Капсулы Арепитант Инструкция

Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Капсулы Арепитант Инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: капсулы Апрепитант
Английское название: Aprepitant Capsules
Ханьюй пиньинь: Аруипитан Цзяонанг
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является аррепитант
Chemical name: 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C23H21F7N4O3
Молекулярная масса: 534,43
Свойства
Содержимое этого продукта представляет собой белые или офф-белые маленькие таблетки.
Показания к применению
Капсулы Арепитант показаны для профилактики острой и отсроченной тошноты и рвоты во время первичного и повторного лечения высокоэметогенной антинеопластической химиотерапии при приеме в комбинации с другими противорвотными средствами (см. «Дозировка и применение»).
Спецификация
(1) 80 мг; (2) 125 мг
Дозировка]
Данный препарат выпускается в форме капсул для перорального приема.
Он назначается на 3 дня в сочетании с глюкокортикоидом и антагонистом 5-HT3. Перед началом лечения необходимо внимательно прочитать инструкцию к антагонисту 5-HT3. Рекомендуемая доза этого препарата составляет 125 мг внутрь за 1 час до начала химиотерапии (день 1) и 80 мг внутрь один раз в день утром в дни 2 и 3.
В клиническом исследовании, проведенном в Китае, для предотвращения тошноты и рвоты, вызванных высокоэметогенной антинеопластической химиотерапией, использовалась следующая схема.
 День 1 День 2 День 3 День 4 Арепитант* перорально 125 мг перорально 80 мг перорально 80 мг нет дексаметазон** перорально 6 мг перорально 3,75 мг перорально 3,75 мг перорально 3,75 мг гранисетрон† внутривенная инфузия 3 мг нет нет нет нет * пероральный арепитант за 1 час до начала химиотерапии в день 1 и утром в дни 2 и 3.
**Дексаметазон за 30 минут до начала химиотерапии в день 1 и утром в дни 2-4 в дозе, определяемой лекарственными взаимодействиями.
†Glastron за 30 минут до начала химиотерапии в день 1.
Общая информация
Дополнительную информацию о применении данного препарата в сочетании с глюкокортикоидами см. в разделе «Лекарственное взаимодействие».
Противорвотные средства, применяемые в комбинации, можно найти в инструкциях к ним.
Этот препарат можно принимать с пищей или без нее.
Не требуется корректировка дозировки для пациентов разного возраста, пола, расы и индекса массы тела (ИМТ).
Не требуется корректировка дозы препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и у пациентов с конечной стадией болезни почек, находящихся на гемодиализе.
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оценка по шкале Чайлд-Пью 5-9 баллов) коррекция дозы не требуется. Клинические исследования данного препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (оценка по классификации Чайлд-Пью >9) не проводились.
[Неблагоприятные реакции].
Общая безопасность арипитанта была оценена примерно у 6500 пациентов.
Высокоэметогенная химиотерапия (HEC)
Отечественные клинические исследования
Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование среди китайских пациентов, получающих высокоэметогенную антинеопластическую химиотерапию (HEC), в котором 412 пациентов получали арипитан в 1-м цикле химиотерапии, а 240 из этих пациентов перешли ко 2-й фазе химиотерапии. Режим дозирования арипиданта в сочетании с гранисетроном и дексаметазоном (группа лечения арипидантом) в целом хорошо переносился. Основные нежелательные явления, наблюдавшиеся в клинике, были легкими или умеренными.
В первом цикле нежелательные явления, связанные с приемом препарата, были зарегистрированы примерно у 11,7% пациентов в группе лечения арипитантом, по сравнению с примерно 13,3% пациентов, получавших стандартную терапию.
Наиболее распространенными и несколько более частыми клиническими нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, в группе лечения арипитантом по сравнению с группой стандартного лечения были запор (7,8% и 7,6%, соответственно) и потеря аппетита (2,9% и 1,9%, соответственно).
В группах арипиданта и стандартного лечения наблюдались сходные связанные с приемом препарата лабораторные изменения, частота которых составила 5,4% и 6,7%, соответственно. Связанные с приемом препарата лабораторные изменения, которые были выше в группе арипитанта, чем в группе стандартного лечения, включали повышение уровня глюкозы в крови, повышение креатинина в крови, повышение калия в крови, повышение мочевины в крови, нейтропению и протеинурию. Показатели заболеваемости составили 0,5% и 0%, соответственно.
Профиль нежелательных явлений во втором цикле был в целом схож с таковым в первом цикле.
Глобальные клинические исследования
В двух рандомизированных контролируемых клинических исследованиях среди пациентов, получающих высокоэметогенную антинеопластическую химиотерапию (HEC), 544 пациента получали арипитан во время первого цикла химиотерапии, а 413 из этих пациентов прошли от нескольких до 6 циклов химиотерапии. Пациенты, получавшие капсулы арицитабина в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном (схема приема арицитабина), в целом хорошо переносили лечение. Большинство побочных реакций в этих клинических исследованиях были легкой или средней степени тяжести.
