Силденафил цитрат таблетки инструкция по применению

Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Силденафил цитрат таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: Силденафил цитрат таблетки
Английское название: Sildenafil Citrate Tablets
Ханьюй пиньинь: Цзюйюаньсуань Сидинафэй Пянь
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является силденафил цитрат.
Химическое название: 1-{4-этокси-3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1-гидро-пиразоло[4,3d]пиримидин-5-ил)бензенсульфонил}-4-метилпиперазина цитрат.
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C22H30N6O4S-C6H8O7
Молекулярная масса: 666,70
Характеристика】.
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Силденафил показан для лечения эректильной дисфункции.
Спецификация
Согласно C22H30N6O4S (1) 25 мг (2) 50 мг (3) 100 мг
Дозировка]
Для большинства пациентов рекомендуемая доза составляет 50 мг, которые следует принимать по мере необходимости примерно за 1 час до начала половой жизни; однако препарат можно принимать в любое время от 0,5 до 4 часов до начала половой жизни. Доза может быть увеличена до 100 мг (максимальная рекомендуемая доза) или уменьшена до 25 мг в зависимости от эффективности и переносимости, и может приниматься не более одного раза в день. Рекомендуемая доза силденафила не эффективна при отсутствии сексуальной стимуляции.
Следующие факторы связаны с повышением уровня силденафила в плазме крови (AUC): возраст старше 65 лет (повышение на 40%), поражение печени (например, цирроз, повышение на 80%), тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин, повышение на 100%), одновременное применение мощных ингибиторов цитохрома P4503A4 [кетоконазол, итраконазол (повышение на 200%), эритромицин (повышение на 182%), саквинавир 182%), саквинавир (увеличение на 210%)]. Поскольку более высокие уровни в плазме могут повысить как эффективность, так и частоту нежелательных явлений, для этих пациентов целесообразно использовать начальную дозу 25 мг.
Исследование, проведенное среди здоровых людей без ВИЧ-инфекции, показало, что ритонавир приводит к значительному повышению уровня силденафила в крови (11-кратное увеличение AUC, см. раздел [Лекарственное взаимодействие]). В связи с этим рекомендуется, чтобы пациенты, принимающие сопутствующий ритонавир, не превышали максимальную дозу 25 мг за 48 часов.
Силденафил потенцирует антигипертензивный эффект нитратов и поэтому противопоказан пациентам, принимающим любые дозированные формы доноров оксида азота и нитратов.
Если требуется комбинация силденафила и альфа-блокатора, то до начала лечения силденафилом пациента лечили альфа-блокатором для достижения стабильного состояния, а прием силденафила следует начинать с самой низкой дозы (см. [Лекарственное взаимодействие]).
[Неблагоприятные реакции].
Более подробно они рассматриваются в других разделах инструкции.
— Сердечно-сосудистые [см. Предупреждения — Сердечно-сосудистые
— Длительная эрекция и аномальная эрекция полового члена [см. предупреждения — Длительная эрекция и аномальная эрекция полового члена].
— Воздействие на глаза [см. информацию для пациентов — Воздействие на глаза
— Потеря слуха [см. информацию для пациентов — Потеря слуха
— Гипотензия в сочетании с альфа-блокаторами или антигипертензивными препаратами [см. раздел ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ — Гипотензия в сочетании с альфа-блокаторами или антигипертензивными препаратами].
— Побочные реакции, вызванные комбинацией с ритонавиром [см. ВНИМАНИЕ — Побочные реакции, вызванные комбинацией с ритонавиром
— Комбинация с другими ингибиторами PDE5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции [см. раздел ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ — Комбинация с другими ингибиторами PDE5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции
— Влияние на кровотечение [см. раздел ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ — Влияние на кровотечение].
— Советы по консультированию пациентов по заболеваниям, передающимся половым путем [см. Информация для пациентов — Советы по консультированию пациентов по заболеваниям, передающимся половым путем].
Наиболее распространенные побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (>2%), включали головную боль, гиперемию, диспепсию, аномальное зрение, заложенность носа, боль в спине, миалгию, тошноту, головокружение и сыпь.
Опыт работы на предварительном маркетинге.
Поскольку клинические испытания проводятся в совершенно разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях другого препарата, и она не отражает частоту, наблюдаемую в клинической практике.
В клинических испытаниях по всему миру более 3700 пациентов (в возрасте от 19 до 87 лет) принимали силденафил. Более 550 из этих пациентов лечились более одного года.
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании не было выявлено существенной разницы в частоте прекращения приема препарата из-за побочных реакций в группе исследования (2,5%) по сравнению с группой плацебо (2,3%). Побочные реакции, как правило, были преходящими и в основном носили легкий или умеренный характер.
Во всех формах клинических испытаний нежелательные явления, о которых сообщали пациенты в исследуемых группах, были в целом схожи. В испытаниях с фиксированной дозой возникновение некоторых нежелательных явлений увеличивалось с повышением дозы. В целом, испытания гибких доз в большей степени отражают рекомендуемую дозу применения препарата, а характер нежелательных явлений, наблюдаемых в ходе испытаний, аналогичен испытаниям фиксированных доз.
В испытаниях с фиксированной дозой частота возникновения некоторых побочных реакций увеличивается с увеличением дозы. Тест с гибкой дозой в большей степени отражает рекомендуемую дозу применения препарата, а характер побочных явлений, наблюдаемых в ходе теста, аналогичен тесту с фиксированной дозой. При приеме доз, превышающих рекомендуемые, побочные реакции были схожи с описанными в Таблице 1 ниже, но, как правило, возникали чаще.
Таблица 1. Клинические исследования II/III фазы с фиксированной дозой, в которых
Нежелательные реакции, о которых сообщили ≥2% пациентов и больше в группе испытания, чем в группе плацебо
Побочные реакции 25 мг
(n=312) 50 мг
(n=511) 100 мг
(n=506) Группа плацебо
(n=607) Головная боль 16%21%28%7% гиперемия 10%19%18%2% диспепсия 3%9%17%2% аномалии зрения* 1%2%11%1% заложенность носа 4%4%9%2% боль в спине 3%4%4%2% миалгия 2%2%4%1% тошнота 2%3%3%1% головокружение 3%4%3%2% сыпь 1%2%3%1%* аномалии зрения: легкие до умеренной, преходящей, проявляющейся в основном в виде бледного зрения, а также повышенной чувствительности к свету или нечеткости зрения.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с гибкой дозировкой, длительностью 2-26 недель, у пациентов, принимающих препарат в соответствии с рекомендациями (по требованию) и принимающих силденафил не реже одного раза в неделю, были зарегистрированы следующие побочные реакции.
Таблица 2. Клинические исследования II/III фазы по требованию с гибкой дозировкой, в которых
Нежелательные реакции, о которых сообщили ≥2% пациентов и больше в группе испытания, чем в группе плацебо
Побочные реакции % пациентов, сообщивших о побочных явлениях Испытуемая группа (N = 734) Плацебо (N = 725) Головная боль 16% 4% Гиперемия 10% 1% Диспепсия 7% 2% Заложенность носа 4% 2% Аномалии зрения* 3% 0% Боль в спине 2% Головокружение 2% 1% Сыпь 2% 1% * Аномалии зрения: легкие и преходящие, в основном проявляются в виде затуманенного зрения, но также повышается чувствительность к свету или зрительная чувствительность. размытие. В этих испытаниях только один пациент прекратил прием препарата из-за нарушений зрения.
