(1) Лечение пациентов с печеночной недостаточностью, вызванной гепатитом В
Инфекция HBV является основной причиной печеночной недостаточности в Китае, а печеночная недостаточность, связанная с HBV, может быть далее классифицирована как острая печеночная недостаточность, подострая печеночная недостаточность, медленно-плюс-острая печеночная недостаточность и хроническая печеночная недостаточность. Основное внимание уделяется ранней диагностике и лечению со своевременной оценкой и интенсивной терапией. При наличии показаний может быть назначена поддерживающая терапия искусственной печени, а в зависимости от прогрессирования заболевания может быть проведена подготовка к трансплантации печени. Аналоги нуклеозидов (кислот) (NAs) могут быть безопасно использованы в лечении пациентов с HBV-ассоциированной печеночной недостаточностью и могут улучшить прогноз, продлить выживаемость при печеночной недостаточности и потенциально избежать трансплантации печени.
Применение АН у пациентов с острой и подострой печеночной недостаточностью, связанной с HBV, может улучшить выживаемость и снизить частоту осложнений, связанных с печеночной недостаточностью. Ранняя противовирусная терапия АН должна быть рассмотрена для пациентов с HBsAg-положительной или HBVDNA-положительной острой и подострой печеночной недостаточностью. Противовирусное лечение НС у пациентов с хронической плюс острой и хронической печеночной недостаточностью также может улучшить состояние, увеличить выживаемость и снизить риск рецидива гепатита В после трансплантации печени. Для пациентов с ранней и средней стадией хронической плюс острой печеночной недостаточности, связанной с HBV, противовирусная терапия может быть рассмотрена, если ДНК HBV положительна. Пациенты с развитой хронической плюс острой печеночной недостаточностью и хронической печеночной недостаточностью, которым часто требуется трансплантация печени, должны получать противовирусную терапию, пока HBsAg или ДНК HBV положительны.
АН с быстрым вирусоподавляющим действием, такие как энтекавир (ETV), тенофовир (TDF), ламивудин (LAM) или телбивудин (LdT), рекомендуются при всех типах печеночной недостаточности, а при длительном применении следует контролировать развитие лекарственной устойчивости, отдавая предпочтение высокоэффективным антивирусным препаратам с низкой резистентностью (ETV и TDF). Если используется препарат с высоким риском резистентности (например, LAM), следует внимательно следить за ДНК HBV и при обнаружении плохого ответа или вирусного рецидива использовать раннюю комбинацию противовирусного препарата без перекрестной резистентности [например, адефовир (ADV)].
Наличие HBsAg и ДНК HBV ниже нижнего предела обнаружения во время противовирусной терапии не полностью исключает присутствие HBV в организме, поэтому противовирусную терапию следует продолжать до сероконверсии HBsAg; мутация вируса во время лечения НС может привести к обострению заболевания, поэтому следует как можно раньше сочетать НС с некросс-резистентными НС.
(2) Лечение пациентов с гепатитом В, связанных с трансплантацией печени
Трансплантация печени стала эффективным методом лечения пациентов с печеночной недостаточностью и ранней стадией ГЦК. Однако рецидив HBV-инфекции после трансплантации является важной проблемой, влияющей на выживаемость после трансплантации. Все HBsAg-положительные пациенты с HBV-связанной болезнью печени в конечной стадии или ГЦК, ожидающие трансплантации печени, должны получать лечение NAs для достижения минимально возможного уровня ДНК HBV в сыворотке крови до трансплантации.
Комбинированная терапия с NAs/высоковалентным иммуноглобулином против гепатита В (HBIG) эффективна для предотвращения реинфекции пересаженной печени и может снизить риск инфекции в пересаженной печени до менее чем 10%. Наши рекомендации рекомендуют пациентам с заболеваниями печени, связанными с ВГВ, которым предстоит трансплантация печени, предпочтительно начинать прием АН за 1-3 месяца до трансплантации печени; HBIG следует давать в течение интраоперационного периода без печени; а АН и низкие дозы HBIG (800 МЕ в день в течение первой недели и от 800 МЕ в неделю до 800 МЕ в месяц в последующем) следует использовать в течение длительного времени после операции.