В первом цикле химиотерапии частота побочных реакций, связанных с приемом препарата, составила приблизительно 19% в группе лечения арипитантом по сравнению с приблизительно 14% в группе стандартного лечения. Прекращение лечения арипитантом из-за побочных реакций, связанных с приемом препарата, составило 0,6% в группе лечения арипитантом по сравнению с 0,4% в группе стандартного лечения.
Наиболее распространенные побочные реакции, связанные с приемом препарата, в группе арипиданта и выше, чем в группе стандартного лечения, включали: извергающийся рефлюкс (4,6%), повышение АЛТ (аланиновой аминотрансферазы) (2,8%), диспепсию (2,6%), запор (2,4%), головную боль (2,0%) и потерю аппетита (2,0%).
В другом положительном контролируемом лекарственными средствами клиническом исследовании 1169 пациентов, получавших арипитан при высокоэметогенной химиотерапии, профиль нежелательных явлений был в целом схож с результатами других исследований арипитана при высокоэметогенной химиотерапии.
Умеренно эметогенная химиотерапия (MEC)
Глобальные клинические испытания
В 2 рандомизированных контролируемых клинических исследованиях среди пациентов, получающих умеренно эметогенную антинеопластическую химиотерапию (MEC), 868 пациентов получали арипитан во время первого цикла химиотерапии, и 686 из этих пациентов прошли от нескольких до 4 циклов химиотерапии. В этих двух исследованиях комбинация капсул арипитанта с ондансетроном и дексаметазоном (схема арипитанта) в основном хорошо переносилась пациентами. Большинство побочных реакций в этих клинических исследованиях были легкой или средней степени тяжести.
В объединенном анализе данных первого цикла этих двух исследований сообщалось, что частота побочных реакций, связанных с приемом препарата, составила приблизительно 14% в группе лечения арипитантом и приблизительно 15% в группе стандартного лечения. Прекращение лечения арипитантом из-за побочных реакций, связанных с приемом препарата, составило 0,7% в группе лечения арипитантом и 0,2% в группе стандартного лечения.
Наиболее распространенной и значительно более частой побочной реакцией, связанной с приемом препарата, в группе арипиданта по сравнению с группой стандартного лечения была усталость (1,4%).
Химиотерапия с высокой и умеренной эметогенностью
Глобальные клинические испытания
В объединенном анализе исследований высокоэметогенной химиотерапии (HEC) или умеренно эметогенной химиотерапии (MEC), побочные реакции, связанные с приемом препарата, которые возникали чаще в группе лечения арипитантом, чем в группе стандартного лечения, включали следующее.
[обычный (≥1/100, <1/10), необычный (≥1/1,000, <1/100), редкий (≥1/10,000, <1/1,000)]
Инфекции и инфекционные заболевания.
Редко: кандидоз, стафилококковые инфекции
Болезни крови и лимфатической системы.
Необычные: анемия, нейтропеническая лихорадка
Нарушения метаболизма и питания.
Общие: снижение аппетита
Редко: гиперфагия
Психические расстройства.
Нередко: беспокойство
Редко: дезориентация, эйфория
Неврологические расстройства.
Необычные: головокружение, сонливость
Редко: когнитивные нарушения, сонливость, нарушения вкуса
Глазные заболевания.
Редко: конъюнктивит
Нарушения со стороны уха и вагуса.
Редкость: шум в ушах
Сердечные заболевания.
Необычные: брадикардия, учащенное сердцебиение
Сосудистые заболевания.
Необычно: покраснение лица
Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания.
Общий: извержение
Редко: боль в ротоглотке, чихание, кашель, постназальная капельница, раздражение горла
Желудочно-кишечные расстройства.
Общие: несварение желудка
Необычные: отрыжка, тошнота, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм
Редко: твердый стул, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота
Нарушения кожи и подкожной клетчатки.
Необычные: сыпь, акне
Редко: реакции фоточувствительности, гипергидроз, себорея, поражения кожи, сыпь, зуд
Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Редко: мышечные спазмы, мышечная слабость
Почечные и мочевые расстройства.
Необычное: затрудненное мочеиспускание
Редко: частота мочеиспускания
Системные нарушения и нарушения в местах введения.
Общие: усталость и слабость
Необычные: слабость, дискомфорт
Редко: отек, дискомфорт в груди, нарушение ритма сердца
Результаты исследования.
Общие: повышенный уровень АЛТ
Необычные: повышенный уровень АСТ, повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови
Редко: повышенное выделение мочи, положительные эритроциты в моче, снижение натрия в крови, снижение массы тела, гликозурия, снижение нейтрофилов
Общий профиль побочных реакций при проведении нескольких циклов, максимум 6 циклов химиотерапии, в целом схож с тем, что наблюдалось во время первого цикла химиотерапии.
