Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Таблетки Питавастатин Кальций Инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: таблетки питавастатина кальция
Английское название: Pitavastatin Calcium Tablets
Ханьюй пиньинь: Пифатинггай Пьян
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является питавастатин кальций.
Химическое название: Бис(3R,5S,6E)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота} монокальциевая соль пентагидрат
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C50H46CaF2N2O8-5H2O
Молекулярная масса: 971,06
Свойства
Данный продукт представляет собой белые таблетки в пленочной оболочке 1 мг, 2 мг и 4 мг — белые таблетки в пленочной оболочке с углублением с одной стороны «один»; после удаления пленочной оболочки все таблетки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Гиперхолестеринемия, семейная гиперхолестеринемия.
Меры предосторожности.
1. перед применением необходимо провести адекватное обследование для подтверждения наличия гиперхолестеринемии и семейной гиперхолестеринемии, прежде чем рассматривать возможность применения данного препарата.
2. поскольку опыт применения чистых конгенеров при семейной гиперхолестеринемии отсутствует, рассматривайте применение этого препарата в качестве дополнения к нефармакологической терапии, такой как частичное очищение компонентов ЛПНП крови, только в том случае, если это будет признано необходимым для лечения.
Спецификации]
Согласно C50H46CaF2N2O8 (1) 1мг (2) 2мг (3) 4мг
Дозировка]
Обычно взрослым следует принимать от 1 до 2 мг перорально один раз в день.
Доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от возраста и реакции на лечение, и может быть увеличена в случаях недостаточного снижения уровня холестерина ЛПНП, при этом максимальная суточная доза составляет 4 мг.
Меры предосторожности.
1. при назначении пациентам с заболеваниями печени начальная доза составляет 1 мг в день, максимальная доза — 2 мг в день. (См. раздел [осторожность при применении] [фармакокинетика])
2. поскольку побочные явления, связанные с рабдомиолизом, могут возникать при увеличении дозы (уровня в крови), увеличьте дозу до 4 мг, обращая внимание на симптомы, предшествующие рабдомиолизу, такие как повышение уровня CK (CPK), миоглобинурия, мышечная боль и слабость. [Дозировка выше 8 мг в зарубежных клинических исследованиях была прекращена в связи с возникновением рабдомиолиза и сопутствующих нежелательных явлений].
3. при назначении пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость гломерулярной фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м2 и 15-29 мл/мин/1,73м2, не получающим гемодиализ, соответственно) и болезнью почек в конечной стадии, получающим гемодиализ, начальная доза составляет 1 мг один раз в день, максимальная доза — 2 мг один раз в день.
[Неблагоприятные реакции].
В клинических исследованиях, проведенных до одобрения маркетинга питавастатина кальция в Японии, в 197 из 886 случаев (22,2%) наблюдались побочные реакции. Основные симптомы включали боль в животе, сыпь, усталость, онемение и зуд. В 167 случаях (18,8%) наблюдались аномальные показатели клинических анализов, в основном повышенный гамма-ГТП, повышенный CK (CPK), повышенная сывороточная АЛТ (GPT) и повышенная сывороточная АСТ (GOT).
Побочные реакции были зарегистрированы у 1 082 (5,4%) из 19 921 испытуемых, участвовавших в постмаркетинговом анализе безопасности. (в конце повторной экспертизы)
В ходе клинических испытаний питавастатина кальция, импортированного в Китай, побочные реакции возникли у 23 (10,1%) из 227 пациентов, принимавших питавастатин. Основным их проявлением была дисфункция желудочно-кишечного тракта, частота которой составила 6,3% в группе дозы 2 мг. У 0,9% пациентов во время приема препарата наблюдалось более чем 3-кратное увеличение печеночных трансаминаз, а в одном случае (1/109) в группе 4 мг наблюдалось более чем 10-кратное увеличение CK.