Кроме того, для пациентов с низким риском рецидива (HBV DNA отрицательный до трансплантации печени и отсутствие рецидива через 2 года после трансплантации) может быть рассмотрена возможность однократного длительного лечения НС. Хотя LAM имеет лучший профиль безопасности и хорошо переносится пациентами до и после трансплантации, длительная монотерапия LAM может привести к развитию резистентности к LAM, что приводит к позднему посттрансплантационному рецидиву ВГВ, поэтому пациентов с плохими исходами следует лечить на ранней стадии комбинацией другого NA, не обладающего перекрестной резистентностью.
Недавно было показано, что монотерапия ETV и TDF может безопасно и эффективно предотвратить рецидив ВГВ. Поэтому комбинированная терапия ETV или LAM плюс ADV может быть использована в качестве долгосрочного лекарственного средства для профилактики реинфекции ВГВ. Пациенты без предшествующей инфекции ВГВ, получающие печень от анти-HBc положительных доноров, подвергаются большому риску заражения ВГВ и поэтому также должны получать длительную терапию NAs или профилактику HBIG.
(3) Пациенты, получающие лечение иммуносупрессивными или цитотоксическими препаратами
У 20-50% носителей HBV, получающих иммуносупрессивные или цитотоксические препараты, происходит реактивация репликации HBV, о чем свидетельствует повышение уровня ДНК HBV и АЛТ в сыворотке крови. У некоторых из этих пациентов может развиться желтуха, а в тяжелых случаях — печеночная недостаточность или даже смерть. Реактивация ВГВ более вероятна, если в схему лечения включены глюкокортикоиды или ритуксимаб. Кроме того, сообщалось о реактивации HBV у HBsAg-положительных пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, получающих внутриартериальную инфузионную химиотерапию, и у пациентов с ревматоидным артритом или воспалительными заболеваниями кишечника, получающих другие иммуносупрессивные средства, например, препараты против фактора некроза опухоли, такие как инфликсимаб. Профилактическое лечение НС снижает частоту реактивации HBV, степень воспалительного некроза печени и уровень смертности от реактивации HBV.
Пациенты с высоким риском инфицирования ВГВ должны быть проконтролированы на наличие HBsAg и анти-HBc перед началом химиотерапии или иммуносупрессивной терапии, а пациентам с отрицательными вирусологическими маркерами ВГВ рекомендуется вакцинация против гепатита В. Для носителей HBV (независимо от исходного уровня ДНК HBV в сыворотке крови) профилактическое лечение NAs должно проводиться за 2-4 недели до начала лечения иммуносупрессивными или цитотоксическими препаратами.
После прекращения терапии иммуносупрессивными и цитотоксическими препаратами выбор препарата и схемы лечения должен основываться на исходной нагрузке HBV DNA пациента и ожидаемой продолжительности терапии иммуносупрессивными и цитотоксическими препаратами: для пациентов с исходной HBV DNA < 2000 > 2000 МЕ/мл) терапию следует продолжать до достижения тех же конечных точек лечения, что и у иммунокомпетентных пациентов с хроническим гепатитом B. Для пациентов с короткой продолжительностью терапии (≤12 месяцев) и исходным уровнем ДНК HBV ниже нижнего предела обнаружения могут использоваться препараты с быстрым ингибированием ДНК HBV, такие как ETV, LAM или LdT; при более длительной терапии (>12 месяцев) предпочтительны препараты с меньшей частотой резистентности, такие как ETV или TDF.
Пациенты с отрицательным HBsAg и положительным анти-HBc также подвержены риску реактивации ВГВ, и нет единого мнения о необходимости профилактического лечения в этой популяции. Учитывая, что пациенты с гематологическими злокачественными опухолями, получающие лечение ритуксимабом и/или комбинациями гормонов, которые являются HBsAg отрицательными, анти-моно-HBs отрицательными и анти-HBc положительными по маркерам гепатита В, все еще подвержены высокому риску реактивации репликации HBV, рекомендуется, чтобы все они получали лечение НС. Профилактическая терапия NAs также рекомендуется для анти-HBc положительных пациентов, проходящих трансплантацию костного мозга или стволовых клеток. Все HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные пациенты должны находиться под тщательным контролем вирусологических маркеров HBV и нагрузки ДНК HBV во время лечения.
