i) астма часто ассоциируется с аллергическим ринитом, экземой и лихорадкой Кушинга. (ii) У пациентов с астмой часто наблюдается активная функция эозинофилов и повышенный уровень IgE в сыворотке крови. (iii) дыхательные пути и кожа часто имеют одни и те же аллергены. ④ У пациентов с тяжелой астмой значительный эффект наблюдается при добавлении системных препаратов (блокаторов лейкотриенов IgE моноклональных антител, глюкокортикоидов). ⑤ Обострения астмы проявляются как чрезмерная реакция на легкий стресс или раздражители.
2. патологические изменения
2.1 Основная патология.
Воспалительный отек слизистой оболочки: обратимый
Спазм гладких мышц: обратимый
Гиперплазия слизистых желез Необратимая
2.2 Специфическая патология.
① Реконструкция дыхательных путей (реконструкция или реструктуризация), проявляющаяся гиперплазией гладких мышц, гипертрофией и пролиферацией фиброзной ткани.
② Синдром системной воспалительной реакции (SIRS): при возникновении приступа астмы.
3. Диагностика
3.1 Предварительный диагноз (подозрение): ① Пациенты с астмой часто имеют в личном или семейном анамнезе аллергический ринит, экзему или лихорадку с кашлем; ② Повторяющиеся эпизоды кашля и хрипов. Триггерами часто являются аллергены, инфекции, физические нагрузки и т.д. (часто встречается у лиц в возрасте ≥3 лет и старше). (iii) Рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей с высокой вероятностью переходят на легкие, вызывая кашель, который длится >10 дней подряд и нечувствителен к антибиотикам и эффективен при использовании расширителей дыхательных путей, кортикостероидов, и
3.2 Градация и классификация: ① Эпизоды: градация (легкая, умеренная, тяжелая) Градация основана на учебниках, перечисляющих множество признаков и симптомов, которые можно приблизительно соотнести со следующими уровнями проявления.
(a) Чистые проявления со стороны дыхательных путей: респираторные симптомы, такие как кашель, хрипы или хрипы с бронхоспазмом; с гипоксемией или без нее.
С дополнительным дыханием дыхательными мышцами: в дополнение к вышеперечисленным симптомам, таким как тризм, кивательное дыхание, хриплое дыхание носом и т.д., у детей старшего возраста или взрослых, находящихся в определенном положении; обычно сопровождается гипоксемией. Психические симптомы носят преимущественно возбуждающий характер, например, раздражительность и вспыльчивость.
При задержке CO2 (дыхательная недостаточность II типа) или нарушении сознания должна быть выраженная гипоксемия.
② Этап восстановления: грейдирование
Основывается на количестве приступов астмы в единицу времени (ежемесячно, еженедельно, ежедневно) и количестве ночных приступов, которые вместе отражают степень гиперреактивности дыхательных путей и воспалительной реакции и являются основой для раннего планирования лечения.
4. Лечение
4.1 Обоснование.
Фаза обострения: как можно скорее восстановить функцию легких и спасти жизнь (основным методом является ингаляция с помощью короткодействующих расширителей дыхательных путей, при необходимости — системные гормоны и другие поддерживающие методы лечения, такие как оксигенация).
В период ремиссии: уменьшить (желательно устранить) неспецифическое воспаление дыхательных путей и предотвратить его рецидив (топические ингаляции гормонов); и восстановить нормальную функцию легких, насколько это возможно (добавить расширители дыхательных путей длительного действия); предотвратить развитие необратимой патологии дыхательных путей. А именно: при неспецифических воспалительных реакциях: глюкокортикоиды, блокаторы IgE (моноклональные антитела IgE), блокаторы цитокинов (блокаторы лейкотриенов, блокаторы PDGF и моноклональные антитела IL-4). При спазме гладкой мускулатуры бронхов: бронхолитики, стимуляторы бета-рецепторов или блокаторы М-рецепторов. При гиперплазии и гипертрофии слизистых желез: холинергические блокаторы, глюкокортикоиды. Для ремоделирования дыхательных путей: важная причина выработки CDPP и трудностей в контроле астмы, которые можно предотвратить с помощью раннего и соответствующего лечения.
Минимальные (желательно отсутствие) побочные эффекты от приема лекарств.
Минимальная стоимость лечения.
4.2 Фармакология лечения астмы.
4.2.1 Ингаляционная терапия глюкокортикоидами.
История исследований.
Глюкокортикоиды начали оказывать противоастматическое действие в 1950-х годах и по сей день остаются наиболее эффективным противовоспалительным препаратом для большинства пациентов с умеренной и тяжелой астмой, однако существуют серьезные побочные эффекты, связанные с длительным системным применением.
