Синдром Шегрена — это аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессирующим разрушением экзокринных желез, что приводит к сухости слизистых оболочек и конъюнктивы, а также к различным аутоиммунным патологиям. Если поражение ограничено самой экзокринной железой, оно называется первичным синдромом Шегрена; если оно связано с другими аутоиммунными заболеваниями, оно называется вторичным синдромом Шегрена.
Гистопатологическими признаками синдрома Шегрена являются атрофия паренхимы слюнных желез, инфильтрация интерстициальными лимфоцитами и образование миоэпителиальных островков. Клинические проявления включают сухость глаз, сухость во рту, увеличение слюнных и слезных желез, ревматоидный артрит и другие заболевания соединительной ткани. Чжан Лэй, отделение челюстно-лицевой хирургии, оральная больница Пекинского университета
Помимо сбора анамнеза и общего физического осмотра, обычно используются следующие тесты: анализ мазка чернил для определения функции секреции слезной железы, окрашивание розацеа для определения сухости эпителия роговицы, измерение потока слюны, ангиография слюнных желез, измерение ядерной функции и биопсия губной железы. Лабораторные анализы могут включать повышенную скорость оседания крови, повышение уровня р-глобулина и сывороточного IgG, а также положительные аутоантитела.
Лечение в основном симптоматическое: искусственная слюна или слезы, слюноотделители, электростимуляция языка, иглоукалывание, иммуномодуляторы и китайская травяная медицина могут облегчить симптомы или остановить прогрессирование поражения. Хирургическое удаление пораженной околоушной железы может быть рассмотрено при опухолевидных типах или одиночных поражениях со значительной вторичной инфекцией. Генная терапия водного канала исследуется экспериментально, а уход за полостью рта, профилактика и лечение инфекции Candida albicans и кариеса зубов необходимы.
Синдром Шегрена — это аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессирующим разрушением экзокринных желез, что приводит к сухости слизистых оболочек и конъюнктивы, а также разнообразным аутоиммунным признакам. Если поражение ограничено самой экзокринной железой, оно называется первичным синдромом Шёгрена; если оно связано с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, оно называется вторичным синдромом Шёгрена.
[Этиология].
Точная причина и патогенез синдрома Сьёгрена до конца не изучены, но, согласно результатам некоторых исследований, следующие три состояния могут быть связаны с его развитием.
1. дефект иммунорегуляции Один из них — аномально активная клеточная иммунная система, проявляющаяся инфильтрацией моноцитами с преобладанием активированных Т-клеток. Другая — активация В-клеток множественного происхождения, вызывающая р-глобулинемию, повышенное содержание циркулирующих иммунных комплексов и выработку аутоантител.
2. вирусное заболевание изменяет антигенность клеточной поверхности и становится приобретенным антигенным стимулом, стимулируя активацию В-клеток, выработку антител и вызывая воспалительную реакцию.
3. первые два условия действуют совместно в результате как экзогенного фактора приобретенного экзогенного стимула, так и внутреннего фактора специфического генетического фактора, предрасполагающего к инфекции.
Гистопатологическая картина характеризуется тремя признаками: паренхиматозная атрофия, интерстициальная лимфоцитарная клеточная инфильтрация и образование островков миоэпителиальных клеток. В зависимости от тяжести воспаления поражение можно разделить на три стадии: (i) ранняя стадия с перидуктальной лимфоцитарной инфильтрацией и очаговой альвеолярной атрофией. На средней стадии лимфоцитарная инфильтрация и атрофия паренхимы железы более выражены, с эпителиальной метаплазией и пролиферацией миоэпителиальных клеток в протоковой системе. (iii) Формирование миоэпителиального островка: в начале внутри эпителиального островка сохраняется просвет протока. По мере увеличения лимфоцитарной инфильтрации оставшийся просвет протока исчезает, и в эпителиальном островке развиваются стекловидные изменения с постепенным разрушением наружной подкожной мембраны, что является конечным поражением. В дополнение к большим слюнным железам, в малых слюнных железах также наблюдаются аналогичные гистологические изменения: расширенные протоки, лимфоцитарная инфильтрация, атрофия альвеол, разрушение долек и выраженный склероз железы. Однако в малых слюнных железах миоэпителиальные островки встречаются редко. Тяжесть поражения соответствует тяжести поражения околоушной железы.
[Клиническая презентация].