(4) Пациенты с комбинированным аутоиммунным заболеванием щитовидной железы
Сама по себе инфекция ВГВ не связана с нарушением функции щитовидной железы. Когда требуется противовирусная терапия у пациентов с хроническим гепатитом В с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, лечение НС обычно не влияет на течение заболевания щитовидной железы. Если ИФН-α используется в качестве противовирусного лечения хронического гепатита В, необходимо учитывать его иммуномодулирующую активность и прямое тиреотоксическое действие, и у некоторых пациентов может наблюдаться ухудшение ранее существовавшего аутоиммунного заболевания щитовидной железы или развитие нового заболевания щитовидной железы.
В проспективных исследованиях противовирусной терапии ИФН-α у пациентов с хроническим гепатитом В, 3,6-3,9% пациентов имели клинические и/или биохимические нарушения функции щитовидной железы до начала лечения, а 10,2%-12,3% пациентов были положительны на тиреоидные аутоантитела (антитиреоидные пероксидазные антитела TPOAb, антитиреоглобулиновые антитела TgAb) и имели нормальную функцию щитовидной железы. Во время противовирусной терапии может происходить бессимптомное повышение титров ранее существовавших аутоантител к щитовидной железе.
Менее чем у 10% пациентов с отрицательным уровнем антител к белым телам до начала лечения во время лечения развивается новый повышенный уровень антител к белым телам щитовидной железы. Лишь у меньшинства пациентов (2-4,2%) во время лечения происходит переход от нормальной функции щитовидной железы к ненормальной. Высокие титры аутоантител к щитовидной железе до лечения (титры IPOAb >18 МЕ/мл) коррелируют с новыми отклонениями в работе щитовидной железы во время лечения, и большинство отклонений в работе щитовидной железы обратимы после лечения ИФН-α.
Поэтому противовирусную терапию с ИФН-α не следует применять у пациентов с неконтролируемой дисфункцией щитовидной железы, а если противовирусная терапия необходима, предпочтение следует отдавать АН. Пациентам с нарушениями функции щитовидной железы во время лечения следует прекратить терапию ИФН-α и при необходимости заменить его на АН.
(5) Пациенты с комбинированным заболеванием почек
У пациентов с хроническим гепатитом В в сочетании с заболеванием почек следует рассматривать два состояния: связанное с ВГВ поражение почек, в основном ВГВ-ассоциированный гломерулонефрит (ВГВ-АГ); и другие заболевания почек, такие как гипертония или диабетическая нефропатия, в основном у пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Противовирусная терапия является ключевым фактором в лечении HBV-AG. В нескольких клинических исследованиях сообщалось, что лечение LAM при HBV-AG приводит к значительной ремиссии почечной болезни с подавлением ДНК HBV и клиренсом HBeAg. Некоторые клинические исследования показали, что НС могут привести к повышению уровня креатинина у некоторых пациентов, поэтому ADV или TDF должны быть тщательно подобраны для лечения пациентов с HBV-АГ. Противовирусная терапия. Существует меньше окончательных доказательств в пользу использования обычного ИФН или ПегИФН в лечении HBV-АГ.
В Китае высока доля HBV-инфицированных пациентов с конечной стадией заболевания почек. Скрининг на ВГВ рекомендуется пациентам с заболеваниями почек. Хотя такие пациенты могут плохо реагировать на вакцину против гепатита В, пациентов с отрицательными вирусологическими маркерами ВГВ все же следует вакцинировать. Пациентов с хроническим гепатитом В с почечной недостаточностью можно лечить с помощью NAs или IFN. Все препараты, особенно АН, необходимо дозировать и назначать с осторожностью в соответствии с функцией почек пациента. Избегайте препаратов с потенциальной нефротоксичностью. Во время противовирусной терапии следует контролировать функцию почек пациентов, и любое внезапное ухудшение функции почек может потребовать изменения терапии или дальнейшей корректировки дозы препарата. Также необходим активный контроль гипертонии и диабета.
ИФН имеет риск отторжения и поэтому противопоказан реципиентам почечного трансплантата. Каждый HBsAg-положительный реципиент почечного трансплантата, получающий иммуносупрессивные препараты, должен пройти анти-HBV терапию одним из NA. Необходимость в противовирусной профилактике также должна оцениваться постоянно и часто у всех HBV-положительных реципиентов почечного трансплантата. Важно отметить, что, учитывая потенциальную нефротоксичность АДВ, противовирусная терапия с генетическими барьерами низкой резистентности, такими как LAM или LdT, должна использоваться с осторожностью, особенно при почечной недостаточности и у реципиентов почечного трансплантата, которые могут быть не в состоянии регулярно добавлять АДВ в качестве терапии спасения в случае плохого вирусологического ответа или даже резистентности к препарату.