В 1960-х годах глюкокортикоиды (гидрокортизон, преднизолон и т.д.) пытались вводить путем небулизированных ингаляций, которые не превосходили системные препараты из-за плохой техники небулизации и плохой липидной растворимости, проницаемости и активности препаратов, плохой избирательности и того факта, что количество вдыхаемого препарата было эффективным только тогда, когда оно достигало количества перорального препарата.
В середине 1970-х годов появление беклометазона дипропионата (БДП) открыло новую эру в лечении астмы, а в 1980-х и 1990-х годах появление бупропиона (прамипексола, PUL) и флутиказона гидрохлорида (фосфомицина, Fosfomycin, FP) укрепило позиции топической гормональной терапии.
Фармакодинамика глюкокортикоидных ингаляторов.
Хроническое воспаление дыхательных путей является основной причиной гиперреактивности дыхательных путей, и глюкокортикоиды действуют, эффективно уменьшая или устраняя это воспаление, а ингаляции BDP показывают эффект в течение 1 недели и пик эффекта приходится на 3 месяца.
Подавление аллерген-индуцированной двухфазной астматической реакции: ингаляция аллергенов для специфических бронхиальных провокационных тестов может вызвать как тахифилаксию, так и отсроченную астматическую реакцию. Тахифилаксическая реакция характерна для острой фазы астмы (IgE-ассоциированная или метаплазия I типа); отсроченная реакция похожа на хроническую фазу астмы (хроническое неспецифическое воспаление дыхательных путей). Ингаляции глюкокортикоидов подавляют и то, и другое через 1 неделю, что приводит к значительному улучшению легочной вентиляции и клинических симптомов, о чем свидетельствует уменьшение или исчезновение симптомов астмы и улучшение FEV1 или PEF.
Распространенные типы глюкокортикоидных ингаляторов и их различия.
Беклометазона дипропионат, прамипексол и кортикостероида пропионат являются наиболее часто используемыми в клинической практике ингаляционными гормонами. Различия в их эффективности и побочных эффектах зависят от соответствующей липидной растворимости, сродства к рецептору и эффекта первого прохождения; чем выше липидная растворимость, тем легче препарату пересечь клеточную мембрану и произвести более сильный эффект на глюкокортикоидные рецепторы в ядре; чем выше сродство к рецептору, тем сильнее и продолжительнее действие препарата; чем выше эффект первого прохождения, тем больше молекула гормона. Чем выше эффект первого прохождения, тем больше молекул гормона разрушается печенью и тем меньше системных побочных эффектов.
Самым низким эффектом первого прохождения и противовоспалительным действием обладает BPP, а самым высоким — FP, который поэтому популярен как самый мощный противовоспалительный препарат с относительно небольшим количеством побочных эффектов, особенно для тех, кому требуются большие дозы (>800ug/d).
Побочные эффекты топических ингаляционных гормонов.
За счет улучшения лекарственной формы (аэрозоль → порошок), повышения липидной растворимости и совершенствования метода ингаляции побочные эффекты значительно снижаются, а системные побочные эффекты ингаляционных гормонов уже значительно ниже, чем у системных препаратов при одинаковой эффективности. Системные побочные эффекты ингаляционных гормонов значительно ниже, чем при системном применении с той же эффективностью. В основном они носят местный характер, но при высоких дозах (>800ug/day) возникают и системные побочные эффекты.
Системные побочные эффекты: основным из них является подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA), что в тяжелых случаях может привести к трудностям при прекращении приема препарата.
Местные побочные эффекты.
Грибковые заболевания полости рта, глотки и ларингита (1-20%) наблюдаются у людей, которые не полощут рот после ингаляции или полощут его несвоевременно, не используют накопительный баллончик, имеют неправильную технику ингаляции, проходят длительный курс лечения и имеют высокую дозу плохого самочувствия.
Осиплость: препарат влияет на функцию сокращения голосовых связок, и нет лучшего способа ее предотвратить.
Небольшая гематома во рту: вызвана закупоркой подслизистых капилляров и кровотечением.
Раздражение лица: из-за запаха инъекции или препарата.
Для обеспечения эффективности необходим правильный метод ингаляции.
Ингаляторы с дозированной подачей (MDI) — это двух- или трехфазные аэрозоли, в которых газ (фреон и т.д.) используется в качестве усилителя для выброса равного количества лекарства. Необходимо обеспечить максимально возможное расширение дыхательных путей, синхронизацию вдоха и распыления и достаточное время удержания лекарства (10S). Это основная причина системных побочных эффектов, и добавление противотуманного баллона может уменьшить или устранить эту часть побочных эффектов.
