Анемия Даймонда-Блэкфана (DBA) — это врожденная апластическая анемия с чистыми эритроцитами, названная в честь Даймонда и Блэкфана, которые впервые сообщили о четырех случаях этого заболевания в 1938 году. Заболевание обычно развивается в течение первого года жизни и характеризуется нарушением развития только красной линии крови, при этом молодые эритроциты в костном мозге застаиваются на стадии направленной гематопоэтической стволовой клетки и ранних эритроцитов, в то время как линии гранулоцитов и мегакариоцитов развиваются нормально. Некоторые случаи DBA связаны с низким ростом или другими врожденными пороками развития.
Эпидемиология
Точную частоту встречаемости врожденной чисто эритроцитарной апластической анемии трудно определить из-за ее редкости. Ретроспективное исследование в Европе показало, что частота встречаемости DBA составляет приблизительно 15-7,3/106 рождений. В большинстве случаев заболевание носит диссеминированный характер, семейный анамнез имеется примерно у 10-25%.
Этиология и патогенез
Эритропоэтическое кроветворение проходит следующие стадии: плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки, эритропоэтические направленные гемопоэтические стволовые клетки, эритропоэтические колонии, эритропоэтические примитивные клетки, зрелые эритроциты и эритропоэтин (ЭПО), действующий на эритропоэтические колонии и последующие эритроциты. В культуре стволовых клеток эритропоэтические колонии были сформированы плюрипотентными гемопоэтическими стволовыми клетками от пациентов DBA и нормальных доноров в одинаковом количестве, но первые были намного меньше вторых; после добавления ЭПО эритропоэтические колонии от нормальных доноров пролиферировали и быстро дифференцировались для получения зрелых эритроцитов, тогда как эритропоэтические колонии от пациентов DBA не реагировали на ЭПО. Это позволяет предположить, что основное нарушение эритропоэза у пациентов DBA происходит на стадии от эритропоэтических колоний до эритроидных примитивных клеток.
В последние годы на международном уровне был выявлен ряд аномалий рибосомальных белков у пациентов с DBA. Рибосомальный белок S19 (RPS19) был первым и наиболее изученным рибосомальным белком, который был идентифицирован, и были созданы животные модели зебрафиш с мутациями RPS19 для дальнейшего изучения патогенеза DBA и поиска новых терапевтических подходов. Кроме того, ДБА также связан с мутациями в RPS24, RPS17, RPL5, RPL11 и RPL35a. Эти аномалии рибосомальных белков позволяют предположить, что природа DBA может быть рибосомальным заболеванием.
В 1999 году был выявлен случай DBA с t(X;19) и назван DBA1; в ходе исследований было установлено, что продуктом транскрипции гена DBA1 является не ожидаемый регулятор гематопоэтического процесса красной линии, а рибосомальный белок RPS19. В настоящее время установлено, что около 25% пациентов с DBA имеют мутации в гене RPS19.
У пациентов с DBA с мутациями RPS19 анемия развивается в более молодом возрасте, хотя статистически значимой разницы нет. У таких пациентов часто повышается уровень аденозиндеаминазы эритроцитов (eADA), поэтому для выявления детей с DBA с этой мутацией можно измерить уровень eADA. На международном уровне создана животная модель зебрафиш DBA с мутацией RPS19. При нокауте гена RPS19 у эмбриональных зебрафиш на ранних стадиях эмбрионального развития наблюдается значительная гемоцитопения со значительными цефалокаудальными пороками развития. Эти аномалии могут быть восстановлены путем введения мРНК RPS19 зебрафиш, в то время как введение мутантной мРНК RPS19 от пациентов DBA неэффективно.
Что касается лечения, пациенты с ДБА с мутациями RPS19 плохо реагировали на глюкокортикоидную терапию, и только 46% этих пациентов ответили на гормональную терапию, по сравнению с общим показателем эффективности гормонов почти 70% у пациентов с ДБА. Прогностически пациенты с DBA с мутациями RPS19 были значительно менее чувствительны к гормональной терапии (p<0,001) и чаще становились трансфузионно зависимыми и нуждались в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, совместимых с hla (p<0,001). Клиническая картина Начало заболевания медленное, значительная анемия появляется в первые 2-3 месяца жизни, а у подавляющего большинства пациентов симптомы проявляются в течение первого года жизни. Около 1/3 пациентов имеют врожденные пороки развития, такие как деформация большого пальца тройничного нерва, врожденный порок сердца, порок развития уретры, косоглазие или проявление синдрома Тернера с нормальным кариотипом или химеризмом XX/XO. Лабораторные исследования Гематология обычно представляет собой тяжелую макроцитарную нормохромную анемию с процентным содержанием ретикулоцитов <2%, лейкоциты и тромбоциты могут быть нормальными или слегка повышенными. Гемоглобин f выше нормы для того же возраста. Эритропоэтин повышен. Костный мозг: красная линия <5% с остановкой созревания, нормальное развитие линий гранулоцитов и мегакариоцитов, повышенное количество лимфоцитов. Культура стволовых клеток показывает отсутствие в культуре прогениторных клеток красной линии. У некоторых пациентов наблюдаются кариотипические аномалии. < p="">
Диагностические критерии
макроцитарная (ортоцитарная) ортохромная анемия, возникающая в течение первых 12 месяцев жизни; выраженное снижение ретикулоцитов; активная пролиферация костного мозга с выраженным снижением селективных клеток-предшественников красной линии; повышенный уровень эритропоэтина; нормальное или слегка сниженное количество лейкоцитов; нормальное или слегка повышенное количество тромбоцитов.