(6) Лечение беременных пациентов
Передача ВГВ от матери к ребенку является основным путем передачи ВГВ-инфекции в Китае, поэтому противовирусная терапия для беременных пациенток особенно важна.
Пациентки детородного возраста должны быть полностью информированы о безопасности противовирусных препаратов при беременности до начала анти-HBV терапии. iFN противопоказан беременным пациенткам. FDA классифицирует LdT и TDF как препараты класса B при беременности (отсутствие тератогенного риска в исследованиях на животных, но неопределенный риск у людей), а LAM, ADV и ETV как препараты класса C при беременности (тератогенный риск в исследованиях на животных, но неопределенный риск у людей). Обширные данные, полученные в регистрах беременности с применением антиретровирусных препаратов, свидетельствуют о безопасности применения TDF плюс/или LAM или эмтрицитабина у ВИЧ-положительных беременных пациенток. Среди этих препаратов предпочтение следует отдать TDF из-за его высокого генетического барьера для резистентности и хорошо документированного профиля безопасности у HBV-положительных беременных пациенток.
В связи со спецификой беременности лечение должно быть подобрано с учетом различных состояний беременности.
Противовирусная терапия для пациентов с хроническим гепатитом В при беременности требует учета безопасности противовирусных препаратов при беременности. Пациенты с требованиями к фертильности должны попытаться провести эффективную противовирусную терапию до беременности с целью завершения противовирусной терапии в первые 6 месяцев беременности.
Женщинам детородного возраста, планирующим беременность и не имеющим прогрессирующего фиброза печени, противовирусная терапия может быть назначена после родов. Для пациенток, планирующих недавнюю беременность и имеющих более тяжелые заболевания печени, применение противовирусной терапии может быть рассмотрено после полной консультации и подписания формы информированного согласия. Терапия интерфероном может быть рассмотрена в связи с ограниченным курсом ИФН. Однако важно отметить, что во время лечения ИФН необходимо использовать надежную контрацепцию. Если терапия ИФН не помогает, начинают терапию NAs и поддерживают АРТ во время беременности. Для беременных пациенток предпочтительными вариантами лечения являются TDF и LdT.
Пациентки, у которых во время приема АРТ наступила незапланированная беременность, нуждаются в повторном обследовании на предмет показаний к лечению. Показания к лечению остаются прежними для беременных пациенток с первым диагнозом хронического гепатита В во время беременности. Пациенты, у которых развивается прогрессирующий фиброз или цирроз, должны продолжать лечение, а затем необходимо пересмотреть терапевтический препарат. ИФН обладает токсичностью при беременности, поэтому незапланированную беременность во время противовирусной терапии ИФН необходимо прервать.
Пациентки с нежелательной беременностью во время противовирусной терапии АН могут продолжать лечение, если они полностью проинформированы о рисках, взвешены преимущества и недостатки и пациентка подписала форму информированного согласия, но им необходимо будет перейти с АН класса С для беременных, таких как ADV и ETV, на АН класса В. Из гестационных АН класса В предпочтительной является терапия TDF благодаря его эффективности в отношении вируса и высокому генетическому барьеру для резистентности, а также хорошо документированному профилю безопасности для беременных пациенток.
Передача ВГВ от матери к ребенку часто происходит во время родов, и нагрузка ДНК ВГВ в сыворотке крови беременных пациенток является ключевым фактором передачи ВГВ от матери к ребенку, а эффективная противовирусная терапия может значительно снизить частоту передачи ВГВ от матери к ребенку. В целом, для профилактики передачи вируса гепатита В от матери ребенку используется пассивная иммунизация иммуноглобулином против гепатита В (HBIG) и активная иммунизация вакциной против гепатита В. Однако плоды матерей с высокой виремией (ДНК HBV в сыворотке крови >107 МЕ/мл), использующих эту схему, все еще подвержены риску заражения HBV.