Следующие побочные реакции возникали с той же частотой в группе испытания, что и в группе плацебо, хотя частота встречаемости составила >2%. Это были: респираторные инфекции, боли в спине, симптомы гриппа и артралгия.
В испытании фиксированной дозы диспепсия (17%) и зрительные аномалии (11%) чаще встречались в группе с дозой 100 мг, чем в группе с меньшей дозой. При превышении рекомендуемой дозы нежелательные явления были схожими, но отмечались с большей частотой.
Ниже перечислены нежелательные явления, которые встречались с частотой <2% в контролируемых клинических исследованиях. Нет уверенности в том, что их возникновение было связано с приемом силденафила. Те события, которые могут быть связаны с дозировкой, включены сюда, но незначительные события и неточные сообщения были опущены.
Системные реакции: отек лица, реакции фоточувствительности, шок, недомогание, боль, озноб, случайные падения, боль в животе, аллергические реакции, боль в груди, случайные травмы.
Сердечно-сосудистая система: стенокардия, атриовентрикулярная блокада, мигрень, обморок, тахикардия, сердцебиение, гипотензия, постуральная гипотензия, ишемия миокарда, церебральный тромбоз, остановка сердца, сердечная недостаточность, электрокардиографические нарушения, кардиомиопатия.
Пищеварительная система: рвота, воспаление языка, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, сухость во рту, нарушение функции печени, ректальное кровотечение, гингивит.
Кровь и лимфатическая система: анемия и лейкопения.
Метаболические и пищевые: жажда, отеки, подагра, нестабильный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемическая реакция, гипернатриемия.
Скелетно-мышечная система: артрит, артроз, миалгия, разрыв сухожилий, теносиновит, боль в костях, мышечная слабость, синовит.
Нервная система: атаксия, гипертония, невралгия, невропатия, сенсорные аномалии, тремор, головокружение, депрессия, бессонница, сонливость, аномальные сновидения, снижение рефлексов, сенсорная заторможенность.
Дыхательная система: астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, мокрота, кашель.
Кожа и ее придатки: крапивница, простой герпес, зуд, потливость, кожные язвы, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит.
Особые чувства: внезапное снижение или потеря слуха, расширенные зрачки, конъюнктивит, светобоязнь, шум в ушах, боль в глазах, боль в ушах, кровотечение из глаз, катаракта, сухость глаз.
Мочеполовая система: цистит, ноктурия, дизурия, недержание мочи, аномальная эякуляция, отек половых органов и отсутствие оргазма, увеличенные молочные железы.
Анализ, проведенный на основе базы данных по безопасности контролируемых клинических исследований, не выявил существенной разницы в побочных реакциях, возникающих у пациентов, принимающих силденафил с сопутствующими антигипертензивными препаратами или без них. Это был ретроспективный анализ, и его результатов было недостаточно для выявления каких-либо заранее оговоренных различий в побочных реакциях.
Постмаркетинговый опыт.
При применении силденафила после одобрения маркетинга были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти побочные реакции были спонтанно зарегистрированы в неопределенной популяции, трудно достоверно оценить частоту этих побочных реакций и причинно-следственную связь с воздействием препарата. Эти события были отобраны для включения либо на основании их тяжести, частоты сообщений, отсутствия четкой причины для отбора, либо комбинации этих факторов.
Сердечно-сосудистая и цереброваскулярная система В постмаркетинговый период сообщалось о следующих серьезных сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и сосудистых нежелательных явлениях, временно связанных с приемом силденафила: инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, желудочковые аритмии, кровоизлияние в мозг, транзиторная ишемическая атака, гипертония, субарахноидальное и внутримозговое кровоизлияние и легочное кровотечение. Большинство, хотя и не все, этих пациентов имели уже существующие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Многие из зарегистрированных событий произошли во время или сразу после сексуальной активности; некоторые произошли вскоре после приема силденафила до сексуальной активности. Другие зарегистрированные случаи произошли через несколько часов или даже дней после приема препарата или после сексуальной активности. Не удалось определить, были ли эти события напрямую связаны с приемом силденафила, или они были связаны с сексуальной активностью, предшествующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, комбинацией этих факторов или другими факторами (см. «Предупреждения» для получения важной информации о сердечно-сосудистых заболеваниях).
При анализе двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования наблюдалось более 700 человек/год в группе плацебо и более 1300 человек/год в группе силденафила. Анализ показал отсутствие разницы в частоте возникновения инфаркта миокарда (МИ) или сердечно-сосудистой смертности в группе силденафила по сравнению с группой плацебо. Частота возникновения инфаркта миокарда у мужчин в группах силденафила и плацебо составила 1,1 случая на 100 жителей/год. Уровень смертности от сердечно-сосудистых событий у мужчин в группах силденафила и плацебо составил 0,3 на 100 населения/год.
Гематологическая и лимфатическая система: Криз обструкции сосудов: В небольшом, рано прекращенном исследовании пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ), вторичной по отношению к серповидно-клеточной болезни, использующих REVATIO (инъекции силденафила цитрата), возникновение криза обструкции сосудов, требующего госпитализации, отмечалось чаще у пациентов, принимавших силденафил, чем в группе плацебо. Клиническая значимость криза обструкции сосудов у мужчин с ЭД, получающих лечение таблетками силденафила цитрата, неизвестна.
Особые ощущения.
Слух: сообщалось об отдельных случаях внезапной постмаркетинговой потери или снижения слуха, временная связь которых с применением ингибиторов PDE5, включая таблетки силденафила цитрата. У некоторых из этих пациентов может быть основное заболевание или другие факторы, которые вызывают побочные явления, связанные с ушами, а информация о последующем наблюдении во многих случаях ограничена. Невозможно определить, связана ли внезапная потеря или снижение слуха непосредственно с применением таблеток силденафила цитрата, связана ли она с уже существующими у пациента факторами риска потери слуха, является ли она комбинацией этих двух факторов или существуют другие причины (см. раздел «Меры предосторожности»/Информация для пациентов»).
Другие события
Другие побочные реакции, о которых сообщалось после маркетинга и которые были временно связаны с приемом силденафила, но не наблюдались в домаркетинговых исследованиях, были следующими
Неврологические: судороги, повторные судороги, тревожность, транзиторная генерализованная амнезия.
Респираторные: эпистаксис.
Мочеполовая система: длительная эрекция, аномальная эрекция (см. «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ») и гематурия.
Зрение: диплопия, преходящая потеря зрения или потеря зрения, покраснение глаз или заложенность глаз, ощущение жжения в глазах, отек и давление в глазах, повышение внутриглазного давления, васкулопатия сетчатки или кровоизлияние, отслоение стекловидного тела, перимакулярный отек.
Имеются редкие сообщения о неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (NAION), связанной со временем приема при постмаркетинговом применении ингибиторов PDE5, включая таблетки силденафила цитрата, состояние, которое может привести к потере зрения, включая постоянную потерю, в большинстве, но не во всех случаях, у пациентов, имеющих основную анатомическую или сосудистую основу или риск развития NAION. Факторы, включая, но не ограничиваясь ими: низкое соотношение чашки к диску, возраст старше 50 лет, диабет, гипертония, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. (См. раздел «Меры предосторожности»/Информация для пациентов).
Гемолимфатическая система: Клиническая значимость криза обструкции сосудов у мужчин с ЭД, получающих лечение таблетками силденафила цитрата, не известна.