Дифференциальная диагностика
Требуется клиническая дифференциация от транзиторного гипоэритропоэтического расстройства. Заболевание обычно наблюдается у детей в возрасте 1-4 лет, и ему часто предшествует перенесенная вирусная инфекция. Степень анемии относительно легкая, гемоглобин F не повышен и может разрешиться спонтанно.
Гемолиз, вызывающий «ремиттирующий криз», также может иметь подобную картину костного мозга, но с более выраженными симптомами, связанными с гемолизом. Кроме того, у некоторых пациентов с DBA наблюдается повышенная доля лимфоцитов в костном мозге, что необходимо дифференцировать от острого лимфобластного лейкоза.
Лечение
Адренокортикотропный гормон Примерно 70% пациентов отвечают на первоначальное лечение; чем раньше начато лечение, тем оно эффективнее. Если лечение начато в течение 3 месяцев после начала заболевания, почти 100% детей реагируют на лечение. Преднизон менее эффективен, если его применение начинается после 3 лет от начала заболевания. Начальная доза преднизона обычно составляет 2,0 мг/кг в день. У тех, кто реагирует, через 2-4 недели наблюдается увеличение ретикулоцитов, а затем повышение гемоглобина. Длительная ремиссия может быть достигнута у 20% пациентов с ДБА после получения гормональной терапии.
2. Переливание крови Пациенты, не чувствительные к преднизону, часто полагаются на регулярное переливание эритроцитов для поддержания гемоглобина на уровне около 80 г/л. Длительное переливание может вызвать повышение гемоглобина, содержащего железо. Длительное переливание крови может вызвать железосодержащую гемоглобинемию, гемохроматоз и гепатомегалию. В тяжелых случаях постоянное переливание десферриоксамина может улучшить и отсрочить последствия накопления железа.
3, Иммунодепрессанты Циклофосфамид (CTX), циклоспорин А (CSA), 6-меркаптопурин (6-MP), винкристин (VCR) и др. Если CTX 3 мг/кг/сут или 6-MP 2 мг/кг/сут дается перорально в течение 2 месяцев, то после улучшения симптомов доза постепенно снижается до низкой поддерживающей дозы в течение 2-3 лет.
Трансплантация костного мозга доступна для тех, кто нечувствителен к адренокортикотропному гормону и нуждается в переливании крови для поддержания и при осложнениях. Выживаемость в течение 3 лет после аллогенной трансплантации костного мозга оценивается в 85%, однако перед трансплантацией необходимо провести скрининг для исключения доноров с мутантным RPS19.
5. генная терапия Хамагучи и др. использовали вирусный вектор, содержащий RPS19, для переноса RPS19 в CD34+ клетки костного мозга пациентов DBA с мутацией RPS19. Это говорит о том, что генная терапия с использованием вирусного вектора для переноса RPS19 пациентам с дефицитом RPS19 DBA вполне осуществима.
Рецепторы лактогена структурно и функционально схожи с рецепторами эритропоэтина. Лактоген может увеличивать эритропоэз in vitro, возможно, за счет увеличения экспрессии рецепторов эритропоэтина. Abkowitz и др. назначали метоклопрамид 600-900 мкг/кг/день внутримышечно 15 пациентам с гемохроматозом, которые поддерживались переливанием крови, и в 9 случаях достигли излечения или ремиссии.
Сообщалось, что андрогены, антитимоцитарный глобулин, антилимфоцитарный глобулин, вальпроевая кислота, лейцин и интерлейкин 3 были успешны в лечении DBA.
Прогноз
Прогноз — спонтанная ремиссия у 10%-20% пациентов; полная ремиссия или излечение могут быть достигнуты примерно у 70% пациентов при лечении, но у некоторых пациентов все еще рецидивы и они все еще могут достичь полной ремиссии при лечении; некоторые пациенты плохо лечатся и в основном полагаются на переливание крови для улучшения симптомов, поэтому они склонны к гемохроматозу и гепатомегалии; некоторые пациенты умирают от застойной сердечной недостаточности, миелодиспластического синдрома, лейкемии, злокачественной лимфомы и различных твердых опухолей. Медиана выживаемости составляет 38 лет.