Также известное как неклассифицированное заболевание соединительной ткани, это состояние, при котором пациент имеет общие симптомы заболевания соединительной ткани, такие как полиартрит, феномен Рейно, миозит, васкулит, воспаление плазматических мембран и интерстициальные поражения легких, а также аномальные иммунологические тесты сыворотки крови, такие как положительные антинуклеарные антитела и ревматоидный фактор, и повышенные иммуноглобулины, но его трудно классифицировать как конкретное заболевание соединительной ткани с помощью известных сегодня диагностических (или классификационных) критериев и тестов. Он может относиться к определенному заболеванию соединительной ткани. Она может быть на ранних стадиях определенного заболевания соединительной ткани (SLE, ревматоидный артрит, сухой синдром, системный склероз, полимиозит/дерматомиозит, смешанное заболевание соединительной ткани) или в инсультоподобной форме, и может развиться в определенное заболевание соединительной ткани по мере прогрессирования заболевания, или у некоторых пациентов она может быть отдельным заболеванием, сохраняя эти симптомы в течение длительного времени, или уменьшаясь, улучшаясь или исчезая при лечении. Симптомы могут оставаться неизменными в течение длительного периода времени, или они могут уменьшаться по мере лечения, улучшаться или исчезать.
Эпидемиология
Предварительные клинические исследования с эпидемиологическими данными позволяют предположить, что ЮКТД не является редкостью и должен привлекать должное внимание клиницистов, особенно ревматологов. Опубликованные клинические исследования показывают, что ЮКТД наиболее часто встречается в возрасте от 18 до 67 лет и чаще у женщин детородного возраста. Пол связан с началом заболевания, соотношение мужчин и женщин составляет от 1:4 до 1:6. Заболевание встречается у представителей всех рас. Некоторые зарубежные исследования показывают, что заболеваемость может быть выше у белых людей.
Этиология
Причина UCTD неизвестна, и исследований на эту тему мало. Тем не менее, некоторые исследователи считают, что некоторые УКТД могут быть ранней стадией системной красной волчанки или системного склероза, и поэтому их этиология должна быть такой же, как у этих двух заболеваний. Исследования показывают, что развитие заболевания может быть результатом некоторых факторов окружающей среды, таких как длительное воздействие химических агентов, действующих на восприимчивых людей. В патогенезе заболевания важную роль играют как экологические, так и генетические факторы. Исследование Lacey et al. также предполагает, что медицинские имплантаты, такие как катетеры, металлические фиксирующие скобы для искусственных суставов и ортопедические операции, также могут повышать риск развития ВБВНК.
Патогенез
Как и в случае большинства заболеваний соединительной ткани, существует генетическая основа для развития UCTD. В развитии заболевания, вероятно, участвуют изменения уровня половых гормонов или дисбаланс в соотношении эстрогена и прогестерона.
Клиническая картина
Заболевание часто протекает коварно, и среднее время от появления клинических симптомов до презентации составляет от 2 до 3 лет, в среднем 38 месяцев. Клинические проявления недифференцированного заболевания соединительной ткани часто бывают легкими, с такими неспецифическими симптомами, как недомогание, гипотермия и увеличенные лимфатические узлы. Некоторые более крупные клинические исследования показали, что наиболее частыми симптомами являются артралгии, феномен Рейно и поражение слизистых оболочек кожи, в то время как поражение жизненно важных органов, таких как почки и центральная нервная система, встречается редко. В ходе наблюдения было установлено, что клинические симптомы пациентов могут колебаться в зависимости от течения заболевания и лечения, с тенденцией к постепенной ремиссии, но в целом активность заболевания практически не меняется.
1. кожные поражения слизистых оболочек. Поражения кожи встречаются довольно часто, а картина сыпи разнообразна, причем у некоторых пациентов сыпь является первым симптомом. Дискоидная эритема встречается чаще, чем у пациентов с SLE, примерно у 34% пациентов. Он встречается во всех этнических группах и более распространен среди чернокожих пациентов. Он проявляется в виде красной папулы над поверхностью кожи на открытых участках тела, при этом чаще всего поражаются голова и шея. Сыпь различается по размеру и форме и часто бывает чешуйчатой, после заживления часто остаются рубцы и локальная атрофия кожи. Частота скуловой эритемы составляет около 10% при красных папулах на щеках, которые могут иметь типичное распределение, напоминающее бабочку, или могут быть неправильной формы. Частота возникновения фоточувствительности составляет от 13% до 24%. Сухость во рту и сухость глаз возникает примерно у 18% пациентов. Частота возникновения язв слизистой оболочки ниже, чем при SLE, в обоих случаях она составляет 3-13%. Также сообщалось о диффузном отеке обеих рук и подкожных узелках.