1. серьезные побочные реакции
1) Рабдомиолиз (частота возникновения неизвестна): может возникнуть рабдомиолиз, характеризующийся мышечной болью, слабостью, повышением уровня CK (CPK) и повышением миоглобина в крови и моче. Наряду с рабдомиолизом может возникнуть тяжелая почечная дисфункция, такая как острая почечная недостаточность, и в этом случае прием препарата следует прекратить.
2) Миопатия (частота возникновения неизвестна): может развиться миопатия, поэтому при появлении распространенной мышечной боли, мышечной индурации или выраженном повышении уровня CK (CPK) прием препарата следует прекратить.
3) Нарушение функции печени и желтуха (менее 0,1%): возможно нарушение функции печени и желтуха со значительным повышением AST (GOT) и ALT (GPT), поэтому следует регулярно проводить тесты функции печени и при обнаружении любых отклонений от нормы прекратить прием препарата и провести соответствующее лечение.
4) Тромбоцитопения (частота возникновения неизвестна): может возникнуть тромбоцитопения, поэтому следует провести анализ крови, и если обнаружены отклонения от нормы, прием препарата следует прекратить и провести соответствующее лечение.
5) Интерстициальная пневмония (частота возникновения неизвестна): может возникнуть интерстициальная пневмония, поэтому даже если препарат принимается длительное время, при обнаружении лихорадки, кашля, одышки и рентгеновских отклонений в грудной клетке, прием препарата следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение путем введения кортикостероидов и т.д.
(6) Иммунная некротизирующая миопатия (частота возникновения неизвестна): поскольку наблюдалось возникновение иммунной некротизирующей миопатии, прием препарата следует прекратить немедленно после адекватного наблюдения, а при обнаружении отклонений следует провести соответствующее лечение.
2. другие побочные реакции: (японские данные)
0,1% до 2,0% Менее 0,1% заболеваемость Неизвестные аллергииПримечание 1) Сыпь, зуд крапивница эритема пищеварительная отрыжка, тошнота, расстройство желудка жажда, диспепсия, боль в животе, вздутие живота, запор, эндофтальмит, рвота, потеря аппетита, воспаление языка, диарея печеньПримечание 2) Повышение AST (GOT), повышение ALT (GPT), повышение гамма-GTP, повышение LDH повышение билирубина, повышение Повышение холинэстеразы, повышение ALP Почки Частое мочеиспускание, повышение BUN, повышение сывороточного креатинина МышцыНет 3CK (CPK) повышен, мышечная боль, ощущение слабости мышечные судороги, повышенный миоглобин Психоневрология Головная боль, ощущение тяжести, онемение, ощущение головокружения и скованности, сонливость, бессонница Кровь Анемия Тромбоцитопения, гранулоцитопения, лейкопения, эозинофилия, лейкоцитоз, повышенный глобулин Положительный тест на антиглобулины в сыворотке крови Эндокринная система Тестостерон снижен Альдостерон снижен, Альдостерон повышен, АКТГ повышен, Кортизол повышен Прочие вялость, положительные антинуклеарные антитела Учащенное сердцебиение, усталость, боль в коже, приливы жара, артралгия, отеки, затуманенное зрение, мерцание, ощущение заложенности ушей, скрытая кровь в моче, повышенное содержание мочевой кислоты, повышенное содержание К в сыворотке крови, повышенное содержание Р в сыворотке крови, ненормальный вкус, окрашенная моча выпадение волос Примечание 1) В этот момент прекратить лечение введение препарата.
Примечание 2) Необходимо вести адекватное наблюдение и при любых отклонениях от нормы принимать соответствующие меры, например, прекратить прием препарата.
(Примечание 3) Могут возникнуть предшествующие симптомы рабдомиолиза, поэтому следует вести адекватное наблюдение и при необходимости прекратить прием препарата.
Частота возникновения рассчитывается на основе общего количества на момент утверждения и мониторинга безопасности.