Синдром Шегрена чаще всего встречается у женщин среднего и старшего возраста, а время между появлением симптомов и презентацией заболевания варьируется. Основные симптомы включают ксерофтальмию, ксеростомию, опухание слюнной и слезной желез, ревматоидный артрит и другие заболевания соединительной ткани. Ниже перечислены некоторые из наиболее распространенных проявлений оральных проявлений)
1. оральные проявления Сухость во рту возникает из-за атрофии альвеолярных клеток слюнных желез и снижения выработки слюны. В легких случаях нет явных сознательных симптомов, но в более тяжелых случаях язык, щеки и горло ощущают жжение, рот липкий, а вкусовые ощущения ненормальны. В тяжелых случаях затруднены речь, жевание и глотание. Сухой корм нелегко проглотить, поэтому во время еды необходимо пить воду. При длительной речи движение языка не является гибким. Если пациент носит полный протез, это часто влияет на его посадку.
При осмотре полости рта выявляется сухость слизистой оболочки полости рта и невозможность передвижения ротового зеркала, так как оно прилипает к слизистой оболочке полости рта. Слюнной бассейн на дне ротовой полости отсутствует. Слизистая оболочка губ и языка красная, поверхность языка сухая и потрескавшаяся, нитевидные сосочки на спинке языка атрофированы, поверхность языка гладкая и покрасневшая в виде «глазированного языка». У некоторых пациентов развивается заболевание слизистой оболочки полости рта, с заметным увеличением частоты инфицирования Candida albicans. Из-за потери очищающего, разбавляющего и буферного действия слюны частота возникновения кариеса значительно возрастает и часто носит насильственный характер.
2. глазное проявление (глазное проявление) Из-за инвазии слезной железы прекращается или уменьшается секреция слезы, эпителий роговицы и бульбарной конъюнктивы разрывает кольцо, вызывая сухой кератоконъюнктивит sicca. Пациенты испытывают ощущение инородного тела, абразивности или жжения в глазу, светобоязнь, боль и усталость зрения. При эмоциональном возбуждении или раздражении разрывы практически отсутствуют. В конъюнктиве нижнего форникса часто присутствуют густые, похожие на слизь студенистые выделения, которые можно взять крошечным пинцетом и вытянуть в тонкие полоски. Увеличенная слезная железа может вызвать затруднение при открывании глаза и сужение щели века, особенно в боковой части, что приводит к появлению треугольного глаза. В тяжелых случаях увеличение может блокировать зрение.
Опухание слюнных желез чаще всего наблюдается в околоушной железе, но также может быть связано с увеличением подчелюстных, подъязычных и малых слюнных желез. Чаще всего она бывает двусторонней, но может встречаться и односторонняя. Околоушные железы диффузно увеличены (диффузная припухлость), с малозаметными границами, гладкой поверхностью и без спаек с окружающими тканями. При отсутствии вторичной инфекции железа твердая при пальпации, но не болезненная при пальпации, а при сдавливании железы в отверстии протока выделяется мало слюны или вообще не выделяется. Околоушная железа неоднократно опухает и слегка болезненна при пальпации из-за уменьшения количества слюны, что может привести к вторичной ретроградной инфекции. При сдавливании железы наблюдается мутная, снежная слюна или гной. В некоторых случаях в железе могут пальпироваться узловатые образования, одно или несколько, или одно большое образование с умеренно мягкой консистенцией, часто с плохо очерченными границами и без боли при надавливании.
Проявления поражения других экзокринных желез Помимо слюнных и слезных желез, возможно поражение желез внутренней секреции верхних и нижних дыхательных путей и кожных экзокринных желез. Слизистая оболочка носа сухая и покрыта коркой, даже при перфорации носовой перегородки. Гортань и бронхи сухие, с охриплостью и хроническим сухим кашлем. Вовлечение потовых и сальных желез приводит к сухости или атрофии кожи.
5. заболевания соединительной ткани: около 50% пациентов страдают ревматоидным артритом и около 10% — системной красной волчанкой (СКВ). Кроме того, могут наблюдаться склеродермия и полимиозит.
6. другие осложнения Интерстициальная лимфоцитарная инфильтрация может привести к тубулярной недостаточности, снижению концентрационной способности мочи и гипотонии мочи. Может снизиться клиренс креатинина и возникнуть тубулярный ацидоз, но хроническая почечная недостаточность встречается редко. Обструкция евстахиевой трубы может вызвать средний отит. Поражение может также затрагивать нервы, мышцы и кровеносные сосуды, при этом периферический неврит сенсорных нервов проявляется в виде онемения, покалывания или сенсорной гиперчувствительности, а поражение мышц — в виде полимиозита или миастении гравис. Сосудистые поражения включают мелкий артериит, цианоз рук и ног и феномен Рейно. Тиреоидит Хашимото может также проявляться в щитовидной железе.