2. поражения суставов и мышц. Это поражение встречается чаще. Примерно от 37% до 80% пациентов могут иметь артралгию или артрит, при этом средняя частота встречаемости составляет 55%, а артрита — 42%. В основном это неинвазивный полиартрит, который редко приводит к разрушению и деформации суставов. Он может поражать суставы любого размера, включая межфаланговые, пястно-фаланговые и челюстные суставы, но чаще встречается в крупных суставах. Может наблюдаться утренняя скованность, но обычно она кратковременна. Исследование синовиальной жидкости обычно указывает на воспалительный экссудат с низким количеством клеток, может быть желтого цвета при высоком содержании белка и отрицательно на бактерии. Поражение мышц чаще всего проявляется в виде миалгии и мышечной слабости в проксимальных группах мышц конечностей. В отдельных отчетах может даже отмечаться легкое или умеренное повышение уровня миоэнзимов, но без нарушений ЭМГ или легкое миогенное повреждение, а также отсутствие значительных отклонений при биопсии мышц, что не соответствует диагностическим критериям миозита или других заболеваний соединительной ткани.
3. Васкулит. Феномен Рейно является одним из наиболее распространенных клинических проявлений ЮКТД, наблюдаемый примерно у 50% пациентов, и может сохраняться в течение многих лет как единственный клинический симптом, проявляющийся эпизодами бледности, кровоподтеков и гиперемии конечностей с локализованной болью или онемением. Эпизодам чаще всего предшествуют триггеры, такие как холод или эмоциональное возбуждение, и они постепенно проходят через несколько минут или десятков минут. Частые приступы в течение длительного времени могут привести к атрофии и некрозу местных мягких тканей и, в тяжелых случаях, к резорбции костей конечностей. Кроме того, примерно у 5% пациентов может развиться гипертония, а при визуализационных исследованиях местной сосудистой стенки с гиперплазией или стенозом важны васкулиты таких органов, как васкулит сердца, стеноз почечной артерии, артериовенозная эмболия и др.
4. Поражения легких и сердца. Плазмацитит является наиболее распространенным, но встречается несколько реже, чем СКВ, примерно в 11%, и может проявляться в виде плеврального выпота, перикардиального выпота или того и другого. Тяжесть заболевания варьируется от отсутствия явных клинических проявлений в легких случаях до тампонады сердца в тяжелых случаях. Плазмаферез часто показывает наличие вытекающей жидкости и может быть положительным на антинуклеарные антитела. Другие легочные проявления включают интерстициальный фиброз и интерстициальную пневмонию, а также другие редкие проявления, такие как эндогенная липоидная пневмония. Интерстициальный фиброз имеет коварное начало и проявляется прогрессирующей одышкой. Рентгеновские снимки показывают утолщение и нарушение структуры легких, а легочная функция указывает на снижение диффузии. Функция легких при физической нагрузке и КТ грудной клетки с высоким разрешением являются чувствительными и могут помочь в ранней диагностике. Поражения сердца могут охватывать все сердце, включая перикардит, миокардит, эндокардит и т.д. Клинические симптомы — стеснение в груди, сердцебиение и одышка, электрокардиограмма может иметь различные аритмии и изменения ST-T.
5. гематологические поражения. Примерно у 20% пациентов это поражение может проявляться в виде лейкоцитоза, тромбоцитопении и анемии до умеренного снижения лейкоцитов и негемолитической анемии. Тромбоцитопения наблюдается примерно у 7% пациентов и может быть довольно тяжелой. Отдельные случаи имеют выраженную склонность к кровотечениям и могут даже привести к смерти. Гемолитическая анемия встречается редко, в основном это анемия при хронических заболеваниях и железодефицитная анемия. Также наблюдается полная гемоцитопения.
6. другие неврологические повреждения встречаются редко и могут проявляться в виде психиатрических симптомов, таких как мигрень, судорожные отклонения в поведении и галлюцинации, или в виде проявлений органических неврологических заболеваний, таких как периферический неврит, головная боль, гемианопия, нарушения чувствительности и подвижности.