3. другие зарегистрированные побочные реакции на препараты статинов
1) В ходе постмаркетингового наблюдения за статинами сообщалось о гипергликемических реакциях, нарушении толерантности к глюкозе, повышении уровня гликированного гемоглобина, новом начале диабета, ухудшении гликемического контроля и, в случае некоторых статинов, гипогликемических реакциях.
2) Постмаркетинговый опыт: В ходе постмаркетингового наблюдения за статинами за рубежом были получены редкие сообщения о когнитивных нарушениях, проявляющихся в виде потери памяти, провалов в памяти, спутанности сознания и т.д. Большинство этих реакций несерьезны и обратимы и обычно восстанавливаются после прекращения приема препарата.
Противопоказания]
Применение противопоказано следующим пациентам.
1) Пациенты с предшествующей историей гиперчувствительности к ингредиентам данного препарата.
2) Пациенты с тяжелыми заболеваниями печени или окклюзией желчевыводящих путей [У этих пациентов в результате приема данного препарата может повыситься уровень препарата в крови и увеличиться частота побочных реакций. и существует риск дальнейшего ухудшения функции печени]. (См. пункт [Фармакокинетика])
3) Пациенты, принимающие циклоспорин [Может привести к повышению уровня в крови и увеличению частоты побочных реакций. Могут возникать серьезные побочные реакции, такие как рабдомиолиз] (см. раздел [Лекарственное взаимодействие] в разделе [Фармакокинетика])
4) Беременные и потенциально беременные и кормящие женщины. (См. пункт [Беременные и кормящие женщины])
[Меры предосторожности].
1. применять с осторожностью
(С осторожностью назначается следующим пациентам)
1) Пациенты с заболеваниями печени или с историей заболевания печени в прошлом, алкоголики (Этот препарат в основном распределяется и действует на печень и потенциально может еще больше ухудшить функцию печени. Также сообщалось о предрасположенности к рабдомиолизу у алкоголиков).
2) Пациенты с заболеванием почек или предшествующим анамнезом (Большинство зарегистрированных случаев рабдомиолиза наблюдаются у пациентов с нарушением функции почек, также было установлено, что при рабдомиолизе может происходить быстрое ухудшение функции почек).
3) Пациенты, принимающие фибраты (бензофибрат и т.д.), ниацин [склонность к рабдомиолизу] (см. пункт [Лекарственное взаимодействие]).
4) Пациенты с гипотиреозом, пациенты с наследственными заболеваниями мышц (миотонические расстройства и т.д.) или с семейным анамнезом, пациенты с предыдущей историей связанных с лекарствами мышечных расстройств [сообщалось о предрасположенности к рабдомиолизу].
5) Пожилые пациенты (см. раздел [лекарства для пожилых пациентов])
2. важные основные меры предосторожности
При использовании данного изделия необходимо уделить должное внимание следующим моментам.
1) Применению данного препарата предшествует основная терапия гиперхолестеринемии — пищевая терапия, а также снижение факторов риска ишемической болезни сердца, таких как гипертония, курение и дальнейшая лечебная физкультура.
2) У пациентов с аномальными значениями клинических тестов, связанных с функцией почек, используйте этот продукт только в том случае, если будет признано клинически необходимым сочетать его с фибратами. Существует риск развития рабдомиолиза с быстрым ухудшением функции почек. В случае убедительной комбинации следует проводить периодические тесты на функцию почек и немедленно прекратить прием препарата при любом ухудшении функции почек, таком как спонтанные симптомы (например, боль в мышцах, слабость), повышение уровня CK (CPK), повышение уровня миоглобина в крови и моче и повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
3) Функцию печени следует проверять как минимум один раз в период от начала приема препарата до 12 недель, а также периодически после этого (например, один раз в шесть месяцев).
4) Во время приема препарата следует регулярно проверять показатели липидов крови и прекратить прием препарата, если нет реакции на лечение.
3. меры предосторожности при использовании
При выдаче этого препарата пациенту проинструктируйте его, чтобы он снял упаковку с пластиной ПТП и забрал ее. (Имеются сообщения о серьезных осложнениях, таких как перфорация и осложнения медиастинита, вызванных случайным введением пластин PTP, при этом твердый рог протыкал слизистую пищевода).