В другом исследовании тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (CINV), один пациент, получавший арипитан и другие антинеопластические химиотерапевтические препараты, сообщил о синдроме Стивенса-Джонсона.
Другие клинические исследования
Исследования однократной дозы 40 мг арепитанта для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (ПОНВ) у пациентов, получающих общую сбалансированную анестезию, но не химиотерапию, в ходе которых были выявлены побочные реакции, частота которых была выше, чем у препарата положительного контроля (ондансетрон): снижение АЛТ, эпигастральная боль, абдоминальные кишечные шумы, дисфония, диспноэ, гипералгезия, бессонница, сужение зрачков, тошнота. Нарушения интуиции, расстройство желудка, снижение остроты зрения, одышка.
Кроме того, было отмечено два серьезных нежелательных явления: запор и фракционная кишечная непроходимость в исследовании высоких доз арипиданта для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты.
В клиническом исследовании, не связанном с ЦИНВ/не связанном с ПОНВ, сообщалось об ангионевротическом отеке и крапивнице у пациента, принимавшего арапитант.
Постмаркетинговый опыт :
При постмаркетинговом применении арипиданта были зарегистрированы следующие побочные реакции. Эти побочные реакции были получены от пациентов, которые сообщили о них спонтанно и в популяции с неизвестным размером выборки, и обычно невозможно достоверно оценить частоту этих побочных реакций или определить их причинно-следственную связь с препаратом.
Нарушения кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, крапивница, редко синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции
Противопоказания】Противопоказано лицам с повышенной чувствительностью к любому из ингредиентов данного продукта.
Данный препарат не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Арепитант может вызвать дозозависимое ингибирование изофермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), что приводит к повышению уровня этих препаратов в крови, что может вызвать серьезные или угрожающие жизни побочные реакции (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Меры предосторожности
Данный препарат является дозозависимым ингибитором CYP3A4 и должен использоваться с осторожностью в сочетании с препаратами, которые в основном метаболизируются CYP3A4; некоторые химиотерапевтические средства метаболизируются CYP3A4 (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Умеренное ингибирование CYP3A4 терапией арипитантом 125 мг/80 мг может привести к повышению уровня этих сопутствующих препаратов в крови (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Одновременное применение данного препарата с варфарином может привести к значительному снижению международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. Пациенты, нуждающиеся в длительной терапии варфарином, должны находиться под тщательным наблюдением в течение двух недель после начала каждого цикла химиотерапии с 3-дневным режимом дозирования, особенно в дни 7-10 (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Эффективность половых гормональных контрацептивов может быть снижена во время и до 28 дней после приема данного препарата. Поэтому во время лечения данным препаратом и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата следует использовать альтернативные контрацептивные меры или средства (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Применение у беременных и кормящих женщин].
Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Арепитант следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери и плода перевешивает потенциальный риск.
Арепитант может выделяться в молоко крыс. Неизвестно, может ли этот продукт выделяться в человеческое молоко. Поскольку многие препараты могут выделяться в человеческое молоко и из-за потенциального неблагоприятного воздействия данного препарата на кормящего младенца, решение о прекращении кормления или прекращении лекарственной терапии должно основываться на важности препарата для матери.
Применение у детей
Безопасность и эффективность данного продукта для детей не установлены.
Гериатрическое использование]
В клинических исследованиях безопасность и эффективность данного препарата у пожилых людей (возраст ≥65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет). Поэтому корректировка дозы при применении данного препарата у пожилых пациентов не требуется. Лекарственное взаимодействие] Арепитант является субстратом, слабым или умеренным (дозозависимым) ингибитором и индуктором CYP3A4. Арепитант также является индуктором CYP2C9. Данные о лекарственных взаимодействиях взяты из зарубежных исследований. Высокий уровень воздействия арипиданта наблюдался у китайских пациентов в ходе отечественного клинического исследования. Необходим тщательный мониторинг клинически значимых лекарственных взаимодействий. Влияние Арепитанта на фармакокинетику других препаратов Являясь умеренным (125 мг/80 