Осложнения
Феномен Рейно может возникать часто в течение длительного периода времени и приводить к атрофии и некрозу местных мягких тканей, а в тяжелых случаях — к резорбции костей конечностей. Примерно у 5% пациентов может развиться гипертония, а также васкулит важных органов, например, сердечный васкулит и артериовенозная эмболия при стенозе почечной артерии.
2. Плевральный выпот, перикардиальный выпот или оба выпота.
3. отдельные случаи имеют выраженную склонность к кровотечениям и даже вызывают смерть.
Лабораторные исследования
Пациенты с UCTD могут иметь различные аномальные лабораторные тесты. Однако у большинства пациентов с UCTD имеются только одно или два лабораторных отклонения. Положительный ANA наиболее часто встречается в серологических тестах, при этом частота положительных результатов составляет от 55% до 100%, а в среднем около 58%. Наиболее часто встречается флуоресцентный кариотип, реже встречаются гомогенный и перинуклеарный типы, а титры схожи с таковыми при SLE. У небольшой части пациентов может быть положительный результат на ревматоидный фактор, анти-RNP антитела, а также анти-SSA или SSB антитела. Наличие анти-RNP антител часто ассоциируется с феноменом Рейно и артритом, в то время как позитивность анти-SSA антител часто связана с сухостью во рту. Позитивность анти-dsDNA антител, позитивность анти-Sm антител, ложноположительные серологические тесты на сифилис и снижение комплемента встречаются редко.
Анализ крови может показать лейкопению, тромбоцитопению или анемию. При гемолитической анемии может наблюдаться положительный тест Кумбса, а у пациентов с аутоиммунной тромбоцитопенией — увеличенное частичное тромбопластиновое время. Может наблюдаться повышенная скорость оседания клеток крови и повышенный уровень гамма-глобулина. У некоторых пациентов наблюдается повышенный уровень трансаминаз, что часто свидетельствует об аутоиммунном поражении печени.
Другие дополнительные исследования включают УЗИ, которое может выявить увеличенные лимфатические узлы печени и селезенки, а также УЗИ и рентген, которые также могут выявить перикардиальный или плевральный выпот. Аномальная функция легких встречается редко.
Диагностические критерии
Единых диагностических критериев для UCTD не существует. Те, кто отвечает клиническим признакам UCTD, но имеет короткое течение болезни, могут в течение некоторого времени иметь типичные клинические проявления других заболеваний соединительной ткани или лабораторные отклонения. Нередко у пациента с феноменом Рейно с положительным ANA в течение года или даже нескольких лет после диагностики UCTD развивается типичная SLE или склеродермия. Поэтому заболевание не должно легко диагностироваться у пациентов с продолжительностью болезни менее двух лет. Даже в случаях более длительного течения заболевания с четким диагнозом необходимо тщательное наблюдение за больным, чтобы проследить за возможностью прогрессирования в другие заболевания соединительной ткани.
Пациенты с диффузным заболеванием соединительной ткани, которые рано получили лечение иммуносупрессивными препаратами и глюкокортикоидами, могут претендовать на UCTD, поскольку их болезнь частично контролируется и может не иметь клинических признаков и лабораторных отклонений, характерных для других заболеваний соединительной ткани. Такое «затишье» в болезни после лечения само по себе является отражением эффективности лечения, но оно также имеет тенденцию пренебрегать дальнейшими исследованиями и регулярным лечением пациента. Поэтому для постановки правильного диагноза и обеспечения своевременного и регулярного лечения этих пациентов необходимо проводить более систематические лабораторные исследования, такие как биопсия мышц при подозрении на дерматомиозит и тесты на антинуклеарные и анти-дсДНК антитела при подозрении на СКВ.
С клинической точки зрения, необходимо тщательно отличать недифференцированные заболевания соединительной ткани от перекрывающихся синдромов и смешанных заболеваний соединительной ткани. Перекрывающиеся синдромы определяются как одновременное или последовательное наличие клинических проявлений двух заболеваний соединительной ткани, которые отвечают соответствующим диагностическим критериям. Смешанная болезнь соединительной ткани имеет международно признанные диагностические критерии и может иметь клинические признаки, схожие с признаками SLE, полимиозита или прогрессирующего системного склероза, но не соответствует их диагностическим критериям и характеризуется феноменом Рейно, поражением легких с отеком кисти и высоким титром антител nRNP.