4. другие меры предосторожности
1) Имеются сообщения о случаях иммунной некротизирующей миопатии, характеризующейся проксимальной мышечной слабостью, повышением уровня CK (CPK), невоспалительным некрозом миофибрилл и положительным результатом на анти-HMG-CoA редуктазу (HMGCR) антитела, которые сохраняются даже после прекращения приема препарата, поэтому необходимо тщательно следить за состоянием пациента. Кроме того, имеются сообщения об улучшении состояния после приема иммуносупрессивных препаратов. (См. раздел [Серьезные побочные реакции])
(2) Испытания перорального применения у собак (3 мг/кг/день в течение более 3 месяцев и 1 мг/кг/день в течение более 12 месяцев) выявили развитие катаракты. Однако подобные случаи не наблюдались у других животных (крыс, обезьян).
[Для беременных и кормящих женщин].
1. применение беременным женщинам или женщинам, которые могут забеременеть, запрещено. [Безопасность применения при беременности не подтверждена. В исследованиях на животных (крысы) при перинатальном и лактационном введении (1 мг/кг или более) смерть наступала у самок до и после родов. Смертность самок также наблюдалась в испытаниях органогенеза (0,3 мг/кг или более) на кроликах. Сообщалось о пороках развития скелета плода у крыс, получавших большое количество других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Также сообщалось о врожденных пороках развития плода у людей после приема других ингибиторов HMG-CoA редуктазы в течение третьего триместра беременности].
2. применение в период лактации запрещено. [Исследования на животных (крысы) выявили переход в грудное молоко].
[Для применения у детей].
Безопасность препарата у детей не установлена (опыт применения отсутствует).
Применение у пожилых пациентов]
В целом, физиологические функции пожилых пациентов снижены, поэтому при возникновении побочных реакций следует снизить дозировку. [Имеются сообщения о предрасположенности к рабдомиолизу].
[Лекарственное взаимодействие].
Этот препарат почти не метаболизируется печеночным ферментом P450 (CYP), метаболизирующим лекарственные средства (CYP2C9 метаболизируется минимально).
1. противопоказания к комбинированному применению лекарств (не следует комбинировать)
Название препарата и другие клинические признаки — Механизм лечения — Факторы риска Циклоспорин
Восприимчивость к серьезным побочным явлениям, таким как рабдомиолиз, сопровождающийся быстрым ухудшением функции почек. Уровень этого препарата в крови повышается из-за циклоспорина. (Cmax в 6,6 раза, AUC в 4,6 раза) 2. Меры предосторожности при комбинированном применении (меры предосторожности, которые необходимо соблюдать при комбинировании препаратов)
Название препарата и т.д. Клинические симптомы — Механизм лечения — Факторы риска Бетаблокаторы
Бензафибрат и другие препараты склонны к рабдомиолизу, сопровождающемуся быстрым ухудшением функции почек. Немедленно прекратите применение этого препарата, если вы заметили ухудшение функции почек, например, спонтанные симптомы (мышечные боли, чувство слабости), повышение уровня CK (CPK), повышение миоглобина в крови и моче и повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Сообщалось, что оба препарата вызывают рабдомиолиз.
Фактор риска: ненормальные показатели клинических тестов, связанных с функцией почек. Фактор риска ниацина: наличие заболевания почек. Колизевелам
В связи с возможностью снижения уровня этого препарата в крови, между приемом кауфенамида и приемом этого препарата должно пройти достаточное время. Одновременный прием может снизить всасывание препарата. Эритромицин способен вызвать рабдомиолиз с резким ухудшением функции почек. Немедленно прекратите прием препарата, если вы заметили ухудшение функции почек, например, спонтанные симптомы (например, боль в мышцах, слабость), повышение уровня CK (CPK), повышение миоглобина в крови и моче и повышение креатинина в сыворотке крови. Комбинацию этого препарата не следует назначать в дозах более 1 мг в сутки. лево может ингибировать печеночное поглощение этого препарата (см. [Фармакокинетика]) При совместном применении рифампицина для питавастатина было зарегистрировано увеличение Cmax в плазме до 2,0 раз и увеличение AUC до 1,3 раз. Комбинированная доза этого препарата не должна превышать 2 мг в день.[Передозировка
Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие лечебные меры по мере необходимости. Гемодиализ существенно не ускоряет клиренс питавастатина из-за связывания большого количества питавастатина с белками плазмы.