Таблица 3 Неблагоприятные реакции (НР) по системным органам (СОС) и частоте CIOMS, с указанием НР в порядке убывания степени тяжести в рамках каждой частоты CIOMS и классификации СОС
Классификация по системным органам Очень часто (≥1/10) Часто (больше или равно 1/100 до <1/10) Редко (≥1/1 000 до <1/100) Редко (≥1/10 000 до <1/1 000) Инфекция и заражение Ринит Нарушения иммунной системы Реакции гиперчувствительности Неврологические нарушения Головная боль Головокружение Сонливость Судороги*, рецидивы судорог*, обморок Нарушения зрения Затуманенное зрение, зрительный аномалии, голубое зрение глазная боль, светобоязнь, вспышки галлюцинаций, хроматическое зрение, застой в глазах, зрительное освещение отек глаз, опухшие глаза, сухость глаз, усталость глаз, радужка, желтое зрение, красное зрение, аномалии глаз, застой конъюнктивы, раздражение глаз, аномалии чувствительности глаз, отек век сердечные аномалии тахикардия, сердцебиение сосудистые аномалии вспышки, гиперемия гипотония респираторные, торакальные и медиастинальные аномалии заложенность носа эпистаксис, заложенность синусов сдавленность горла Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, диспепсия ГЭРБ, рвота, боль в эпигастральной области, сухость во рту Снижение чувствительности полости рта Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани Миалгия Боль в конечностях Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Аномальные эрекции* Длительное время эрекции Общие нарушения и условия в месте введения Ощущение жара Раздражительность Проверка Увеличение частоты сердечных сокращений *ADRs контролируется постмаркетинговым исследованием. [Противопоказано]. Нитраты: В связи с известным действием таблеток силденафила цитрата на путь оксид азота/GMP (см. [Фармакология и токсикология]), силденафил потенцирует гипотензивный эффект нитратов. Поэтому он противопоказан пациентам, регулярно или периодически принимающим доноры оксида азота (например, органические нитраты или органические нитриты в любой форме). Комбинация ингибиторов PDE5 (включая силденафил) с агонистами гуанилатциклазы (например, лиотиронином) противопоказана, так как может вызвать симптоматическую гипотензию.  Неизвестно, когда пациенты могут безопасно принимать нитраты (при необходимости) после приема силденафила. На основании фармакокинетических данных у здоровых добровольцев концентрация силденафила в плазме крови после однократного приема внутрь в дозе 100 мг составляла приблизительно 2 нг/мл (пиковая концентрация в крови приблизительно 440 нг/мл) через 24 часа (см. [Фармакокинетика]). Концентрация силденафила в плазме крови через 24 часа в 3-8 раз выше, чем у здоровых добровольцев: возраст 65 лет и старше, печеночная недостаточность (например, цирроз), тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), одновременное применение сильных ингибиторов цитохрома P4503A4, таких как эритромицин. Хотя уровень силденафила в крови значительно ниже пиковых концентраций через 24 часа после приема, неизвестно, можно ли безопасно принимать нитраты в это время. Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к любому из ингредиентов данного продукта. Предупреждения Сердечно-сосудистая система: Сексуальная активность потенциально опасна для сердца пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поэтому препараты для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, как правило, не следует применять у пациентов, чей сердечно-сосудистый статус делает их непригодными для сексуальной активности. Преходящее снижение артериального давления в положении лежа (среднее максимальное снижение 8,4/5,5 мм рт. ст.) происходит у здоровых добровольцев вследствие вазодилатации кровообращения тела силденафилом (см. [Фармакологическая токсикология]). Результаты такого воздействия обычно незначительны у большинства пациентов, но все же врачам перед назначением препарата следует тщательно рассмотреть вопрос о том, могут ли такие сосудорасширяющие эффекты иметь неблагоприятные последствия у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно во время сексуальной активности. Пациенты со следующими основными заболеваниями могут быть особенно чувствительны к действию вазодилататоров, включая силденафил - в том числе обструкция путей оттока левого желудочка (например, аортальный стеноз, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) и состояния, связанные с серьезным нарушением вегетативного контроля артериального давления. Таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью. Нет данных контролируемых клинических исследований о безопасности и эффективности силденафила для следующих групп. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата таким пациентам. Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, шок или угрожающую жизни сердечную аритмию в течение последних 6 месяцев. Пациенты с гипотонией в состоянии покоя (артериальное давление ниже 90/50 мм рт. ст.) или гипертонией (артериальное давление выше 170/110 мм рт. ст.). Пациенты с сердечной недостаточностью или нестабильной стенокардией при ишемической болезни сердца. Пациенты с пигментным ретинитом (меньшинство пациентов с этим заболеванием имеют генетическую аномалию фосфодиэстеразы сетчатки). Пациенты с серповидно-клеточной анемией или сопутствующей анемией. Длительное время эрекции и аномальная эрекция полового члена: небольшое количество сообщений о длительном времени эрекции (более 4 часов) и аномальной эрекции (болезненная эрекция более 6 часов) было получено после одобрения маркетинга таблеток силденафила цитрата за рубежом. Если эрекция длится более 4 часов, пациента следует немедленно показать врачу. Если аномальные эрекции не лечить немедленно, ткани пениса могут быть повреждены, что может привести к необратимой потере эректильной функции. Силденафил следует применять с осторожностью у пациентов с анатомическими аномалиями полового члена (например, девиация полового члена, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) и состояниями, предрасполагающими к аномальным эрекциям полового члена (например, серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия). Однако нет контролируемых клинических данных о безопасности или эффективности данного препарата у пациентов с серповидно-клеточной анемией или сопутствующей анемией. Неблагоприятные эффекты, связанные с комбинацией с ритонавиром: сопутствующий прием ингибитора протеазы ритонавира значительно повышает концентрацию силденафила в крови (увеличение AUC в 11 раз). Силденафил следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих ритонавир. Информация о влиянии высоких уровней силденафила в крови у людей ограничена, за исключением того, что зрительные аномалии чаще встречаются при высоких дозах. Некоторые здоровые люди, принимающие высокие дозы силденафила (200-800 мг), сообщали о снижении артериального давления, обмороках и увеличении времени эрекции. Для снижения вероятности возникновения побочных явлений у пациентов, принимающих ритонавир, рекомендуется уменьшить дозу силденафила. Меры предосторожности] Общие сведения Диагноз эректильной дисфункции должен сопровождаться выявлением основной причины и тщательным медицинским обследованием для определения соответствующего плана лечения. Прежде чем назначить пациенту силденафил, следует обратить внимание на некоторые важные моменты. Гипотензия в сочетании с альфа-блокаторами или антигипертензивными препаратами Альфа-блокаторы: следует соблюдать осторожность при сочетании ингибиторов PDE5 (фосфодиэстеразы типа 5) с альфа-блокаторами; ингибиторы PDE5 (включая данный препарат) и альфа-блокаторы являются сосудорасширяющими средствами и оба оказывают понижающее артериальное давление действие. При сочетании сосудорасширяющих препаратов можно ожидать кумулятивного эффекта на артериальное давление. У некоторых пациентов комбинация этих двух классов препаратов может значительно снизить артериальное давление, что приводит к симптомам гипотензии (например, головокружение, головокружение, обморок) (см. [Лекарственное взаимодействие]). Следует