Лечение
Пациенты с UCTD часто имеют легкую клиническую картину и обычно лечатся симптоматически. Целью лечения является облегчение клинических симптомов, достижение длительной ремиссии и предотвращение неблагоприятного регресса Схема лечения и дозировка препаратов должны быть индивидуализированы, а побочные эффекты лекарств должны наблюдаться.
1. Симптоматическое лечение
НПВС могут использоваться для лечения слабости, лихорадки, артралгии или артрита. В целом, диклофенак и другие противовоспалительные препараты предпочтительны для тех, у кого тяжелые симптомы; те, у кого более легкие симптомы или длительное применение, могут выбрать НПВС с замедленным высвобождением, которые имеют меньше побочных эффектов и легко принимаются, такие как мелоксикам и набуметон; селективные ингибиторы ЦОГ-2, такие как рофекоксиб и целекоксиб, рекомендуются для тех, у кого в анамнезе воспаление верхних отделов желудочно-кишечного тракта и язвы.
Пациентов с феноменом Рейно следует держать в тепле и лечить сосудорасширяющими средствами, такими как антагонисты кальциевых каналов, в зависимости от степени заболевания. Пациентам с тяжелыми симптомами или язвами на конечностях можно назначить внутривенное введение простагландинов и режим для улучшения кровообращения. Пациентам с фоточувствительностью следует избегать прямого солнечного света.
2. Глюкокортикоиды
На высыпания на лице можно наносить гормональные мази местного действия. Артрит, который трудно поддается облегчению, можно также лечить местными инъекциями бетаметазона (Depo-Provera) и деферипрона ацетата.
Системная гормональная терапия может быть использована в случаях поражения органов, таких как перикардит, тромбоцитопения или гемолитическая анемия, но высокие дозы гормонов использовать не следует. За исключением особых случаев, преднизона 0,5 мг/(кг・день) обычно достаточно для улучшения состояния, и его дозу следует как можно скорее снизить до низкой — менее 10 мг/день, чтобы уменьшить возникновение гормональных побочных эффектов. Исследование, проведенное Европейской лигой против ревматизма, показало, что 38% пациентов после постановки первоначального диагноза получали пероральное лечение преднизоном, но количество гормона составляло ≤10 мг/сут. Эта доля составила 43% и 27% при наблюдении в течение 1 и 2 лет соответственно.
3. противомалярийные препараты
Антималярийные препараты можно попробовать использовать у пациентов с лихорадкой, сыпью на лице и артритом и сочетать с нестероидными противовоспалительными препаратами. Обычная доза гидроксихлорохина составляет 200-400 мг/сут. При такой дозе повреждение глазного дна встречается редко. Однако в качестве меры предосторожности следует проводить офтальмологическое обследование до и каждые 3-6 месяцев после приема препарата, чтобы отметить изменения в поле зрения и развитие поражений, таких как фундус.
Исследование, проведенное Европейской лигой против ревматизма в 2000 году, показало, что около 17% из 112 пациентов с ЮКТД получали противомалярийные препараты, но через 2 года эта доля возросла до 32%. Результаты свидетельствуют о том, что пациенты хорошо соблюдают режим противомалярийной терапии, а частота прекращения лечения из-за побочных эффектов достаточно низка для длительного применения.
4. иммунодепрессанты
Иммунодепрессанты также могут быть опробованы у пациентов, которые не смогли пройти обычное лечение, но об их применении сообщается меньше клинического опыта. Обычно их назначают в различных схемах в зависимости от клинических симптомов и с учетом лечения других заболеваний соединительной ткани, но целесообразно назначение малых доз и коротких курсов. Обычно применяемые иммуносупрессивные средства включают метотрексат, азатиоприн, лефлуномид, циклофосфамид и морт-макролид.
Прогноз
Исследования показали, что частота висцерального поражения, такого как интерстициальный фиброз легких, поражение почек и центральной нервной системы, низка, а прогноз относительно благоприятный, причем более половины пациентов достигают полной ремиссии при длительном наблюдении. В результате 5-летнего наблюдения за 665 пациентами с ЮКТД было установлено, что у 34% развилось определенное заболевание соединительной ткани (ревматоидный артрит 13,1%; сухой синдром 6,8%; системная красная волчанка 4,2%; смешанное заболевание соединительной ткани 4,0%; системный склероз 2,8%; системный васкулит 3,3%; полимиозит/дерматомиозит 0,5%).