мг) ингибитором CYP3A4, арепитант повышает плазменные концентрации перорально принимаемых препаратов, которые метаболизируются CYP3A4. Арепитант (125 мг/80 мг) также может повышать плазменные концентрации внутривенных препаратов, метаболизируемых CYP3A4, но в меньшей степени по сравнению с пероральными препаратами. Этот препарат не следует использовать в сочетании с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Дозозависимое ингибирование CYP3A4 арипитантом может привести к повышению плазменных концентраций этих препаратов и вызвать серьезные или угрожающие жизни реакции (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Исследования показали, что арипитан индуцирует метаболизм S(-) варфарина и толуолсульфонилмочевины через CYP2C9. Сочетание с этими и другими препаратами, метаболизирующимися под действием CYP2C9, такими как фенитоин, может привести к снижению уровня этих препаратов в крови. Взаимодействие между данным препаратом и субстратным классом белков-транспортеров P-гликопротеина отсутствует, поскольку в клинических исследованиях лекарственного взаимодействия не было показано взаимодействия между данным препаратом и дигоксином. Антагонисты 5-HT3: В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия не было выявлено клинически значимого влияния арипиданта на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидроксидоласетрона (активного метаболита доласетрона). Глюкокортикоиды. Дексаметазон: комбинированное лечение арипитантом 125 мг с дексаметазоном 20 мг в день 1 и этим препаратом 80 мг ежедневно с дексаметазоном 8 мг в дни со 2 по 5 привело к увеличению AUC субстрата CYP3A4 дексаметазона в 2,2 раза в дни 1 и 5. Поэтому при использовании в комбинации с арипитантом (терапия 125 мг/80 мг) обычная пероральная доза дексаметазона должна быть снижена примерно на 50%, чтобы уровни воздействия дексаметазона были аналогичны тем, которые были бы достигнуты при отсутствии данного препарата. В клинических исследованиях арипитанта для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, суточная доза дексаметазона была снижена примерно на 50% (см. "Дозировка"). Метилпреднизолон: 125 мг внутрь в день 1 и 80 мг внутрь ежедневно в дни со 2 по 3 увеличивали AUC субстрата CYP3A4 метилпреднизолона в 1,3 раза в день 1 и в 2,5 раза в день 3, где метилпреднизолон вводился в виде 125 мг внутривенно в день 1 и 40 мг внутрь в дни 2 и 3. Таким образом, по сравнению с Арепитант (режим 125 мг/80 мг), обычная доза метилпреднизолона для внутривенной инфузии должна быть снижена примерно на 25%, а обычная доза метилпреднизолона для приема внутрь должна быть снижена примерно на 50%, чтобы уровень воздействия метилпреднизолона был аналогичен тому, который имел бы место в отсутствие арепитанта. Химиотерапевтические средства: Химиотерапевтические средства, которые, как известно, метаболизируются через CYP3A4, включают полиенол, паклитаксел, этопозид, иринотекан, изоциклофосфамид, циклофосфамид, иматиниб, винкристин, винкристин и винкристин. В клинических исследованиях капсулы арипитан (режим 125 мг/80 мг) обычно сочетались с этопозидом, винкристином, полигалактином, изоциклофосфамидом, циклофосфамидом, иринотеканом и паклитакселом. Дозы препаратов с потенциальным лекарственным взаимодействием в исследовании не корректировались. Нет достаточных данных о взаимодействии капсул арипитанта с другими химиотерапевтическими средствами, которые метаболизируются CYP3A4. Осторожность и мониторинг рекомендуется для пациентов, использующих эти или другие химиотерапевтические средства, которые в основном метаболизируются CYP3A4. Нейротоксичность, потенциальный побочный эффект изоциклофосфамида, была зарегистрирована в постмаркетинговых событиях безопасности, когда арипитан сочетался с изоциклофосфамидом (подробнее см. в разделе "Меры предосторожности"). В отечественных клинических исследованиях количество пациентов, получающих субстраты CYP3A4 винкристин и винкристин, невелико, поэтому информация о взаимодействии с этими препаратами ограничена. Необходимо с особой тщательностью следить за безопасностью пациентов, принимающих винкристин и винкристин или другие химиотерапевтические средства, которые метаболизируются CYP3A4. Доцетаксел: в отдельном фармакокинетическом исследовании арипитан (терапия 125 мг/80 мг) не влиял на фармакокинетику доцетаксела. Винкристин: в отдельном фармакокинетическом исследовании арипитан (терапия 125 мг/80 мг) не влиял на фармакокинетику винкристина. Варфарин: здоровым людям, стабильно получающим длительное лечение варфарином, была назначена однократная пероральная доза арицитабина 125 мг в день 1 и 80 мг ежедневно в дни 2 и 3. Хотя арицитабин не повлиял на AUC плазмы для R(+) или S(-) варфарина, измеренную в день 3, в течение 5 дней после окончания лечения арицитабином, уровень S(-) варфарина (субстрат CYP2C9) был снижен. концентрация снизилась на 34%, а протромбиновое время (по данным Международного нормализованного отношения или МНО) сократилось