Смешанная болезнь соединительной ткани (СБСТ) — это клинический синдром, характеризующийся наложением симптомов SLE, SSc, PM/DM и RA. Он характеризуется чрезвычайно высокими титрами пятнистых антинуклеарных антител (ANA) и анти-u1RNP антител.
Этиология и патогенез МКТД неясны, поскольку это заболевание представляет собой нарушение иммунной функции, такое как дефицит подавляющих Т-клеток, аутоантител, гиперглобулинемия, наличие циркулирующих иммунных комплексов и инфильтрация тканей лимфоцитами и плазматическими клетками. Ведутся споры о том, является ли MCTD отдельным заболеванием соединительной ткани или его следует классифицировать как перекрывающийся синдром. Доказательства в пользу того, что MCTD является отдельным заболеванием: заболевание имеет совпадающие симптомы нескольких заболеваний соединительной ткани, но диагноз конкретного заболевания соединительной ткани не может быть подтвержден традиционными критериями классификации, и наиболее часто встречается признак пальца Рейно и сальпингит; MCTD имеет очень высокие титры ANA и анти-u1RNP антител, в то время как титры других антител низкие или отрицательные; в отличие от SLE, ретикулоэндотелиальная система Способность ретикулоэндотелиальной системы очищать иммунные комплексы при этом заболевании нормальная по сравнению с SLE; у пациента наблюдается аномальное развитие иммуномодулирующих Т-клеток, в отличие от других заболеваний соединительной ткани; патологические изменения в сосудах при этом заболевании, как и при SSc, показывают обширное интимальное и/или мезангиальное пролиферативное повреждение, приводящее к стенозу крупных сосудов и многих мелких сосудов органов; часто наблюдается пролиферативная васкулопатия с легочной гипертензией с легким фиброзом. Однако последующее наблюдение показало, что у некоторых пациентов с MCTD в конечном итоге развивается классический SSc и SLE, поэтому считается, что это заболевание не является изолированным состоянием.
Возраст начала МКТД колеблется от 4 до 80 лет, при этом у большинства пациентов симптомы появляются в возрасте от 30 до 40 лет, а средний возраст составляет 37 лет. Он чаще встречается у женщин, на долю которых приходится около 80% случаев. Заболеваемость в Китае неизвестна, но не редка.
Клиническая картина
У пациентов может наблюдаться любой из клинических симптомов различных заболеваний соединительной ткани, входящих в состав этого заболевания (SLE, SSc, PM/DM или RA). Однако многочисленные клинические проявления МКТД не возникают одновременно, а накладывающиеся друг на друга признаки могут проявляться последовательно и варьироваться от пациента к пациенту. Типичными клиническими проявлениями являются полиартрит, феномен Рейно, опухшие или склерозированные пальцы, воспалительные изменения в легких, миопатия и мышечная слабость, дисфункция пищевода, увеличение лимфатических узлов, выпадение волос, скуловая сыпь и плазмоцитоз.
1. суставы
Почти все пациенты испытывают боль и скованность в суставах. 60% пациентов имеют симптоматический артрит с клиническими признаками, похожими на РА, но обычно без артрита сухожилий сгибателей, деформации «лебединой шеи» и локтевого отклонения. Наиболее часто поражается пястно-фаланговый сустав. При рентгенологическом исследовании отсутствуют серьезные костные эрозии, но у некоторых пациентов можно увидеть краевые эрозии и разрушение суставов. 50-70% пациентов положительны на ревматоидный фактор (РФ).