Фармакология и токсикология]
Питавастатин кальция предотвращает синтез холестерина в печени путем антагонистического ингибирования лимитирующего фермента HMG-CoA редуктазы, который необходим для синтеза холестерина. В результате повышается экспрессия рецепторов ЛПНП в печени, что приводит к увеличению поглощения ЛПНП из крови в печень и, следовательно, к снижению общего холестерина в плазме. Кроме того, стойкое нарушение синтеза холестерина в печени также приводит к снижению секреции VLDL в кровь, в результате чего снижается уровень триглицеридов в плазме.
1. ингибирование HMG-CoA редуктазы
Питавастатин кальция оказывал антагонистический блокирующий эффект на HMG-CoA редуктазу в тесте с использованием микросом печени крысы, при этом значение IC50 для блокирующего эффекта составило 6,8 нМ (тест in vitro).
2. ингибирование синтеза холестерина
Питавастатин кальция показал концентрационно-зависимое ингибирование синтеза холестерина в тесте с использованием клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека (HepG2) (анализ in vitro). Кроме того, при пероральном введении эффект ингибирования синтеза холестерина был селективным в печени (крысы).
3. Гиполипидемический эффект
Пероральный прием питавастатина кальция значительно снижал уровень общего холестерина и триглицеридов в плазме крови (собака, морская свинка).
4. ингибирование накопления липидов и гипертрофии эндотелия
Питавастатин кальция ингибировал накопление холестериловых эфиров в макрофагах (мышиные моноглобулярные клетки штамма Yorai), содержащих окисленные ЛПНП (тест in vitro). Кроме того, трансоральное введение также показало значительное ингибирование гипертрофии интимы в модели изнашивания сонной артерии (кролики).
5. Механизм действия
1) Повышение экспрессии рецепторов ЛПНП
Кальций питавастатин способствует экспрессии мРНК рецептора ЛПНП в клетках HepG2, увеличивая связывание, поглощение ЛПНП и катаболизм апоВ (анализ in vitro). Кроме того, при пероральном введении он положительно коррелировал с дозой, способствующей экспрессии рецепторов ЛПНП (морская свинка).
2) Эффект, снижающий секрецию VLDL
Пероральное введение питавастатина кальция значительно снижало секрецию VLDL-триглицеридов (морские свинки).
6. влияние на электрокардиографический QTc
В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, 4-групповом параллельном и моксифлоксацин-положительном контролируемом исследовании с участием 174 здоровых людей данный препарат не привел к клинически значимому удлинению интервала QTc или изменению частоты сердечных сокращений в дозах до 16 мг в день (в 4 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы).