на 14%. Поэтому у пациентов, получающих длительную терапию варфарином, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время (МНО) в течение 2 недель, особенно в течение 7-10 дней, после 3-дневного приема арипиданта в каждом цикле химиотерапии. Тебуфеносульфонилмочевина: пероральный арипитан 125 мг в день 1 и 80 мг ежедневно в дни 2 и 3, тогда как AUC тебуфеносульфонилмочевины (субстрат CYP2C9) была снижена на 23%, 28% и 15% в дни 4, 8 и 15 до 3-дневного лечения арипитантом и после однократного приема тебуфеносульфонилмочевины в дозе 500 мг в дни 4, 8 и 15, соответственно. Оральные контрацептивы: сочетание капсул аримидекса 100 мг один раз в день в течение 14 дней с оральным контрацептивом, содержащим 35 мкг этинилэстрадиола и 1 мг норэтиндрона, снижало AUC этинилэстрадиола на 43%, а норэтиндрона - на 8%. В другом исследовании пероральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол и норэтиндрон, назначались перорально один раз в день с 1 по 21 день, 125 мг перорального арипиданта на 8 день, 80 мг перорального арипиданта ежедневно на 9 и 10 дни, ондансетрон 32 мг внутривенно и однократная пероральная доза дексаметазона 12 мг на 8 день, и 8 мг перорального дексаметазона ежедневно на 9, 10 и 11 дни. В этом исследовании AUC этинилэстрадиола снизилась на 19% на 10 день, а концентрация этинилэстрадиола в дозе снизилась на 64% с 9 по 21 день. Хотя арипитан не оказывал влияния на AUC норэтиндрона на 10-й день, концентрация норэтиндрона в дозе в период с 9-го по 21-й день снизилась на 60%. Эффективность гормональных контрацептивов снижалась во время и до 28 дней после лечения арипитантом. Во время лечения арипитантом и в течение 1 месяца после последнего приема арипитантов следует использовать альтернативные или резервные методы контрацепции. Мидазолам: После перорального приема 125 мг арицитабина в день 1 и 80 мг ежедневно в дни со 2 по 5 и однократного приема мидазолама в дозе 2 мг в дни 1 и 5, арицитабин увеличил AUC чувствительного субстрата CYP3A4 мидазолама в 2,3 раза и 3,3 раза в дни 1 и 5, соответственно. При сочетании арипиданта (125 мг/80 мг) с этими препаратами следует учитывать потенциальный эффект повышения уровня мидазолама или других бензодиазепинов (алпразолама, триазолама), метаболизирующихся через CYP3A4. В другом исследовании мидазолама, вводимого путем внутривенной инфузии, мидазолам 125 мг перорально в день 1, 80 мг перорально ежедневно в дни 2 и 3, а также мидазолам 2 мг вводился путем внутривенной инфузии до 3-дневного лечения арипитантом и в дни 4, 8 и 15 лечения арипитантом. Этот препарат увеличил AUC мидазолама в день 4 на 25% и уменьшил AUC мидазолама в день 8 на 19% по сравнению с периодом лечения арипитантом с 1 по 3 день. Эти эффекты не были клинически значимыми. AUC мидазолама на 15-й день была аналогична той, которая наблюдалась в базовый период. Также было завершено исследование внутривенного введения мидазолама и арипиданта. Мидазолам 2 мг был введен через 1 час после однократного приема 125 мг арипиданта внутривенно. AUC мидазолама в плазме крови была увеличена в 1,5 раза. Этот эффект не был клинически значимым. Влияние других препаратов на фармакокинетику арипиданта Арепитант является субстратом для CYP3A4, поэтому совместное назначение арепитанта с препаратами, ингибирующими активность CYP3A4, может привести к повышению концентрации арепитанта в крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при сочетании арикитабина с мощным ингибитором CYP3A4 (например, кетоконазолом); однако сочетание этого препарата с умеренным ингибитором CYP3A4 (например, дилтиаземом) не приводит к клинически значимым изменениям концентрации арикитабина в плазме крови. Арепитант является субстратом для CYP3A4, поэтому комбинация арепитанта с препаратом, который сильно индуцирует активность CYP3A4 (например, рифампицин), может привести к снижению концентрации арепитанта в плазме крови и может привести к снижению эффективности арепитанта. Кетоконазол: При однократном приеме 125 мг арицитабина в 5-й день 10-дневного лечения вместе с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом, 400 мг в день, AUC арицитабина увеличилась приблизительно в 5 раз, а средний терминальный период полувыведения арицитабина увеличился приблизительно в 3 раза. Необходимо соблюдать осторожность при сочетании арицитабина с мощным ингибитором CYP3A4. Рифампицин: При однократном приеме 375 мг арицитабина в 9-й день 14-дневного курса мощного индуктора CYP3A4 рифампицина, 600 мг в день, AUC арицитабина снизилась примерно в 11 раз, а средний конечный период полувыведения сократился примерно в 3 раза. Сочетание арицитабина с препаратами, индуцирующими активность CYP3A4, может привести к снижению уровня арицитабина в крови и уменьшению его эффективности. Другие взаимодействия Дилтиазем: У пациентов с легкой и умеренной гипертензией пероральный прием таблеток арипиданта, аналогичных капсулам 230 мг, один раз в день с дилтиаземом 120 мг три