Беременные пациентки с высокой нагрузкой ДНК ВГВ могут получать лечение НС для снижения вирусной нагрузки, тем самым усиливая профилактический эффект HBIG и вакцины против гепатита В. Если беременная пациентка не получает анти-HBV терапию, или если анти-HBV терапия прервана во время беременности, или если пациентка рожает преждевременно по любой причине, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением из-за риска вспышки гепатита, особенно после родов.
Безопасность лечения NAs во время грудного вскармливания неясна. HBsAg может определяться в грудном молоке, однако HBsAg-положительным матерям не запрещается кормить грудью. Сообщалось о концентрации TDF в грудном молоке, но на самом деле младенец подвергается воздействию очень низких концентраций препарата из-за очень ограниченной биодоступности при пероральном приеме.
Для пациентов мужского пола, принимающих противовирусную терапию ИФН, беременность их жен не должна рассматриваться до истечения 6 месяцев после прекращения приема препарата. Для мужчин, принимающих противовирусную терапию NAs, нет доказательств того, что лечение NAs оказывает неблагоприятное воздействие на сперму или плод, и при адекватном общении с пациентом можно рассмотреть вопрос о фертильности.
(7) Лечение пациентов с коинфекцией ВГС или ВИЧ
Пациенты с хроническим гепатитом В могут быть коинфицированы ВГС, а коинфекция HBV/HCV может ускорить прогрессирование заболевания печени и увеличить частоту развития цирроза и рака печени. HBV и HCV могут реплицироваться в одном гепатоците, не мешая друг другу. Инфекция HCV подавляет инфекцию HBV, и большинство пациентов имеют низкий уровень ДНК HBV.
Было показано, что показатели устойчивого вирусологического ответа на ВГС сопоставимы у пациентов с коинфекцией и у пациентов с моноинфекцией ВГС. Во время лечения ВГС или когда ВГС очищается, пациенты подвергаются риску реактивации ВГВ, поскольку подавляющее действие ВГС на инфекцию ВГВ ослабевает. Поэтому во время курса лечения необходимо контролировать уровень ДНК HBV. Если произошла реактивация HBV, лечение АНами является обязательным.
Экспертный консенсус по противовирусной терапии пациентов со специфическим хроническим гепатитом В в Китае предлагает эталонный протокол для противовирусного лечения пациентов с коинфекцией HBV/HCV. Лечение пациентов с коинфекцией основывается на сочетании нагрузки ДНК HBV, нагрузки РНК HCV и состояния АЛТ пациента.
Коинфекция ВИЧ увеличивает нагрузку ДНК HBV, снижает сероконверсию HBeAg в белой крови, обостряет заболевания печени и увеличивает смертность, связанную с заболеваниями печени, приблизительно у 6-13% ВИЧ-инфицированных пациентов. Показания к анти-ВГС лечению у коинфицированных пациентов такие же, как и у ВИЧ-отрицательных пациентов, зависят от уровня ДНК ВГВ, уровня АЛТ в сыворотке крови и гистологических изменений, и должны сочетаться с лечением пациента высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ). Лечение должно назначаться пациентам, которые соответствуют критериям лечения хронического гепатита В. Биопсия ткани печени должна быть рассмотрена у пациентов с преходящим или слабым повышением АЛТ [(1-2 x UNL].
Для пациентов, не принимающих ВААРТ или не нуждающихся в ВААРТ в ближайшем будущем, анти-ВИЧ терапия должна проводиться с использованием схемы, не содержащей анти-ВИЧ активных агентов, таких как ПегИФН-α или ADV. LAM, TDF и ETV не рекомендуются для этих пациентов из-за риска индуцирования устойчивости ВИЧ при монотерапии.
Для пациентов, нуждающихся в одновременной анти-ВГС и ВИЧ-терапии, следует выбирать схему, подавляющую оба вируса: предпочтительнее LAM плюс TDF или эмтрицитабин плюс TDF. Для пациентов, уже получающих эффективную терапию ВААРТ, можно выбрать PegIFN-α или ADV, если в схеме отсутствует анти-ВГС активность. Для пациентов, у которых развивается резистентность к LAM, следует добавить терапию TDF.
При необходимости изменения схемы ВААРТ не следует прекращать прием существующих эффективных препаратов против ВГВ без наличия альтернативного эффективного препарата, если только пациент не достиг серологической конверсии HBeAg и не прошел достаточный период консолидирующей терапии.