также отметить следующее. -Пациенты должны достичь стабильного состояния на терапии альфа-блокаторами до начала приема силденафила. Пациенты, принимающие альфа-блокаторы только для лечения гемодинамической нестабильности, подвержены повышенному риску развития гипотензивных симптомов при сочетании с ингибитором ФДЭ5. - У пациентов, достигших устойчивого состояния на терапии альфа-блокаторами, ингибиторы PDE5 следует начинать принимать с минимальной дозы. - Для пациентов, уже принимающих идеальную дозу ингибитора ФДЭ5, лечение альфа-блокатором следует начинать с самой низкой дозы. Одновременный прием ингибитора PDE5 может еще больше снизить артериальное давление при постепенном увеличении дозы альфа-блокатора. - На безопасность сочетания ингибиторов PDE5 с альфа-блокаторами могут влиять другие факторы, включая недостаточность внутрисосудистого объема и другие антигипертензивные препараты. Антигипертензивные препараты: Силденафил вызывает вазодилатацию в кровообращении организма и может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов. Пациенты, принимающие одновременно несколько антигипертензивных препаратов, были включены в основное клиническое исследование. Другое независимое исследование лекарственного взаимодействия показало дальнейшее снижение систолического и диастолического артериального давления в среднем на 8 мм рт. ст. и 7 мм рт. ст. у пациентов с гипертонией, принимавших 5 мг или 10 мг амлодипина плюс дозу 100 мг таблеток силденафила цитрата (см. [Лекарственное взаимодействие]). В трех исследованиях лекарственного взаимодействия, в которых пациенты с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), получавшие доксазозин в стабильном состоянии, одновременно принимали альфа-блокаторы доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг), в этих группах наблюдалось дальнейшее снижение артериального давления в положении лежа в среднем на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8 мм рт. ст. /При одновременном приеме более высоких доз силденафила и доксазозина (4 мг) в течение 1-4 часов после приема сообщалось об отдельных случаях постуральной гипотензии, включая головокружение и головокружение, без обморока. Одновременный прием силденафила пациентами, получающими терапию альфа-блокаторами, может вызвать симптомы гипотензии у некоторых пациентов. Поэтому дозы силденафила, превышающие 25 мг, не следует принимать в течение 4 часов после приема альфа-блокатора. Анализ базы данных по безопасности не выявил различий в побочных эффектах у пациентов, принимающих силденафил с антигипертензивными препаратами или без них. В постмаркетинговом опыте были получены сообщения о продолжительных и ненормальных эрекциях, связанных с приемом силденафила. Пациента следует немедленно показать врачу, если эрекция длится более 4 часов. Если не принять срочных мер по лечению аномальных эрекций, то это может привести к повреждению тканей пениса и необратимой потере эректильной функции. Сочетание с другими ингибиторами PDE5 или другими средствами лечения эректильной дисфункции: Безопасность и эффективность сочетания других ингибиторов PDE5, или других силденафил-содержащих препаратов для лечения легочной артериальной гипертензии (PAH) (Revatio), или других средств лечения эректильной дисфункции с данным препаратом не изучалась. Такие комбинации могут еще больше снизить кровяное давление. Поэтому комбинированное применение не рекомендуется. Влияние на кровотечение: Постмаркетинговые сообщения о кровотечениях были получены у пациентов, принимавших таблетки силденафила цитрата. Причинно-следственная связь между данным продуктом и этими событиями не установлена. Влияние таблеток силденафила цитрата на продолжительность кровотечения у людей не выявлено ни отдельно, ни в комбинации с аспирином. Однако в экспериментах in vitro таблетки силденафила цитрата потенцировали антитромбоцитарное коагуляционное действие нитропруссида натрия, донора оксида азота, у людей. Кроме того, комбинация гепарина и силденафила оказывала наложенный эффект на удлинение времени кровотечения у кроликов под наркозом, однако аналогичных исследований на людях не проводилось. Безопасность таблеток силденафила цитрата у пациентов с нарушениями кровообращения и активными пептическими язвами неизвестна.  Информация для пациентов Врачи должны объяснить пациентам, что одновременный прием силденафила с нитратами запрещен (независимо от того, принимается ли последний регулярно или с перерывами). Врачи должны информировать пациентов о возможности потенцирования силденафилом антигипертензивного действия альфа-блокаторов и других антигипертензивных препаратов. Одновременный прием силденафила и альфа-блокатора может вызвать гипотензию у некоторых пациентов. Если требуется комбинация силденафила и альфа-блокатора, пациент должен достичь стабильного состояния на терапии альфа-блокатором до начала лечения силденафилом, а силденафил следует начинать принимать с минимальной дозы. Врач должен объяснить пациенту потенциальный кардиологический риск сексуальной активности при наличии ранее существовавших факторов сердечно-сосудистого риска. Если в начале половой жизни возникают такие симптомы, как стенокардия, головокружение или тошнота, прекратите половую жизнь и обсудите эти состояния с врачом. Влияние на глаза: Пациентам следует посоветовать своему врачу немедленно прекратить прием всех ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), включая таблетки силденафила цитрата, и обратиться к своему врачу, если у них наблюдается внезапная потеря зрения в одном или обоих глазах. Это состояние может быть проявлением неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (NAION), состояния, которое может привести к потере зрения, включая постоянную потерю, и редкие сообщения о NAION, связанных со временем приема, были зарегистрированы во всех постмаркетинговых применениях ингибиторов PDE5. В обсервационном исследовании методом случай-кроссовер оценивался риск развития NAION при использовании препаратов класса ингибиторов PDE5 непосредственно перед началом NAION (в течение 5 полупериодов) по сравнению с использованием ингибиторов PDE5 в течение предыдущего периода времени. Результаты показали примерно 2-кратное увеличение риска NAION, с оценкой риска 2,15 (95% ДИ 1,06, 4,34). В аналогичном исследовании были получены согласованные результаты с оценкой риска 2,27 (95% ДИ 0,99, 5,20). Другие факторы риска NAION (например, "скученность" диска зрительного нерва) могли быть вовлечены в возникновение NAION в этих исследованиях. применения и NAION в причинно-следственной связи (см. раздел [Неблагоприятные реакции]/Постмаркетинговый опыт). Согласно опубликованным литературным данным, ежегодная заболеваемость NAION в общей популяции составляет от 2,5 до 11,8 случаев на 100 000 мужчин (≥50 лет). В случае внезапной потери зрения пациентам следует посоветовать прекратить прием силденафила и немедленно обратиться к врачу. Для пациентов с потенциальными факторами риска NAION врачи должны рассмотреть вопрос о том, может ли на них негативно повлиять применение ингибиторов PDE5. Лица, у которых уже была NAION, подвержены повышенному риску рецидива NAION. Врачи должны сообщить пациентам, у которых была монокулярная NAION, что они подвержены повышенному риску повторной NAION, независимо от того, могут ли вазодилататоры, такие как ингибиторы PDE5, оказывать на них негативное влияние. У таких пациентов ингибиторы PDE5 (включая силденафил) следует применять с осторожностью, только если ожидаемая польза перевешивает риск. Считается, что пациенты с "переполненными" дисками зрительных нервов также подвержены более высокому риску NAION, чем население в целом, однако доказательств пока недостаточно, чтобы подтвердить необходимость скрининга потенциальных пользователей ингибиторов PDE5 (включая данный препарат) на наличие этого редкого заболевания. Не существует контролируемых клинических данных о безопасности или эффективности данного препарата у пациентов с пигментным ретинитом, небольшая часть которых