Сухие вязкие ингаляционные препараты: такие как прамипексол и сульфорафан, требуют относительно быстрого вдоха для того, чтобы сухой порошок препарата попал в дыхательные пути; аэрозоли MDI следует использовать у маленьких детей (<5-6 лет) или у тех, кто обучен правильному вдоху. К преимуществам относится высокое осаждение препарата в ротоглотке (15-20%) и легкое удаление выделений путем полоскания рта. Небулайзерная ингаляция: Для доставки препарата в дыхательные пути используется моторизованный небулайзер (небулизированные частицы 5-7 мкм). Показания и принципы аналогичны MDI. При умеренной или тяжелой астме или ежемесячных рецидивах этот метод следует использовать сначала для контроля рецидивов в первые 2-3 месяца лечения, а затем постепенно переходить на MDI или сухие порошковые препараты. 4 , 2.2.2 Стимуляторы бета-рецепторов. Классифицируются по продолжительности действия на: препараты короткого, среднего и длительного действия. Короткого действия (≤6 ч), например, буторфанол (Вентолин, Сальбутамол). Среднего действия (>6 ч ≤10 ч), например, тербуталин (Боликам).
Самое большое преимущество: быстрое начало действия. (начало действия через несколько минут после ингаляции) Сильный бронхолитический эффект (сальбутамол в 1000 раз мощнее аминофиллина), подходит для использования во время приступов астмы.
Препараты длительного действия (≥12 ч), обычно используются сальметерол (Sulmeterol), формотерол (Formeterol aka Antonek), продолжительность действия около 12 ч, помощник (Bambuterol или bambec) продолжительность действия 17-18 ч, поэтому первый подходит для двухразового ежедневного дозирования, второй подходит для одноразового ежедневного, препараты длительного действия Бронхолитический эффект препарата длительного действия слабее, чем у короткодействующего, но все же сильнее, чем у аминофиллина. Наибольшее преимущество препаратов длительного действия заключается в том, что они помогают улучшить функцию легких и уменьшить количество используемого гормона.
Можно также попробовать теофиллин с контролируемым высвобождением, например, сульфорафан, если ребенок в состоянии проглотить целую таблетку, что также эффективно.
Побочные эффекты и профилактика бета-агонистов — Один из них — побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы: у лиц с уже существующими нарушениями сердечной деятельности или повышенной чувствительностью к препарату, проявляющейся в виде аритмий и ишемии миокарда, особенно при сочетании с аминогликозидами, тахикардия возникает почти повсеместно, причем наиболее очевидна у препаратов среднего и короткого действия, поэтому в последние годы препараты среднего и короткого действия используются редко. Второй — ухудшение астмы за счет усиления воспаления дыхательных путей: с 1970-х по 1980-е годы увеличение смертности от астмы за рубежом было связано с длительным и регулярным применением препаратов среднего и короткого действия, расширяющих дыхательные пути, что, возможно, связано с пренебрежением применением глюкокортикоидов, и даже было высказано предположение, что препараты короткого действия способствуют выработке медиаторов воспаления на молекулярном уровне.
Хотя противовоспалительный эффект стимуляторов бета-рецепторов длительного действия наблюдался в исследованиях на животных in vivo или на изолированных образцах, этот противовоспалительный эффект незначителен по сравнению с эффектом кортикостероидов и практически не имеет терапевтического значения, а его наличие, если оно есть, не является фармакологической причиной для использования средств длительного действия в лечении астмы; напротив, было высказано предположение, что длительное применение средств длительного действия несколько усиливает воспаление дыхательных путей.
Нерегуляция бета-рецепторов, вызванная длительным применением бета-стимуляторов (особенно систем среднего и короткого действия), фосфорилирует и интернализирует бета-рецепторы, что приводит к снижению или отсутствию расширяющего дыхательные пути эффекта, который наступает через 1-2 недели при использовании обычно применяемых препаратов, но может быть восстановлен после недельного прекращения приема.
Другие, тремор костей и подвздошных мышц, парадоксальный бронхоспазм, повышение сахара в крови и т.д.
5. об эффективности традиционной медицины при астме
Традиционная медицина, особенно китайская, прошла экспертизу в разных странах и в целом получила отрицательную оценку, поэтому при лечении ею следует соблюдать осторожность. По крайней мере, не в качестве замены гормонов местного действия, используемых при противовоспалительном лечении.