раза в день в течение 5 дней привел к увеличению AUC арипиданта в 2 раза и AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не привели к клинически значимым изменениям ЭКГ, частоты сердечных сокращений или артериального давления, отличным от тех, которые были вызваны только дилтиаземом. Пароксетин: Комбинация таблеток арипитанта, аналогичных капсулам 85 мг или 170 мг - один раз в день, с пароксетином 20 мг один раз в день привела к снижению AUC примерно на 25% и Cmax примерно на 20% как для арипитанта, так и для пароксетина. [Передозировка наркотиков]. Конкретная информация о передозировке данного препарата отсутствует. Однократная пероральная доза арипитанта до максимальной дозы 600 мг обычно хорошо переносилась здоровыми людьми. У пациентов, включенных в исследование без СИНВ, арипитан 375 мг один раз в день в течение 42 дней переносился в целом хорошо. У 33 больных раком однократный прием 375 мг арипиданта в день 1 и 250 мг один раз в день в дни со 2 по 5 в целом хорошо переносился. У одного пациента, получавшего 1440 мг арилпитанта, развились симптомы сонливости и головной боли. В случае передозировки необходимо прекратить лечение данным препаратом и начать общую поддерживающую терапию и наблюдение. Меры по вызыванию рвоты с помощью лекарств могут оказаться неэффективными при применении арепитанта из-за его противорвотной активности. Арепитант не может быть очищен гемодиализом. Фармакология и токсикология Фармакологические эффекты Арепитант является селективным, высокоаффинным антагонистом человеческого рецептора нейрокинина 1 (NK1) субстанции P. Он имеет низкое сродство или не имеет сродства к 5-гидрокситриптаминовым рецепторам 3 (5-HT3), допаминовым рецепторам и глюкокортикоидным рецепторам - мишеням действия других имеющихся препаратов для лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (CINV) и послеоперационной тошноты и рвоты (PONV). Доклинические исследования показали, что антагонисты рецепторов NK1 могут подавлять рвоту, вызываемую цитотоксическими химиотерапевтическими агентами, такими как цисплатин. Доклинические и человеческие исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показали, что арипитан может пересекать гематоэнцефалический барьер и занимать NK1-рецепторы в головном мозге. Арепитант подавляет острую и отсроченную рвоту, вызванную цисплатином, и усиливает противорвотную активность антагониста 5-HT3 рецепторов ондансетрона и глюкокортикоида дексаметазона. Токсикологические исследования Многократное пероральное введение арипитанта крысам в дозах до максимально возможной дозы 1000 мг/кг дважды в день (уровни системного воздействия приблизительно равны или ниже уровней системного воздействия взрослой дозы у самок и самцов крыс, соответственно) в течение 6 месяцев приводило к увеличению массы печени с гепатоцеллюлярной гипертрофией, увеличению массы щитовидной железы с гипертрофией и/или гиперплазией фолликулярных клеток щитовидной железы и клеток гипофиза. образование вакуолей. Этот результат был видоспецифичен для индукции печеночной CYPase у крыс, и эти патологические изменения также наблюдались у крыс, получавших другие индукторы печеночной CYPase, которые отличаются по структуре и фармакологическому действию от арипитанта. В многократных токсикологических испытаниях на собаках, которым препарат вводили перорально в течение 9 месяцев, токсичность проявлялась в незначительном повышении активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови и снижении соотношения альбумин/глобулин при дозах ≥5 мг/кг дважды в день (уровни системного воздействия больше или равны 13-кратному уровню системного воздействия взрослой дозы); при дозах ≥25 мг/кг дважды в день (уровни системного воздействия в 31 раз превышают уровни системного воздействия взрослой дозы). При дозах ≥25 мг/кг дважды в день (в 31 раз выше уровня системного воздействия взрослой дозы) наблюдалось значительное снижение прироста массы тела, дегенерация яичек и атрофия простаты; при дозах 500 мг/кг дважды в день (в 70 раз выше уровня системного воздействия взрослой дозы) наблюдалось незначительное увеличение массы печени, но гистологической корреляции не было. У собак, получавших арипитан в дозе 32 мг/кг ежедневно в течение 1 года (уровень системного воздействия в 6 раз превышает уровень системного воздействия взрослой дозы), токсичности не наблюдалось. Генотоксичность: Результаты теста Эймса с арипитантом, теста на мутацию лимфобластоида человека (TK6), теста на разрушение ДНК гепатоцита крысы, теста на аберрацию хромосом клеток китайского хомячка (CHO) и микроядерного теста мыши были отрицательными. Репродуктивная токсичность: максимально возможная доза арипиданта, 1000 мг/кг, вводимая дважды в день, не оказала никакого влияния на фертильность или репродуктивное поведение самцов и самок крыс, и воздействие на самцов крыс при этой дозе было ниже, чем рекомендуемая доза для человека, в то время как воздействие на самок крыс было в 1,6 раза выше