имеет генетические нарушения фосфодиэстеразы сетчатки. Невозможно определить, связаны ли эти события непосредственно с применением ингибиторов PDE5 или с другими факторами. Врачи должны информировать пациентов, у которых была монокулярная NAION, о том, что они подвержены повышенному риску повторной NAION, независимо от того, могут ли вазодилататоры, такие как ингибиторы PDE5, оказывать на них неблагоприятное воздействие (см. раздел [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]/Постмаркетинговый опыт/Особые ощущения). Потеря слуха: врач должен посоветовать пациентам прекратить прием ингибиторов PDE5 (включая данный препарат) и как можно скорее обратиться за медицинской помощью в случае внезапной потери или снижения слуха. Такие явления могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением и, по имеющимся данным, связаны по времени с применением ингибиторов PDE5, включая таблетки силденафила цитрата. Однако неизвестно, связаны ли такие события непосредственно с применением ингибиторов PDE5 или с другими факторами (см. раздел [Нежелательные реакции]/Премаркетинговый опыт и раздел Постмаркетинговый опыт). Врачи должны предупредить пациентов о том, что после одобрения маркетинга таблеток силденафила цитрата за рубежом было получено небольшое количество сообщений о продолжительных эрекциях (дольше 4 часов) и аномальных эрекциях (болезненные эрекции дольше 6 часов). Пациенты должны немедленно обратиться за медицинской помощью, если эрекция длится более 4 часов. Если аномальные эрекции не лечить немедленно, ткани пениса могут быть повреждены, что может привести к необратимой потере эректильной функции. Пациенты должны быть предупреждены, что данный препарат не следует использовать в комбинации с другими ингибиторами PDE5. Безопасность и эффективность данного препарата в комбинации с другими ингибиторами PDE5 не изучалась. Рекомендации для пациентов с заболеваниями, передающимися половым путем: Силденафил не защищает от заболеваний, передающихся половым путем. Пациенты должны быть проконсультированы о мерах профилактики инфекций, передающихся половым путем (включая вирус иммунодефицита человека, ВИЧ), по мере необходимости. Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины Поскольку в клинических исследованиях силденафила сообщалось о головокружении и изменениях зрения, перед вождением автомобиля и работой с механизмами пациенты должны быть проинформированы о возможных реакциях на силденафил. Влияние силденафила на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами не изучалось. Для беременных и кормящих женщин]. Беременные женщины Силденафил не показан к применению у женщин. Нет данных о применении силденафила у беременных женщин, позволяющих выявить риск неблагоприятных исходов развития, связанных с этим препаратом. Исследования репродукции на животных с использованием силденафила не выявили неблагоприятных последствий для развития в период органогенеза у крыс и кроликов, получавших дозы, в 16 и 32 раза превышающие максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD, 100 мг/день, из расчета мг/м2 ), соответственно. Кормящие женщины Силденафил не показан к применению у женщин. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что силденафил, а также его активные метаболиты выделяются в грудное молоко человека. Нет информации о влиянии такого грудного молока на детей и о влиянии силденафила на выработку грудного молока. Применение у детей] Силденафил не показан для применения у новорожденных и детей. Гериатрическое использование] Клиренс силденафила снижается у здоровых пожилых добровольцев (≥65 лет) (см. "[Фармакокинетика]: Фармакокинетика в особых группах населения"). Учитывая, что более высокие уровни в крови могут повышать как эффективность, так и нежелательные явления, целесообразно использовать начальную дозу 25 мг (см. [Дозировка]). Лекарственное взаимодействие Влияние других препаратов на силденафил Исследования in vitro: таблетки силденафила цитрата в основном метаболизируются цитохромом P450 (CYP) 3A4 (первичный путь) и 2C9 (вторичный путь). Поэтому ингибиторы этих изоферментов снижают клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов повышают клиренс силденафила. Потенциальные ингибиторы эритромицина или CYP3A4 (например, саквинавир, кетоконазол, итраконазол) и неспецифические ингибиторы CYP, такие как циметидин, связаны с повышением уровня силденафила в плазме крови при совместном применении с силденафилом. Тест in vivo: одновременное применение таблеток силденафила цитрата 50 мг и циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома P450) 800 мг здоровыми добровольцами привело к увеличению концентрации силденафила в плазме на 56%. Когда разовая доза силденафила 100 мг сочеталась с эритромицином, промежуточным ингибитором CYP3A4 (500 мг дважды в день в течение 5 дней для достижения устойчивого состояния), площадь под кривой "лекарство-время" (AUC) силденафила увеличивалась на 182%. Кроме того, в исследовании на здоровых мужчинах-добровольцах, когда ингибитор протеазы ВИЧ саквинавир (еще один ингибитор CYP4503A4) принимался в стабильном состоянии (1200 мг три раза в день), однократная доза 100 мг силденафила увеличивала Cmax последнего на 140% и AUC на 210%. Силденафил не влиял на фармакокинетику саквинавира. Эти эффекты могут быть сильнее при использовании более мощных ингибиторов CYP4503A4, таких как кетоконазол и итраконазол. Популяционные фармакокинетические данные клинических исследований также свидетельствуют о том, что клиренс силденафила снижается при совместном применении с ингибиторами CYP4503A4, такими как кетоконазол, эритромицин и циметидин (см. [Дозировка]). В другом исследовании у здоровых мужчин-добровольцев, когда ингибитор протеазы ВИЧ ритонавир (мощный ингибитор CYP450) принимался в стабильном состоянии (500 мг дважды в день), однократная доза 100 мг силденафила увеличивала Cmax последнего на 300% (в 4 раза) и AUC на 1000% (в 11 раз). Это согласуется со значительным влиянием ритонавира на многие субстраты CYP450. Таблетки силденафила цитрата не влияют на фармакокинетику ритонавира (см. [ДОЗАГРУЗКА]). Хотя взаимодействие силденафила в комбинации с другими ингибиторами протеазы не изучалось, предполагается, что эта комбинация повысит уровень концентрации силденафила в плазме крови. Исследование на здоровых добровольцах-мужчинах показало, что при сочетании постоянной дозы силденафила (80 мг три раза в день) с постоянной дозой антагониста эндотелиновых рецепторов бозентана (125 мг два раза в день, умеренно мощного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, цитохрома P4502C19), AUC силденафила снижается. 63%, а Cmax силденафила снизилась на 55%. Силденафил увеличил AUC бозентана на 50% и Cmax на 42%. Можно предположить, что одновременный прием такого мощного индуктора CYP3A4, как рифампицин, вызовет еще большее снижение уровня силденафила в плазме крови. Однократные дозы антацидов (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияли на биодоступность таблеток силденафила цитрата. У здоровых мужчин-добровольцев не было обнаружено доказательств того, что азитромицин (500 мг ежедневно в течение 3 дней) влияет на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости клиренса или период полувыведения силденафила или его основных циркулирующих метаболитов. Фармакокинетические данные, полученные от пациентов в клинических исследованиях, показали, что ингибиторы CYP4502C9 (например, тозилбутерол, варфарин), ингибиторы CYP4502D6 (например, селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов и т.