2. кожа и слизистые оболочки
У большинства пациентов в течение болезни развиваются поражения кожи слизистых оболочек. Феномен Рейно с отеком и утолщением пальцев и отеком всей кисти иногда является наиболее распространенным и ранним проявлением у пациентов с МКТД. Кожа пальцев растянута и утолщена, но контрактуры не возникает. У некоторых пациентов поражения кожи проявляются в виде волчаночноподобной сыпи, особенно щечной эритемы и дискоидной эритемы. Примерно у 25% пациентов наблюдается алопеция, склероз пальцев рук и ног, гипопигментация, светочувствительность, крапивница, расширенные капилляры на лице и вокруг ногтей. На коже лица могут присутствовать изменения, похожие на склеродермию, но истинное склеродермическое лицо встречается редко. У небольшого числа пациентов с MCTD могут наблюдаться типичные для дерматомиозита изменения кожи, такие как фиолетовые веки и эритема на пальцах, локтях и коленях. Повреждения слизистой оболочки включают язвы буккальной слизистой оболочки, сухие комбинированные орогенитальные язвы и перфорации носовой перегородки. Перитендинозные и подкожные узелки можно увидеть в сгибателях предплечья, разгибателях кисти и стопы и ахилловых сухожилиях. Характерных изменений в гистологии кожи нет, в дерме повышен коллагеновый компонент, но редко встречаются истинные склеродермоподобные изменения. У некоторых пациентов наблюдаются отложения иммуноглобулина на эпидермально-дермальном стыке.
3. мышечные поражения
Миалгия — распространенный симптом МКТД, но у большинства пациентов нет выраженной мышечной слабости, электромиографических отклонений или миоэнзиматических изменений. Пациенты с МКТД с выраженной воспалительной миопатией, иногда с гипертермией, имеют те же клинические и гистологические признаки, что и ПМ, такие как повышение уровня миоэнзимов, типичные для воспалительной миопатии изменения на ЭМГ, дегенеративные миофибриллярные изменения при биопсии мышц, периваскулярная и интерстициальная инфильтрация плазматическими клетками и лимфоцитами.
4. Сердце
Наиболее распространенными изменениями являются аритмии, гипертрофия правого желудочка, увеличение правого предсердия и нарушение межжелудочковой проводимости. У 10-30% пациентов наблюдается перикардит — наиболее распространенное клиническое проявление поражения сердца, тампонада перикарда встречается редко. Раннее выявление наличия или отсутствия легочной гипертензии способствует раннему лечению. Ультразвуковая многоспектральная оценка систолического давления в правом желудочке может выявить субклиническую легочную гипертензию, которая диагностируется при наличии четырех или более из следующих шести критериев: (1) одышка при нагрузке, (2) систолическая пульсация на левой грудине, (3) усиление второго сердечного шума в области легочной артерии, (4) расширение легочной артерии на рентгенограмме грудной клетки, (5) гипертрофия правого желудочка на электрокардиограмме и (6) увеличение правого желудочка на эхокардиограмме. Нарушения проводимости включают блокаду ветвей пучка и полную блокаду сердца.
5. легкие
У 85% пациентов с МКТД имеются признаки поражения легких, но большинство из них протекает бессимптомно. Раннюю дисфункцию легких нелегко обнаружить без детального обследования. Симптомы включают одышку, боль в груди и кашель. Рентгенографические аномалии грудной клетки включают интерстициальные изменения, плевральные экссудаты, легочные инфильтраты и утолщение плевры. Наиболее дискриминирующим функциональным тестом легких является диффузионная функция первичного дыхательного CO Интерстициальная болезнь легких обычно проявляется прогрессирующим обострением со снижением эффективного объема и альвеолярного газообмена. Изредка также сообщалось о легочном кровотечении.
6. почка
Поражение почек наблюдается у 25% пациентов. Высокие титры анти-u1RNP антител относительно защищают от прогрессирования диффузного гломерулонефрита. Диффузный гломерулонефрит и паренхимальные интерстициальные поражения возникают редко, обычно в виде мембранозного гломерулонефрита, и иногда могут вызывать нефротический синдром, но у большинства пациентов протекают бессимптомно. У некоторых пациентов развивается почечно-сосудистый гипертонический криз, похожий на почечный криз при склеродермии. Длительное поражение почек может привести к амилоидозу и почечной недостаточности.