7. неклиническая токсикология
1) Канцерогенность, мутагенность, нарушение репродуктивной функции
В 92-недельном исследовании канцерогенности у мышей, получавших питавастатин в максимально допустимой дозе 75 мг/кг/день, максимальная системная экспозиция (на основе AUC) была в 26 раз выше, чем при максимальной клинической дозе 4 мг/день, а опухолей, связанных с приемом препарата, не возникало. В 92-недельном исследовании канцерогенности на крысах частота возникновения опухолей фолликулярных клеток щитовидной железы значительно увеличивалась при дозе 25 мг/кг/день (в 295 раз больше максимальной дозы для человека 4 мг/день на основе системной экспозиции AUC), когда питавастатин вводился с пищей в дозе 1, 5 и 25 мг/кг/день. В 26-недельном исследовании канцерогенности у трансгенных мышей (Tg rasH2), получавших питавастатин в дозе 30, 75 и 150 мг/кг/день с пищей, клинически значимых опухолей обнаружено не было. Питавастатин не был мутагенным в тесте Эймса с или без метаболической активации Salmonella typhimurium и Escherichia coli, микроядерном тесте у мышей после однократного и многократного дозирования у крыс, тесте непрограммированного синтеза ДНК у крыс и тесте кометы у мышей. В тесте хромосомных аберраций хромосомные аберрации наблюдались только при самой высокой дозе, и эта доза также вызывала высокий уровень цитотоксичности. Питавастатин вводился перорально самцам и самкам крыс в дозе 10 мг и 30 мг/кг/день, соответственно, и системная экспозиция была в 56 и 354 раза выше клинической экспозиции (на основе AUC) 4 мг/день, соответственно, без негативного влияния на фертильность. В исследовании фертильности кроликам вводили питавастатин, и кролики-самцы и самки, получавшие 1 мг/кг/день (в 30 раз больше клинического системного воздействия 4 мг/день, исходя из AUC) и более высокие дозы, погибли. Хотя причина смерти не была установлена, у кроликов наблюдались визуальные признаки нефротоксичности (побеление почек), свидетельствующие о возможной анемии. Низкие дозы (в 15 раз превышающие воздействие на весь организм человека) не показали значительной токсичности у взрослых мужчин и женщин. Однако наблюдалось снижение имплантации, увеличение реабсорбции и снижение жизнеспособности плодного помета.
2) Токсичность центральной нервной системы
Васкулопатия ЦНС, характеризующаяся периваскулярным кровоизлиянием, отеком и инфильтрацией периваскулярного пространства мононуклеарными клетками, наблюдалась в экспериментах с другими подобными препаратами у собак. У собак при уровне концентрации препарата в плазме крови, примерно в 30 раз превышающем средний уровень препарата, принимаемого в максимальной рекомендованной дозе у людей, химически подобные аналоги вызывали дозозависимые дегенеративные поражения зрительного нерва (валлеровская дегенерация ретинальных волокон геникулярного нерва). В отличие от этого, при использовании питавастатина не наблюдалось валлеровской дегенерации. Катаракта и помутнение хрусталика наблюдались при терапевтической дозе 1 мг/кг/день (9-кратный уровень клинического воздействия на основе максимальной дозы AUC для человека 4 мг/день), применявшейся у собак в течение 52 недель.
[Фармакокинетика].
1. динамика in vivo у здоровых взрослых
1) Концентрация в крови после однократного приема внутрь (японские данные)
При однократном пероральном приеме питавастатина кальция 2 мг и 4 мг каждому из 6 здоровых взрослых мужчин натощак, пролекарство и его основной метаболит, эндосомы, в основном присутствовали в плазме крови. Фармакокинетические параметры пролекарства после приема 2 мг представлены в таблице ниже. Влияние пищи на фармакокинетику пролекарства заключалось в том, что задержка Tmax и снижение Cmax происходили при однократном приеме постпрандиальной дозы по сравнению с однократным приемом натощак, но существенной разницы между до- и постпрандиальным приемом по AUC не было.
Tmax (час) Cmax (нг/мл) AUC (нг.час/мл) Постпрандиальный 0.826.158.8 Постпрандиальный 1.816.854.3
В клиническом исследовании I фазы применения питавастатина кальция в диапазоне доз от 1 до 8 мг у здоровых взрослых китайских мужчин, по сравнению с японцами, любая из доз питавастатина быстро поступала в плазму после приема и распадалась двух- или трехфазным образом после достижения максимальных концентраций в крови, хотя концентрации в крови были несколько ниже. В этом исследовании не было обнаружено существенных различий в фармакокинетических параметрах между китайцами и японцами, также не было выявлено влияния диеты на фармакокинетические параметры.