д. не влияли на фармакокинетику силденафила. На фармакокинетику силденафила это не повлияло. AUC активного метаболита силденафила (N-десметил силденафила) увеличивалась на 62% при приеме таблетированных диуретиков и калийсохраняющих диуретиков и на 102% при приеме неселективных бета-блокаторов. Такое воздействие на метаболиты силденафила не вызывает клинических изменений. Влияние силденафила на другие препараты Исследования in vitro: таблетки силденафила цитрата являются слабым ингибитором цитохромов P4501A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 (IC50> 150 мкМ). Поскольку рекомендуемая доза силденафила приводит к пиковой концентрации в плазме крови приблизительно 1 мкМ, силденафил не изменяет клиренс этих изоферментных субстратов. Тест in vivo: У пациентов с гипертонией, принимавших одновременно силденафил (100 мг) и амлодипин 5 мг или 10 мг, среднее дальнейшее снижение систолического артериального давления в положении лежа составило 8 мм рт.ст. и среднее дальнейшее снижение диастолического артериального давления составило 7 мм рт.ст. Не было обнаружено значительных взаимодействий силденафила с толуолсульфонилмочевиной (250 мг) и варфарином (40 мг), которые метаболизируются CYP4502C9. Силденафил (50 мг) не увеличивал продолжительность кровотечения, вызванного аспирином (150 мг). Влияние силденафила на кровяное давление при приеме с алкоголем Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивный эффект алкоголя (0,5 г/кг) при средней максимальной концентрации алкоголя в плазме крови 0,08% у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического артериального давления составило 17,4 мм рт. ст. при приеме алкоголя отдельно и 18,5 мм рт. ст. при приеме силденафила. Диастолическое артериальное давление снизилось на 11,1 мм рт. ст. при приеме алкоголя отдельно и 17,2 мм рт. ст. при приеме силденафила. О постуральном головокружении или постуральной гипотензии не сообщалось. В исследовании не оценивалась максимальная рекомендуемая доза силденафила в 100 мг. Исследование на здоровых мужчинах-добровольцах показало, что силденафил (100 мг) не влияет на фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами CYP4503A4. Стабильные дозы силденафила (80 мг три раза в день) вызывали 50% увеличение AUC и 42% увеличение Cmax для бозентана (125 мг два раза в день). Влияние силденафила на артериальное давление в сочетании с нитроглицерином Фармакокинетическое исследование однократной пероральной дозы силденафила 100 мг у здоровых добровольцев показало, что уровень силденафила в плазме крови через 24 ч составляет приблизительно 2 нг/мл (пиковая концентрация - приблизительно 440 нг/мл). У пациентов старше 65 лет, с печеночной недостаточностью (например, циррозом), тяжелой почечной недостаточностью (клиренс <30 мл/мин), принимающих одновременно эритромицин или сильный ингибитор CYP3A4, уровень силденафила в плазме крови через 24 ч был в 3-8 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Хотя уровень силденафила в плазме крови через 24 часа был значительно ниже пиковых концентраций, безопасность одновременного приема нитратов неизвестна. Влияние силденафила на артериальное давление при одновременном приеме альфа-блокаторов В трех исследованиях лекарственного взаимодействия, в которых пациенты с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), получавшие доксазозин в стабильном состоянии, одновременно принимали альфа-блокаторы доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг), наблюдалось дальнейшее снижение артериального давления в положении лежа на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8 мм рт. ст. /При одновременном приеме более высоких доз силденафила и доксазозина (4 мг) у отдельных пациентов в течение 1-4 часов после приема отмечались симптомы постуральной гипотензии, включая головокружение и головокружение без обморока. Одновременный прием силденафила пациентами, получающими лечение альфа-блокаторами, может вызвать симптомы гипотензии у некоторых пациентов. Поэтому дозы силденафила свыше 25 мг не следует принимать в течение 4 часов после приема альфа-блокатора. Анализ базы данных по безопасности не выявил различий в побочных эффектах между пациентами, принимающими силденафил с антигипертензивными препаратами или без них. В трех двойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных, двойных перекрестных исследованиях оценивалось взаимодействие силденафила с доксазозином, альфа-адренергическим блокатором. Исследование 1: Силденафил и доксазозин В двухцикловое перекрестное исследование однократной дозы 100 мг перорального силденафила или плацебо были включены четыре здоровых мужчины с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Субъекты принимали доксазозин не менее 14 дней подряд, затем 100 мг силденафила или плацебо. После объединения данных, полученных от этих 4 испытуемых (см. таблицу ниже), доза силденафила была снижена до 25 мг. Затем 17 испытуемых принимали 25 мг силденафила или плацебо и 4 мг (15) или 8 мг (2) доксазозина. Средний возраст испытуемых составил 66,5 лет. Среднее максимальное снижение исходного (95% ДИ) систолического артериального давления по сравнению с плацебо у 17 испытуемых, принимавших 25 мг силденафила или плацебо, было следующим. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления после плацебо на исходном уровне (мм рт. ст.) Таблетки силденафила цитрата 25 мг плоский 7,4 (-0,9, 15,7) вертикальный 6,0 (-0,8, 12,8) Среднее изменение систолического артериального давления в вертикальном положении по сравнению с исходным уровнем у пациентов, принимавших 25 мг силденафила или плацебо плюс доксазозин, представлено на рисунке 1. Рисунок 1 Изменение исходных значений среднего систолического артериального давления в вертикальном положении Артериальное давление измерялось до или через 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6 и 8 ч после приема силденафила или плацебо. Крайние значения определялись как наличие одной или более временных точек вертикального систолического артериального давления <85 мм рт. ст. или снижение вертикального систолического артериального давления на >30 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем. Ни у одного из испытуемых, принимавших 25 мг силденафила, вертикальное систолическое артериальное давление не было ниже 85 мм рт. ст. В этой группе не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, связанных с артериальным давлением. У четырех испытуемых, принимавших 100 мг силденафила в первой части исследования, наблюдалось одно серьезное нежелательное явление, связанное с артериальным давлением (постуральная гипотензия, развившаяся через 35 минут после приема препарата и продолжавшаяся в течение 8 часов), и два легких нежелательных явления, которые могли быть связаны с артериальным давлением (головокружение, головная боль и усталость через 1 час после приема препарата и головокружение, головокружение и тошнота через 4 часа после приема препарата). Среднее максимальное исходное снижение систолического артериального давления составило 14,8 мм рт. ст. и 21,5 мм рт. ст. в лежачем и вертикальном положениях у четырех испытуемых. У двоих из них систолическое артериальное давление в вертикальном положении было < 85 мм рт. ст., у одного - низкое исходное систолическое артериальное давление в вертикальном положении, у другого - исходная гипотония в вертикальном положении. Исследование 2: Силденафил и доксазозин В двухцикловое перекрестное исследование однократной дозы 50 мг перорального силденафила или плацебо были включены 20 здоровых мужчин с РПЖ. Испытуемые принимали доксазозин не менее 14 дней подряд, затем либо 50 мг силденафила, либо плацебо. Доза доксазозина составляла 4 мг (17) или 8 мг (3). Средний возраст испытуемых составил 63,9 года. Двадцать испытуемых принимали 50 мг силденафила, и только 19 - плацебо. Исследование было прекращено в связи с гипотензивным побочным эффектом у одного пациента, который во время исследования принимал миноксидил, мощное сосудорасширяющее средство. Среднее максимальное снижение исходного (95% ДИ) систолического артериального давления после приема плацебо у 19 испытуемых, принимавших силденафил или плацебо, было следующим Среднее максимальное снижение систолического артериального давления после приема плацебо на исходном уровне (мм рт. ст.) Силденафила цитрат таблетки 25 мг (95% ДИ) в положении лежа 9,08 (5,48, 12,68) в вертикальном положении 11,62 (7,34, 15,90) Среднее изменение систолического артериального давления в вертикальном положении по сравнению с исходным уровнем у испытуемых, принимавших 50 мг силденафила или плацебо плюс доксазозин, показано на рисунке 2. Рисунок 2 Изменение исходных значений среднего систолического артериального давления в вертикальном положении Временные точки для измерения артериального давления соответствовали первому испытанию доксазозина. У двух испытуемых систолическое артериальное давление в вертикальном положении составляло <85 мм рт.