7. желудочно-кишечный тракт
Поражение желудочно-кишечного тракта является основной особенностью пациентов с МКТД, имеющих проявления ССЦ. У большинства пациентов наблюдаются симптомы дисфункции пищевода и изменение пищеводного давления, что не зависит от тяжести повреждения кожи. Основными проявлениями являются снижение давления в верхнем и нижнем пищеводном сфинктере, снижение перистальтики в дистальных 2/3 пищевода, удушье после еды и дисфагия. Боль в животе при МКТД может быть вызвана снижением перистальтики кишечника, плагиоцеле, мезентериальным васкулитом, перфорацией толстой кишки или панкреатитом. Другими нарушениями работы желудочно-кишечного тракта являются гипотония, псевдокистозная дилатация и мальабсорбция.
8. нервная система
Поражение центральной нервной системы не является существенным клиническим признаком заболевания. Как и при СКВ, наиболее распространенным проявлением является нейропатия тройничного нерва. Головная боль является распространенным симптомом, и у большинства пациентов могут быть сосудистые головные боли. У некоторых пациентов головная боль сопровождается лихорадкой, иногда миалгией, а у некоторых она возникает как последствие вирусной инфекции. У некоторых из этих пациентов наблюдаются признаки раздражения менингеальной оболочки, а анализы спинномозговой жидкости показывают асептический менингит. Асептический менингит также может быть реакцией гиперчувствительности на нестероидные противовоспалительные препараты (особенно сульфорафан и ибупрофен). Другие неврологические поражения включают эпилептиформные припадки, органические психиатрические синдромы, множественные периферические невропатии, церебральную эмболию и кровоизлияния в мозг.
9. кровеносные сосуды
Умеренная гиперплазия и гипертрофия среднего слоя интимы мелких и средних сосудов являются характерными сосудистыми поражениями при этом заболевании, с гистологическими изменениями, аналогичными тем, которые наблюдаются при ССЦ. У всех пациентов наблюдаются микроскопические изменения капилляров, похожие на SSc, причем «кустистый узор» наблюдается у 73% пациентов. У большинства пациентов наблюдались изменения в капиллярных петлях ногтевой складки, такие как расширенные капилляры, аналогичные тем, которые наблюдаются при ССЦ. Изменения в капиллярных петлях ногтевой пластинки, похожие на SSc, являются характерным отличием MCTD от SLE. Повышенные уровни антиэндотелиальных клеточных антител и антигенов, связанных с фактором VIII, в сыворотке крови подтверждают наличие повреждения эндотелиальных клеток сосудов при МКТД. Ангиография выявляет более высокую частоту окклюзии сосудов среднего размера у пациентов с МКТД.
10. гематологическая система
Анемия присутствует у 75% пациентов. 60% пациентов имеют положительный тест Кумбса, но гемолитическая анемия встречается редко. Как и при СКВ, у 75% пациентов наблюдается лейкопения, преимущественно лимфоцитарного ряда, которая связана с активностью заболевания. Тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и дисплазия эритроцитов встречаются относительно редко. У большинства пациентов наблюдается гипогаммаглобулинемия, а 33% молекул IgG имеют специфичность анти-у1 РНП.
11. Другое
У пациентов может быть сухой синдром, хронический лимфоцитарный тиреоидит (тиреоидит Хашимото) и постоянная охриплость. У 1/3 пациентов наблюдается лихорадка, генерализованное увеличение лимфатических узлов и гепатоспленомегалия.
Диагностическая основа
В 1986 году Шарп, Касукава и Сеговия предложили свои собственные диагностические критерии заболевания, которые в последние годы сравнивались Шен Наном и другими специалистами, и результаты свидетельствуют о том, что диагностические критерии Шарпа более специфичны.
1, Миозит (тяжелый).