2) Концентрации в крови при многократном пероральном приеме (японские данные)
Фармакокинетические параметры 6 здоровых взрослых мужчин, принимавших питавастатин кальций 4 мг перорально один раз в день после завтрака и повторявших прием препарата в течение 7 дней подряд, представлены в таблице ниже, с минимальными колебаниями, вызванными повторным приемом препарата, и T 1/2 приблизительно 11 часов.
Tmax (час) Cmax (нг/мл) Cmin (нг/мл) AUC (нг.ч/мл) T 1/2 (час) День 1 дозирования 1.755.61.417410.5 День 7 дозирования 1.159.52.222111.6 Кроме того, когда питавастатин кальция 2 мг принимался внутрь один раз в день в течение 5 последовательных дней у 6 пожилых людей по сравнению с 5 лицами без пожилого возраста Значительных различий в фармакокинетических параметрах между двумя группами не было.
В клиническом исследовании фазы I, включавшем 7 последовательных дней перорального приема кальция питавастатина в дозировке 1-4 мг здоровыми взрослыми китайскими мужчинами, питавастатин достиг устойчивого состояния на 2-3 день приема, практически не накапливаясь. В этом исследовании не было обнаружено существенных различий в фармакокинетических параметрах между китайцами и японцами.
2. Динамика in vivo у пациентов с печеночной дисфункцией
1) Пациенты с циррозом печени (неяпонские данные)
Когда 12 пациентов с циррозом и 6 здоровых взрослых получили однократную пероральную дозу питавастатина кальция 2 мг, концентрация в плазме была в 1,3 раза выше и AUC в 1,6 раза выше у пациентов со степенью А по Чайлд-Пью и в 2,7 раза выше и AUC в 3,9 раза выше у пациентов со степенью В по Чайлд-Пью по сравнению со здоровыми взрослыми.
2) Жирная печень (японские данные)
Шесть пациентов с печеночной дисфункцией (жировая печень) против шести пациентов с нормальной функцией печени получали перорально питавастатин кальция 2 мг один раз в день в течение 7 дней подряд, при этом динамика препарата была минимальной.
3. динамика in vivo у пациентов с почечной дисфункцией
(японские данные)
У 6 пациентов с гиперхолестеринемией с нарушением функции почек (креатинин крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы) по сравнению с 6 пациентами с гиперхолестеринемией с нормальной функцией почек пероральный прием питавастатина кальция 2 мг один раз в день в течение 7 дней подряд привел к концентрации в плазме крови на 7-й день приема препарата, которая была в 1,7 раза выше у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, при этом Cmax была в 1,7 раза выше, а AUC — в 1,9 раза выше.
4. Лекарственное взаимодействие
1) Тесты in vitro
Питавастатин кальция не влиял на метаболизм толуолсульфонилмочевины, субстрата для CYP2C9, или тестостерона, субстрата для CYP3A4, в тесте на повреждение модельного субстрата для класса молекул CYP. Кроме того, органический анион-транспортирующий полипептид OATP1B1 (OATP-C/OATP2) участвовал во внутрипеченочном поглощении кальция питавастатина, которому препятствовали циклоспорин, эритромицин и рифампицин.
2) Клинические испытания
(1) Циклоспорин (бактериоцин) (японские данные)
У 6 здоровых взрослых мужчин питавастатин кальций 2 мг назначался перорально один раз в день в течение 6 дней. За 1 час до приема питавастатина кальция на 6-й день была введена однократная пероральная доза циклоспорина (бактериоцина) 2 мг/кг, после чего Cmax питавастатина в плазме крови увеличилась в 6,6 раза, а AUC — в 4,6 раза.
(2) Эритромицин (неяпонские данные)
У 18 здоровых взрослых, принимавших эритромицин 500 мг перорально 4 раза в день в течение 6 дней в сочетании с 4 мг питавастатина кальция утром 4-го дня, Cmax питавастатина в плазме крови увеличилась в 3,6 раза, а AUC — в 2,8 раза по сравнению с питавастатином кальция.