ст. У этих двух испытуемых были зарегистрированы умеренные нежелательные явления: гипотензия возникла через 1 час после приема 50 мг силденафила и прошла примерно через 7,5 часов. Исходное снижение систолического артериального давления в вертикальном положении составило > 30 мм рт.ст. у одного пациента, принимавшего 50 мг силденафила, и у другого, принимавшего либо 50 мг силденафила, либо плацебо. Серьезных нежелательных явлений, потенциально связанных с артериальным давлением, зарегистрировано не было. О синкопе не сообщалось. Исследование 3: Силденафил и доксазозин В трехцикловое перекрестное исследование однократной дозы 100 мг перорального силденафила или плацебо были включены 20 здоровых мужчин с РПЖ. В первом цикле исследования испытуемые принимали доксазозин (открыто) в течение не менее 14 дней подряд, после чего принимали разовую дозу 50 мг силденафила и доксазозина в одно и то же время. Исследование будет прекращено, если испытуемый не завершит первый цикл приема дозы. Первый дозовый цикл пропускался, если испытуемый успешно завершал предыдущий тест на взаимодействие с доксазозином без существенных гемодинамических нежелательных явлений. Доксазозин принимался в течение не менее 7 дней после первого цикла приема дозы, затем 100 мг силденафила или плацебо и либо 4 мг (14 испытуемых), либо 8 мг (6 испытуемых) доксазозина. Средний возраст испытуемых составил 66,4 года. Всего было обследовано 25 человек. Два препарата были прекращены в течение первого цикла исследования, один не прошел тест предварительного отбора дозы, а у другого развилось умеренное нежелательное явление - симптоматическая гипотензия - через 30 минут после приема 50 мг силденафила. Из 20 испытуемых, принявших участие в испытании, 13 успешно завершили первый цикл, а 7 успешно завершили предыдущее испытание доксазозина (с 50 мг силденафила). Среднее максимальное снижение исходного (95% ДИ) систолического артериального давления по сравнению с плацебо для 20 испытуемых, принимавших 100 мг силденафила или плацебо, было следующим  Среднее максимальное снижение систолического артериального давления после плацебо на исходном уровне (мм рт. ст.) Таблетки силденафила цитрата 100 мг плоский 7,9 (4,6, 11,1) вертикальный 4,3 (-1,8, 10,3) Среднее изменение систолического артериального давления в вертикальном положении по сравнению с исходным уровнем у пациентов, принимавших либо 100 мг силденафила, либо плацебо плюс доксазозин, представлено на рисунке 3. Рисунок 3 Изменение исходных значений среднего систолического артериального давления в вертикальном положении Временные точки для измерения артериального давления соответствовали предыдущим исследованиям доксазозина. У трех испытуемых систолическое артериальное давление в вертикальном положении составляло <85 мм рт.ст. У всех трех испытуемых после приема 100 мг силденафила наблюдались легкие нежелательные явления: снижение систолического артериального давления в вертикальном положении, сопровождавшееся вазодилатацией и головокружением. Исходное снижение систолического артериального давления в вертикальном положении составило > 30 мм рт.ст. у четырех испытуемых, принимавших 100 мг силденафила, > 30 мм рт.ст. у одного испытуемого, принимавшего плацебо, и > 30 мм рт.ст. у одного испытуемого, принимавшего либо 100 мг силденафила, либо плацебо. Не было сообщений о потенциально серьезных нежелательных явлениях, связанных с артериальным давлением, и один субъект сообщил об умеренной вазодилатации при приеме как 50, так и 100 мг силденафила. О синкопе не сообщалось. Влияние силденафила на артериальное давление при одновременном приеме с антигипертензивными препаратами Силденафил 100 мг, принимаемый внутрь с амлодипином 5 мг или 10 мг, снижал систолическое и диастолическое артериальное давление в среднем на 8 мм рт. ст. и 7 мм рт. ст. в лежачем положении у пациентов с гипертонией. Влияние силденафила на артериальное давление при одновременном приеме с алкоголем Силденафил 50 мг не влиял на гипотензивный эффект алкоголя (0,5/кг) на здоровых добровольцах (средний максимальный уровень алкоголя в крови 0,08%) при средней максимальной концентрации алкоголя в плазме крови 0,08%. Максимальное снижение систолического артериального давления составило 17,4 мм рт. ст. при приеме только алкоголя и 18,5 мм рт. ст. при приеме силденафила. Диастолическое артериальное давление составило 11,1 мм рт. ст. при приеме только алкоголя и 17,2 мм рт. ст. при приеме силденафила. Не было зарегистрировано ни одного случая постурального головокружения или вертикальной гипотензии. В исследовании не изучалась максимальная рекомендуемая доза силденафила в 100 мг. [Передозировка наркотиков]. Однократные дозы до 800 мг у здоровых добровольцев приводили к нежелательным явлениям, сходным с таковыми при более низких дозах, но с повышенной частотой и тяжестью. При передозировке следует назначить обычную поддерживающую терапию по мере необходимости. Силденафил не увеличивает клиренс при почечном диализе, поскольку он сильно связан с белками плазмы и не выводится с мочой. Фармакология и токсикология Фармакологические эффекты Силденафил является селективным ингибитором циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5). Во время сексуальной стимуляции физиологический механизм эрекции полового члена включает высвобождение оксида азота (NO) из кавернозного тела полового члена, который активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, в результате чего происходит расслабление гладких мышц и приток крови в кавернозное тело. Силденафил усиливает действие NO путем ингибирования PDE5, который разрушает цГМФ в кавернозном теле, и поэтому не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека. Когда местное высвобождение NO индуцируется сексуальной стимуляцией, ингибирование силденафилом PDE5 повышает уровень cGMP в кавернозном теле, расслабляя гладкую мускулатуру и обеспечивая приток крови в кавернозное тело. При отсутствии сексуальной стимуляции рекомендуемая доза силденафила не оказывает никакого эффекта. Испытания in vitro показали, что силденафил селективен в отношении PDE5. Он гораздо сильнее действует против PDE5, чем против других известных фосфодиэстераз (в 10 раз сильнее против PDE6, более чем в 80 раз сильнее против PDE1 и более чем в 700 раз сильнее против PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 и PDE11). Силденафил примерно в 4000 раз более селективен к PDE5, чем к PDE3, который участвует в регуляции сократимости миокарда. Влияние силденафила на PDE5 лишь в 10 раз больше, чем на PDE6, фермент, обнаруженный в сетчатке и участвующий в пути фотоконверсии сетчатки. Относительно низкая селективность силденафила в отношении PDE6 является причиной аномального цветового зрения при высоких дозах или высоких концентрациях в плазме. Помимо кавернозной гладкой мышцы человека, PDE5 также присутствует в тромбоцитах, сосудистой и висцеральной гладкой мышце, а также в скелетной мышце, мозге, сердце, печени, почках, легких, поджелудочной железе, простате, мочевом пузыре, яичках и семенных пузырьках. Ингибирование PDE5 в этих тканях силденафилом может лежать в основе потенцирования им антиагрегационного эффекта оксида азота (анализ in vitro), ингибирования тромбообразования и диастолы периферических артерий (анализ in vivo). Токсикологические исследования Генотоксичность: тест на мутацию бактериальных ревертантов, тест на мутагенность клеток яичника китайского хомячка, тест на хромосомные аберрации лимфоцитов периферической крови человека, тест на микронуклеус костного мозга мыши in vivo - все