дозы для человека. Пероральное введение арипиданта беременным крысам и кроликам в дозах до 1000 мг/кг дважды в день и 25 мг/кг в день (в 1,6 и 1,4 раза больше рекомендуемой дозы для человека, соответственно) не вызвало повреждения плода; при этих дозах арипидант переносился в плаценты крыс и кроликов. У крыс и кроликов концентрация арипиданта в плазме плода составляла приблизительно 27% и 56% от концентрации арипиданта в плазме матери. У кормящих крыс, получавших арипитан в дозе 1000 мг/кг дважды в день, в молоке наблюдались более высокие концентрации арипитана. При этой дозе средняя концентрация препарата в молоке составляла 90% от средней концентрации препарата в плазме. Канцерогенность: 2-летнее исследование канцерогенности было проведено на крысах SD и мышах CD-1. Крысам назначались дозы 0,05-1000 мг/кг дважды в день, при этом воздействие при самой высокой дозе примерно в 0,7-1,6 раза превышало воздействие при рекомендуемой дозе для человека 125 мг/день. При дозах 5-1000 мг/кг дважды в день у самцов крыс повышалась частота возникновения фолликулярно-клеточной аденомы и фолликулярно-клеточной карциномы щитовидной железы. У самок крыс наблюдалось увеличение частоты возникновения гепатоцеллюлярной аденомы при 5-1000 мг/кг дважды в день и гепатоцеллюлярной карциномы и аденомы фолликулярных клеток щитовидной железы при 125-1000 мг/кг дважды в день. У мышей, получавших дозы 2,5-2000 мг/кг/день, экспозиция при самой высокой дозе была приблизительно в 2,8-3,6 раза выше экспозиции при рекомендуемой дозе для человека. Фибросаркома дермы наблюдалась у самцов мышей при дозах 125-500 мг/кг. Фармакокинетика Поглощение Средняя абсолютная пероральная биодоступность арипитанта составляет приблизительно 60-65%, при этом арипитант достигает средней пиковой концентрации в плазме (Cmax) приблизительно через 4 часа (Tmax). Клинически значимого влияния на биодоступность арарипитанта при приеме капсул арарипитанта со стандартным завтраком не выявлено. Фармакокинетика арепитанта нелинейна в диапазоне клинических доз. У здоровых молодых взрослых увеличение AUC0-∞ было на 26% больше, чем увеличение дозы после однократного приема от 80 мг до 125 мг после еды. После однократного приема внутрь 125 мг арипиданта в день 1 и 80 мг один раз в день в дни 2 и 3, AUC0-24hr в дни 1 и 3 составила приблизительно 19,5 мкг-ч/мл и 20,1 мкг-ч/мл, соответственно. Cmax в дни 1 и 3 составила 1,5 мкг/ мл и 1,4 мкг/мл и достигается примерно через 4 часа (Tmax). Среднее геометрическое значение AUC0-24hr в дни 1 и 3 составило 19,4 мкг-ч/мл и 27,8 мкг-ч/мл у здоровых молодых китайцев, принимавших 3-дневную схему приема арипиданта (включая разовую пероральную дозу 125 мг в день 1 и разовую пероральную дозу 80 мг в дни 2-3). день 1 Средняя геометрическая Cmax составила 1,4 мкг/мл и 1,8 мкг/мл в день 1 и день 3, соответственно. Средняя Tmax была одинаковой в день 1 и день 3, обе в 4 часа. Распространение Связывание арипитанта с белками плазмы составляет >95%. У людей среднее геометрическое значение кажущегося объема распределения (Vdss) в стационарном состоянии составляет приблизительно 66 л.
Арепитант проникает через плаценту крыс и проникает через гематоэнцефалический барьер крыс и хорьков. Исследования ПЭТ у людей показывают, что арипитан проникает через гематоэнцефалический барьер (см. «Фармакология и токсикология», Фармакологические эффекты).
Метаболизм
Арепитант подвергается обширному метаболизму. У здоровых молодых взрослых в течение 72 часов после однократного приема внутрь 300 мг [14C]-арипитанта на долю арипитанта приходилось приблизительно 24% радиометок в плазме крови, что указывает на наличие большого количества метаболитов в плазме крови. В плазме крови человека было выявлено семь метаболитов арипиданта, которые проявляли лишь слабую активность. Метаболические эффекты арипитанта проявляются в основном за счет окисления морфолинового кольца и боковой цепи. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что арипитант в основном метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2 и CYP2C19, в то время как он не метаболизируется CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1.
Очистка
Арепитант выводится в основном путем метаболизма; арепитант не выводится почками. После однократного приема внутрь 300 мг [14C]-арипитанта здоровыми людьми 5% и 86% радиометок было выведено с мочой и фекалиями, соответственно.
Видимый плазменный клиренс арипитанта составляет приблизительно 60-84 мл/мин. Видимый конечный период полувыведения составляет приблизительно 9-13 часов.
Характеристика у пациентов
Пол
AUC0-24hr и Cmax после однократного приема арицитабина внутрь на 9% и 17% выше у женщин, чем у мужчин, соответственно. Период полувыведения арипитанта был примерно на 25% короче у женщин, чем у мужчин, в то время как Tmax был одинаковым у мужчин и женщин. Эти различия не являются клинически значимыми. Нет необходимости корректировать дозу этого продукта в зависимости от пола.