2, повреждение легких: ① DLco <70%; ② b. легочная гипертензия; ③ биопсия, показывающая пролиферативное повреждение легочных сосудов.
3. феномен Рейно или нарушение перистальтической функции пищевода.
4. Склероз опухших кистей рук или кончиков пальцев.
5. титр антитела Anti-ENA ≥ 1:10 000 и антитела Anti-U1RNP (+) и антитела Anti-Sm (-). Подтверждение диагноза требует более 4 показателей и исключения анти-Sm антител (+). Однако даже в тех клинических случаях, когда диагноз по Шарпу установлен, у части больных впоследствии выявляются другие заболевания соединительной ткани.
Было высказано предположение, что трудно определить, к какому заболеванию относится пациент, основываясь на сочетании красной волчанки, дерматомиозита или полимиозита и склеродермии со смешанными симптомами, среди которых выделяют феномен Рейно, отеки рук или лица, уплотнение кожи с плохой эластичностью, но без склероза, саламоподобные или склеротические пальцы с артралгией или артритом, миозит, снижение подвижности пищевода, DLco <70%, легкое или отсутствие поражения почек. При добавлении высокомощных антител против nRNP диагноз обычно может быть поставлен. Необходимо регулярное наблюдение за такими случаями, а также наблюдение за их развитием.
Заболевания, которые могут быть неправильно диагностированы
1. системная красная волчанка: скуловые птероидные эритематозные бляшки, тяжелое поражение почек, положительные анти-dsDNA и анти-Sm антитела, высокий процент положительных LE клеток, редкие кустистые аномалии капилляров ногтевой складки, редкий отек поверхности кисти и склероз пальцев могут быть дифференцированы от смешанного заболевания соединительной ткани.
Склеродермия: Склероз кожи не ограничивается лицом и кистями, но может также поражать руки, шею и туловище, а в дополнение к пятнам может наблюдаться флуоресцентный кариотип ANA.
3. дерматомиозит или полимиозит: смешанное заболевание соединительной ткани с несколькими признаками красной волчанки и склеродермии в дополнение к дерматомиозиту, которое можно отличить по высокой серопозитивности и высокой потенции анти-NRNP антител.
4. перекрывающиеся синдромы: симптомы в таких случаях должны соответствовать диагностическим критериям более чем двух заболеваний одновременно, а высокоэффективные анти-NRNP антитела отсутствуют.
Принципы лечения
Кортикостероиды эффективны против отека лица, плазмацитита, миозита, асептического менингита и ранней интерстициальной пневмонии в дозе 20-60 мг ежедневно. Иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, необходимо добавить для пациентов с комбинированным миокардитом и тяжелой почечной васкулопатией, также могут быть использованы препараты третиноина. Внутривенные капельницы шалфея и низкомолекулярного декстрана или колхицина могут смягчить кожу, последний также эффективен при легочной гипертензии. Нестероидные противовоспалительные препараты могут облегчить симптомы заболевания суставов. Блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, могут помочь при феномене Рейно, а также вазодилататоры, такие как толазолин и ниацинамид. Также важно держать суставы в тепле, не допускать переохлаждения и избегать перенапряжения.
Прогноз
В прошлом считалось, что при смешанном заболевании соединительной ткани в меньшей степени поражаются почки и центральная нервная система и прогноз при применении кортикостероидов хороший, но недавно было установлено, что в некоторых случаях это не так: смертность среди взрослых составляет 4-7%, а причинами смерти являются легочная гипертензия, почечная недостаточность, миокардит, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, церебральная эмболия и панцитопения, а также перфорация толстой кишки.
Связь с беременностью: успешность беременности значительно снижается, смертность плода значительно повышается, происходят самопроизвольные аборты и мертворождения, активность пациента может повышаться во время беременности. Смешанное заболевание соединительной ткани у детей протекает тяжелее, с более выраженным поражением центральной нервной системы, сердца и почек, чем у взрослых, и часто встречается артрит.