отрицательные. Репродуктивная токсичность: Репродуктивной токсичности не наблюдалось у самцов и самок крыс, получавших силденафил 60 мг/кг/день в течение 36 и 102 дней подряд соответственно (AUC у самцов крыс при этой дозе была примерно в 25 раз больше, чем AUC у самцов в клинической практике). Подвижность и морфология сперматозоидов не были нарушены после однократного приема 100 мг силденафила здоровыми добровольцами. В тестах на токсичность эмбрионально-плодового развития у крыс и кроликов, получавших силденафил в дозе 200 мг/кг/день (примерно в 16 и 32 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD) при весе 50 кг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), тератогенности, эмбриотоксичности или токсичности для плода не наблюдалось. В испытании перинатальной токсичности на крысах уровень дозы, при котором не наблюдалось клинических неблагоприятных эффектов (NOAEL), составил 30 мг/кг/день (примерно в 2 раза больше MRHD для субъекта весом 50 кг в пересчете на площадь поверхности тела) при введении в течение 36 дней подряд. Канцерогенность: Канцерогенность не наблюдалась у самок и самцов крыс, получавших силденафил в течение 24 месяцев подряд. AUC свободного препарата и его основных метаболитов у крыс при этой дозе испытания на канцерогенность были приблизительно в 20 и 38 раз выше, соответственно, чем у мужчин, получавших MRHD (100 мг/чел.). Канцерогенность не наблюдалась у мышей, получавших силденафил в дозе 10 мг/кг/день (максимально допустимая доза для мышей, в пересчете на площадь поверхности тела, примерно в 0,4 раза превышающая MRHD для людей весом 50 кг) в течение 18-21 месяца подряд. [Фармакокинетика]. Таблетки силденафила цитрата быстро всасываются после перорального приема, абсолютная биодоступность составляет приблизительно 41% (25-63%). Фармакокинетические параметры пропорциональны дозе в пределах рекомендуемого диапазона доз. Элиминация происходит в основном путем печеночного метаболизма (путь изофермента цитохрома P450 3A4) с образованием активного метаболита со свойствами, аналогичными свойствам силденафила. Потенциальные ингибиторы изофермента цитохрома P450 3A4 (CYP4503A4) (например, эритромицин, кетоконазол, итраконазол) и неспецифические ингибиторы цитохрома P450 (CYP450), такие как циметидин, могут привести к повышению уровня силденафила в плазме крови при совместном применении с силденафилом (см. [ДОЗАЖ]). Период полувыведения силденафила и его метаболитов составляет около 4 часов. Средние концентрации в крови после однократного приема внутрь силденафила в дозе 100 мг у здоровых мужчин-добровольцев показаны на рисунке 4.  Рисунок 4 Средние концентрации силденафила в плазме крови у здоровых мужчин-добровольцев Поглощение и распределение. Таблетки силденафила цитрата быстро всасываются. Пиковые концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 30-120 минут (медиана 60 минут) после перорального приема в состоянии голодания. При приеме с диетой с высоким содержанием жиров скорость всасывания снижается, при этом средняя задержка времени достижения пика (Tmax) составляет 60 минут, а среднее снижение Cmax - 29%. Однако на степень абсорбции это существенно не повлияло (снижение AUC на 11%). Силденафил в концентрации 3,5 нМ ингибировал активность фермента PDE5 человека на 50% in vitro. У людей средняя максимальная концентрация свободного силденафила в плазме после однократного приема внутрь 100 мг силденафила составила приблизительно 18 нг/мл или 38 нМ. Средний стабильный объем распределения (Vss) силденафила составил 105 литров, что указывает на тканевое распределение. И силденафил, и его основной циркулирующий метаболит (N-деметилирование) примерно на 96% связаны с белками плазмы. Скорость связывания белка не зависела от общей концентрации препарата. На основании результатов исследования спермы здоровых добровольцев через 90 минут после приема препарата можно сделать вывод, что количество силденафила в сперме после приема препарата составляет менее 0,001% от дозы. Метаболизм и выведение. Силденафил в основном очищается микросомальными ферментами цитохромом P4503A4 (первичный путь) и цитохромом P4502C9 (вторичный путь) в печени. Основным циркулирующим метаболитом является N-деметилирование силденафила, который подвергается дальнейшему метаболизму. N-деметилирование имеет схожую с силденафилом селективность к ФДЭ и in vitro примерно на 50% сильнее, чем силденафил к ФДЭ5. N-деметилированный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму с конечным периодом полураспада около 4 часов. Системный клиренс силденафила составляет 41 л/ч с конечным периодом полувыведения 3-5 часов. После перорального или внутривенного приема силденафил выводится в основном в виде метаболитов с фекалиями (примерно 80% от пероральной дозы), небольшая часть выводится с мочой (примерно 13% от пероральной дозы). Фармакокинетические параметры, полученные в ходе популяционного фармакокинетического исследования, были сходны с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика в особых группах населения Пожилые: У здоровых пожилых добровольцев (≥65 лет) клиренс силденафила был снижен, а площадь под кривой "лекарство-время" (AUC) для силденафила и его активного N-деметилового метаболита была приблизительно на 84% и 107% выше, соответственно, чем у молодых здоровых добровольцев (18-45 лет). Учитывая влияние возрастных различий на связывание с белками плазмы, AUC свободного (несвязанного с белками плазмы) силденафила и его активного N-деметилового метаболита были соответственно увеличены на 45% и 57%, соответственно. Из всех субъектов клинического исследования таблеток силденафила цитрата 18% были в возрасте 65 лет и старше и 2% - в возрасте 75 лет и старше. Общих различий в безопасности и эффективности между пожилыми (возраст > 65 лет) и молодыми (возраст < 65 лет) испытуемыми не наблюдалось. Нарушение функции почек: фармакокинетика однократной дозы перорального приема силденафила 50 мг не изменялась у добровольцев с легкой (клиренс креатинина = 50-80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина = 30-49 мл/мин) почечной недостаточностью. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина £30 мл/мин) клиренс силденафила был снижен, а площадь под кривой (AUC) (100%) и Cmax (88%) были почти удвоены по сравнению с добровольцами той же возрастной группы без почечной недостаточности. Кроме того, AUC и Cmax N-деметильных метаболитов силденафила были значительно выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, на 200% и 79% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Печеночная недостаточность: клиренс силденафила был снижен у добровольцев с печеночной недостаточностью (классы А и В по Чайлд-Пью), при этом AUC и Cmax были увеличены на 84% и 47% соответственно по сравнению с добровольцами той же возрастной группы без печеночной недостаточности. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалась. Поэтому возраст 65 лет и старше, печеночная недостаточность и тяжелая почечная недостаточность приводят к повышению уровня силденафила в плазме крови. Для таких пациентов подходит начальная доза 25 мг (см. [ДОЗА]). Хранение]. Хранить в герметичной упаковке при комнатной температуре. Упаковка Алюминиево-пластиковая упаковка. 25 мг: 5 таблеток/таблетка х 1 пластина/коробка; 50 мг: 5 таблеток/таблетка х 1 пластина/коробка; 100 мг: 1 таблетка/таблетка х 1 пластина/коробка. [Дата истечения срока действия]. 24 месяца 【Стандарт исполнения】. Номер официального утверждения】 [Владелец лицензии на маркетинг лекарственных средств Название: Guangzhou Long Sheng Pharmaceutical Co. Зарегистрированный адрес: № 3 Цзиньфэнъюань Роуд, Научный город, Зона высокотехнологичного промышленного развития Гуанчжоу Производитель Название компании: Guangzhou Long Sheng Pharmaceutical Co. Производственный адрес: № 3 Цзиньфэнъюань Роуд, Научный город, Зона высокотехнологичного промышленного развития Гуанчжоу Почтовый индекс: 510670 Тел: +86-20-32086699 Горячая линия для запроса продукции：400-6068-990 Веб-сайт: http://www.regenex.com.cn