Пожилые люди
У пожилых взрослых (≥65 лет) после однократного приема 125 мг арипиданта в день 1 и 80 мг арипиданта один раз в день в дни со 2 по 5, AUC0-24hr в дни 1 и 5 была на 21% и 36% выше, соответственно, чем у молодых взрослых; Cmax в дни 1 и 5 была на 10% и 24% выше, соответственно. Эти различия не являются клинически значимыми. Корректировка дозы данного препарата для пожилых пациентов не требуется.
Дети
Фармакокинетика данного препарата не оценивалась у пациентов младше 18 лет.
Этническая принадлежность
После однократного приема препарата внутрь AUC0-24hr у испанцев была примерно на 27% и 31% выше, чем у европеоидов и чернокожих. Cmax была на 19% и 29% выше у испанцев, чем у европеоидов и чернокожих. После однократного перорального приема данного препарата AUC0-24hr и Cmax были на 74% и 47% выше у азиатов, чем у кавказцев, соответственно. Уровни воздействия препарата AUC0-24hr и Cmax были выше у китайцев, чем у некитайцев; эти различия не были клинически значимыми, и в настоящее время проводятся дальнейшие фармакокинетические исследования. В настоящее время не рекомендуется корректировать дозу данного продукта в зависимости от этнической принадлежности.
Индекс массы тела (ИМТ)
Индекс массы тела не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику арипитанта.
Печеночная недостаточность
Данный препарат хорошо переносится пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью от 5 до 6 баллов) после однократного приема 125 мг арипиданта в день 1 и 80 мг один раз в день в дни 2 и 3, AUC0-24hr арипиданта была на 11% и 36% ниже в дни 1 и 3, соответственно, чем у здоровых людей, получавших такую же терапию. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью от 7 до 9 баллов) AUC0-24hr в дни 1 и 3 были на 10% и 18% выше, соответственно, чем у здоровых людей, получавших такую же терапию. Эти различия в AUC0-24hr не были клинически значимыми, поэтому коррекции дозы данного препарата у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется.
Нет клинических и фармакокинетических данных у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью >9).
Почечная недостаточность
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl менее 30 мл/мин) и пациентам с болезнью почек в конечной стадии (ESRD), нуждающимся в гемодиализе, назначалась однократная пероральная доза 240 мг арипиданта.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC0-∞ и Cmax всего арипиданта (белково-связанного и белково-несвязанного) in vivo снижались на 21% и 32% соответственно по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с болезнью почек в конечной стадии, находящихся на гемодиализе, AUC0-∞ и Cmax всех арипитантов in vivo снижались на 42% и 32% соответственно. AUC фармакологически активных небелково-связанных препаратов у пациентов с почечной недостаточностью существенно не изменялась по сравнению со здоровыми людьми, так как связывание арепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью было лишь умеренно снижено. Гемодиализ, проведенный через 4 или 48 часов после дозирования, не оказал существенного влияния на фармакокинетику арипитанта; менее 0,2% дозы было восстановлено в диализате.
Не требуется корректировка дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов с болезнью почек в конечной стадии, получающих гемодиализ.
[Хранение].
Запечатайте и храните при температуре ниже 30°C.
Упаковка
Упакованы в алюминий. Состав: полиамид/алюминий/поливинилхлорид холодного прессования твердые фармацевтические ламинированные твердые таблетки и фармацевтическая алюминиевая фольга.
125 мг, 80 мг комбинированная упаковка: 125 мг 1 капсула и 80 мг 2 капсулы/картон/коробка.
125 мг: 1 капсула/таблетка, 5 капсул/таблетка, 10 капсул/таблетка.
80 мг: 2 капсулы/таблетка, 5 капсул/таблетка, 10 капсул/таблетка.
Упаковка внутри каждой коробки.
(1) 3 капсулы: 1 капсула 125 мг и 2 капсулы 80 мг.
(2) 15 капсул: 5 капсул 125 мг/планшет и 5 капсул 80 мг/планшет x 2 пластины.
(3) 30 капсул: 10 капсул 125 мг/планшет и 10 капсул 80 мг/планшет x 2 пластины.
[срок действия
24 месяца
【Стандарт исполнения】 【Номер утверждения
Номер утверждения
[Лицензиат по маркетингу лекарственных средств
Название: Qilu Pharmaceutical Co.
Зарегистрированный адрес: № 317 улица Синьлуо, Цзинаньская зона высоких технологий
Производитель
Название компании: Qilu Pharmaceutical Co.
Адрес производства: № 317 улица Синьро, Цзинаньская зона высоких технологий
Почтовый индекс: 250100
Номер телефона: 400-127-7799
Номер факса: 0531-83126288 83126545
Веб-сайт: www.qilu-pharma.com