[Диагностика].
В дополнение к истории болезни и общему физическому обследованию, для облегчения диагностики могут быть проведены следующие тесты.
Тест Ширмера используется для определения секреторной функции слезной железы. Два кусочка фильтровальной бумаги размером 5 x 35 мм2 помещают на стыке внутренней 1/3 и средней 1/3 фиссуры века и проверяют длину смоченной фильтровальной бумаги после 5 мин зажмуривания глаз при закрытых глазах.
2. Окрашивание флуоресцеином тетрайодотетразолия, также известное как окрашивание розовым бенгалом. Капля 1% тетрайодотетразолиевого флуоресцеина помещается в конъюнктивальный мешок и немедленно промывается физраствором. На открытой области век можно обнаружить ярко-красное пятно, характерное для сухого состояния эпителия роговицы.
3. Измерение потока слюны (сиалометрия) На выработку слюны влияет множество факторов, поэтому методы и стандарты различаются. Коллектор (чашка Лэшли) может быть использован для сбора околоушной слюны (рис. 9-18) или просто для сбора общей слюны. Самый простой метод — попросить пациента жевать 5 грамм золы в течение 3 минут, при этом менее 3 мл общей слюны считается пониженной секрецией.
Рисунок 9-18
Рисунок 9-18 Чашка Лэшли, используемая для сбора слюны из околоушной железы
4. Сальпингография (сиалография) является одним из основных методов диагностики синдрома Шегрена. Боковой снимок фазы наполнения и 5-минутная функциональная пленка делаются в обычном порядке. Основными признаками являются расширение терминальных протоков слюнных желез (эктазия протоков) и гиповентиляция (рис. 9-19, 20).
Рисунок 9-19
Рисунок 9-19 Фаза наполнения при визуализации околоушной железы при синдроме Шегрена
Рисунок 9-20
Рисунок 9-20 Фаза наполнения околоушной железы при синдроме Шегрена
При легких поражениях не происходит значительного изменения ядерного поглощения, только задержка секреции; при более тяжелых поражениях и поглощение, и секреция низкие.
Лабораторные данные могут включать повышенную скорость оседания эритроцитов (СОЭ), повышенное содержание глобулинов в плазме крови (в основном р-глобулинемия), значительное повышение IgG в сыворотке крови и, возможно, повышение IgM и IgA. Аутоантитела, такие как ревматоидный фактор (ревматоидный фактор), антинуклеарные антитела (антинуклеарные антитела), анти-SS-A (анти-SS-A) и SS-B (анти-SS-B) антитела могут быть положительными (Таблица 9-1).
Таблица 9-1 Возможные отклонения в серологических тестах при синдроме Шегрена
Пункт Аномальная презентация
Ускоренный гемоглобин
р-глобулин повышен
Значительное увеличение IgG
IgM может быть повышен
IgA может быть повышен
Положительный ревматоидный фактор (РФ)
Антинуклеарные антитела (ANA) Положительные
Анти-SS-A антитело Положительный
Анти-SS-B антитело Положительный
Антитела к эпителиальным клеткам протоков слюнных желез Положительные
CD4+ (хелперные Т-клетки) Увеличение
CD8+ (супрессорные Т-клетки) Снижено
7. биопсия лабиальной железы Основными признаками являются лимфоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация в дольках железы, атрофия паренхимы железы, расширение протоков и гиперплазия протоковых клеток. В отличие от больших слюнных желез, миоэпителиальные островки встречаются редко. Важно отметить, что слезная железа также является одной из тканей-мишеней для других иммунных заболеваний, помимо синдрома Шегрена, поэтому похожие проявления могут наблюдаться при ревматоидном артрите и системной красной волчанке, и диагноз должен быть тесно связан с клинической картиной.
[Лечение].
Симптоматолитическая терапия является основным методом лечения. Сухость глаз можно облегчить с помощью 0,5% капель метилцеллюлозы. При сухости во рту можно использовать искусственную слюну, чтобы увлажнить рот и облегчить дискомфорт.
Стимуляторы слюноотделения (сиалог) используются для стимулирования выделения слюны из сохранившихся желез и часто принимаются перорально вместе с сиалором, который оказывает стимулирующее действие на холинергические рецепторы и стимулирует выделение слюны.