(3) Рифампицин (неяпонские данные)
У 18 здоровых взрослых рифампицин 600 мг назначался перорально один раз в день в течение 15 дней, а при сочетании с 4 мг питавастатина кальция один раз в день в дни 11-15, Cmax концентрации питавастатина в плазме увеличилась в 2,0 раза, а AUC увеличилась в 1,3 раза по сравнению с концентрацией только питавастатина кальция.
(4) Бетаблокаторы (неяпонские данные)
24 здоровых взрослых принимали питавастатин кальций 4 мг перорально один раз в день в течение 6 дней. При совместном приеме фенофибрата или гемфиброзила в течение 7 дней, начиная с 8-го дня, концентрация (AUC) питавастатина в плазме крови увеличивалась в 1,2 раза при совместном приеме с фенофибратом и в 1,4 раза при совместном приеме с гемфиброзилом.
5. выделение с мочой (японские данные)
Выведение с мочой однократных пероральных доз питавастатина кальция 2 мг и 4 мг у каждого из 6 здоровых взрослых мужчин было очень низким: менее 0,6% для пролекарства и менее 1,3% для эндосом, и менее 2% в целом. Скорость выведения с мочой пролекарств и эндосом у шести здоровых взрослых японских мужчин, принимавших один раз в день перорально питавастатин кальция 4 мг в течение 7 дней подряд, не увеличивалась от первой дозы к седьмому дню приема и быстро снижалась при прекращении приема.
6. метаболизм
Питавастатин кальция метаболизируется in vivo путем циклизации до лактонных тел, бета-окисления боковой цепи, гидроксилирования хинолинового кольца и лактонизации глюкуронида или аминоэтансульфоновой кислоты и выводится в основном с фекалиями (крысы, собаки). У людей пролекарство и его основной метаболит, лактосомы, были обнаружены в крови; другие метаболиты, такие как производные пропионовой кислоты и 8-позиционные гидроксилаты, были обнаружены только в очень небольших количествах. Аналогичным образом в моче были обнаружены лишь очень небольшие количества пролекарств, лактонов, дегидролактонов, 8-позиционных гидроксилатов и их лигандов.
7. ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты
Питавастатин кальция лишь в редких случаях метаболизировался в тестах метаболизма с использованием микросом печени человека и в основном под действием CYP2C9 с образованием 8-сайтового гидроксамера (тесты in vitro).
8. связывание белков плазмы
Степень связывания кальция питавастатина с белками плазмы высокая: 99,5%-99,6% с человеческой плазмой и 4% сывороточного альбумина человека, и 94,3%-94,9% с 0,06% человеческого альфа-1 кислого гликопротеина (тест in vitro).
Хранение
Хранить в тени и герметично закрыть.
Упаковка
Алюминиево-пластиковая упаковка, 7 таблеток х 1 пластина/ коробка, 7 таблеток х 2 пластины/ коробка, 10 таблеток х 1 пластина/ коробка, 10 таблеток х 2 пластины/ коробка, 12 таблеток х 1 пластина/ коробка, 12 таблеток х 2 пластины/ коробка.
【Срок действия】 18 месяцев
【Стандарт исполнения】
【Номер разрешения】
[Владелец разрешения на продажу лекарств
Название компании: Shandong Qidu Pharmaceutical Co.
Зарегистрированный адрес: № 17, Хунда Роуд, район Линьцзы, город Цзыбо, провинция Шаньдун
Почтовый индекс: 255400
Номер телефона: 0533-7150888 7152367
Номер факса: 0533-7155078
Web
Адрес: http://www.qidu-pharma.com
Производитель
Название компании: Shandong Qidu Pharmaceutical Co.
Адрес: No.17 Hongda Road, район Линьцзы, город Цзыбо, провинция Шаньдун
Почтовый индекс: 255400
Номер телефона: 0533-7150888 7152367
Номер факса: 0533-7155078
Web
Адрес: http://www.qidu-pharma.com