Выделение слюны регулируется нервной системой, и стимуляция языка и нёба низким напряжением усиливает стимуляцию выделения слюны. Эти стимулы передаются через нервную систему в центральную нервную систему, которая, в свою очередь, возвращается в ткань слюнной железы, позволяя уцелевшей ткани слюнной железы выполнять свою функцию. Он полезен для тех, у кого менее нарушена железистая ткань, но менее эффективен для тех, у кого ткань более нарушена. Традиционное лечение иглоукалыванием также может способствовать выделению слюны и облегчить симптомы сухости во рту.
Иммунную дисфункцию у пациентов с синдромом Шегрена можно лечить иммуномодуляторами. Тимулин 10 мг обычно используется в виде внутримышечной инъекции один раз в два дня в течение 3 месяцев и 2 курсов в год. Он эффективен для пациентов с рецидивирующей припухлостью околоушной железы.
Китайская травяная медицина может облегчить симптомы и остановить прогрессирование поражений. План лечения должен быть разработан после выявления и лечения симптомов. Обычное лечение заключается в «питании Инь и производстве жидкости, очищении тепла и увлажнении сухости». Обычно используются такие препараты, как Chai Hu, Gardenia jasminoides, Mai Dong, Sheng Di, Sha Shen, Sang Ye, Chrysanthemum и Licorice. Также можно использовать китайские травяные препараты, такие как «Золотой лотос», «Куян цин пунш» и «Цицзю дихуан вань».
Иммунодепрессанты, такие как хинолинхлорид, преднизон и лейковорин, могут быть рассмотрены для пациентов с вторичным синдромом Шегрена с ревматоидным артритом или опухолеподобным синдромом Шегрена, но это состояние иногда рецидивирует и имеет значительные побочные эффекты, вызывая расстройство желудка и подавляя кроветворную систему. Сообщалось, что циклофосфамид может преобразовывать псевдолимфомы в истинные злокачественные лимфомы, поэтому его следует применять с осторожностью.
При опухолеподобном синдроме Шегрена хирургическое лечение может быть использовано для удаления пораженной железы с целью предотвращения злокачественной трансформации. Хирургическое удаление пораженной околоушной железы также может быть рассмотрено в случаях одиночных первичных поражений с сильным разрушением железы или значительной вторичной инфекцией.
С развитием молекулярной биологии появились различные методы генной терапии. Было показано, что секреция воды из клеточной мембраны млекопитающих контролируется аквапоринами (AQP), из клеток млекопитающих было выделено пять аквапоринов, которые регулируются пятью соответствующими генами аквапоринов. Ген AQP5, опосредованный аденовирусом, был введен ретроградно в подчелюстную железу крыс, подвергшихся воздействию 20 Гр радиации на голову и шею, и слюнная секреция поврежденной радиацией подчелюстной железы восстановилась до уровня нормальной подчелюстной железы, тогда как слюнная секреция поврежденной радиацией подчелюстной железы в контрольной группе без генной терапии составляла только 1/4 от нормальной подчелюстной железы. В случае успеха ожидается его клиническое применение.
У пациентов с синдромом Шегрена часто развиваются инфекции полости рта Candida albicans, воспаление слизистой оболочки и кариес. Поэтому для снижения вероятности ретроградной инфекции следует позаботиться о гигиене и защите полости рта. Инфекции Candida albicans можно лечить путем нанесения микобактериального глицерина и перорального флуконазола на слизистую и дорсальную поверхность языка. Активная профилактика и лечение кариеса, при остром воспалении можно лечить антибиотиками. Синдром Шегрена, как правило, является доброкачественным процессом, но в редких случаях он может стать злокачественным. Chused и др. сообщили, что вероятность злокачественного перерождения лимфатического компонента выше, чем эпителиального, причем первый превращается в неходжкинскую злокачественную лимфому, а второй — в недифференцированную карциному. Chused и др. сообщили о значительно более высокой частоте злокачественной лимфомы у пациентов с первичным синдромом Шегрена с отеком околоушной железы и без антител к слюнным протокам, чем у пациентов с вторичным синдромом Шегрена без отека околоушной железы и с антителами к слюнным протокам. У пациентов с первичным синдромом Шегрена, опухшими околоушными железами, отрицательными антителами против слюнных протоков, предшествующей гипергаммаглобулинемией и прогрессирующим снижением уровня IgM, а также постепенным исчезновением различных сывороточных антител важно быть настороже в отношении развития злокачественной лимфомы.