Национальная всесторонняя онкологическая сеть (NCCN) пользуется широким влиянием в международном онкологическом сообществе при разработке клинических рекомендаций, основанных на последних высококачественных доказательных исследованиях в области онкологии и консенсусе экспертов. По сравнению со вторым изданием руководства 2014 года, в новом руководстве больше обновлений по гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), чем во втором издании руководства 2014 года. В новое руководство были внесены более подробные дополнения и усовершенствования в области скрининга и лечения ГЦК. В этой статье мы выделяем и объясняем конкретные пункты новых рекомендаций. 1. скрининг на ГЦК По данным Bruix et al., основными группами, восприимчивыми к ГЦК, являются цирротические пациенты и носители вируса гепатита В. Для этой группы населения новое руководство рекомендует проводить скрининг на ГЦК каждые 6-12 месяцев, либо с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), либо с помощью сывороточного альфа-фетопротеина (АФП), при этом новое руководство подчеркивает, что предпочтительным методом является УЗИ. Анализ на АФП и США являются наиболее часто используемыми инструментами скрининга ГЦК. В исследовании, проведенном в Китае на большой выборке пациентов с инфекцией вируса гепатита В или хроническим гепатитом, частота обнаружения, частота ложноположительных результатов и положительная прогностическая ценность US для ГЦК составили 84,0%, 2,9% и 6,6%, соответственно, по сравнению с 69,0%, 5,0% и 3,3% для AFP, и 92,0%, 7,5% и 3,0%, соответственно, для US в сочетании с AFP. 3.0%. Эти результаты показывают, что US является лучшим методом выявления при скрининге на ГЦК, но поскольку точность результатов US субъективно зависит от оператора, частота выявления ГЦК может быть увеличена, если одновременно наложить тест на АФП на восприимчивое население. Следует отметить, что у пациентов на ранних стадиях ГЦК уровень АФП в сыворотке крови обычно не повышен, что ограничивает использование АФП в скрининге ГЦК. Диагностика ГЦК в «новом руководстве» в основном такая же, как и в «руководстве». Критериями подтверждения диагноза являются наличие окклюзирующего поражения печени на основании цирроза или хронического заболевания печени, а также наличие 2 и более поражений печени на трехэтапных расширенных визуализационных исследованиях, таких как КТ, МРТ, ультрасонография (CEUS). В новых рекомендациях подчеркивается, что в случае окклюзирующего поражения, которое отрицательно при биопсии, но продолжает увеличиваться в размерах, если визуализация не подтверждает ГЦК, нельзя исключать возможность рака и рекомендуется наблюдение, включая многопрофильную идентификацию. Для пациентов с диагнозом ГЦК Новые рекомендации рекомендуют проведение комплексной мультидисциплинарной оценки, включая оценку специфического гепатита, оценку функции печени, КТ грудной клетки и т.д. По результатам оценки пациенты с ГЦК делятся на четыре категории: (1) пациенты с резектабельными или трансплантируемыми поражениями, которые могут быть прооперированы в зависимости от физического состояния пациента или сопутствующих заболеваний; (2) пациенты с нерезектабельными поражениями; и (3) пациенты с нетрансплантируемыми поражениями. (2) пациенты с неоперабельными поражениями; (3) пациенты с ограниченными поражениями или ограниченными поражениями с незначительными внепеченочными метастазами, которые неоперабельны из-за физического состояния пациента или осложнений; и (4) пациенты, у которых развились метастазы. Новые рекомендации рекомендуют различные методы лечения для разных пациентов, включая хирургическое, местное, системное лечение, клинические испытания и поддерживающую терапию. 3.1 Хирургическое лечение Основными вариантами хирургического лечения ГЦК являются частичная гепатэктомия и трансплантация печени. Частичная гепатэктомия является потенциально лечебным методом при паренхимальных опухолях любого размера без инвазии сосудов, при этом частота хирургических осложнений и смертность составляют ≤5%. Однако, поскольку частичная гепатэктомия при ГЦК также требует резекции нормально функционирующей паренхимы печени за пределами поражения, перед операцией следует тщательно оценить функциональное состояние пациента, наличие сопутствующих заболеваний, общую функцию печени, размер и функцию остаточной печени после резекции, а также клинические навыки, связанные с анатомией опухоли и печени. »Новые рекомендации предполагают, что частичная гепатэктомия может быть лечебным вариантом при соблюдении следующих условий (1) хорошая функция печени: класс А по Чайлд-Пью, отсутствие портальной гипертензии; (2) паренхимальная опухоль без макрососудистой инвазии: наличие визуальной или микроскопической сосудистой инвазии является сильным предиктором рецидива ГЦК; (3) адекватный остаточный объем печени: у пациентов без цирроза должно быть сохранено не менее 20% печени, а у пациентов с циррозом печени с функцией печени класса А по Чайлд-Пью должно быть сохранено не менее 20% печени, когда При обеспечении притока и оттока желчи должно быть оставлено не менее 30%-40% печени. Для пациентов, у которых соотношение послеоперационного остаточного объема печени (FLR)/общего объема печени ниже рекомендуемого значения и которые подходят для гепатэктомии, следует рассмотреть возможность предоперационной эмболизации воротной вены (PVE). Результаты большого ретроспективного исследования показали, что 5-летняя выживаемость после частичной гепатэктомии у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой составляет >50%, а у пациентов с ранней стадией гепатоцеллюлярной карциномы с хорошей функцией печени 5-летняя выживаемость может достигать приблизительно 70%. Однако роль частичной гепатэктомии у пациентов с резектабельной множественной гепатоцеллюлярной карциномой и пациентов с развившейся сосудистой инвазией является спорной. Недавний ретроспективный анализ показал, что общая 5-летняя выживаемость при частичной гепатэктомии при одной опухоли диаметром ≤5 см или при 3 опухолях диаметром ≤3 см составляет 81%. В новых рекомендациях говорится, что частичная гепатэктомия может рассматриваться для пациентов с ГЦК, отвечающих этим характеристикам, но перед операцией их необходимо тщательно обследовать. В 1996 году Mazzaferro и др. предложили Миланские критерии отбора пациентов с неоперабельной ГЦК и циррозом печени для трансплантации печени, а Объединенная сеть по совместному использованию органов (UNOSG) опубликовала Миланские критерии. Эти критерии были приняты Объединенной сетью по совместному использованию органов (UNOS) и пересмотрены как критерии UNOS для трансплантации печени: одна опухоль ≤5 см в диаметре или 2-3 опухоли ≤3 см в максимальном диаметре, без макрососудистой инвазии или внепеченочных метастазов. Пациенты с ГЦК, соответствующие критериям UNOS, могут быть рассмотрены на предмет трансплантации печени. В мире трансплантация печени широко признана в качестве первоначального метода лечения пациентов с ранней стадией рака печени и умеренным или тяжелым циррозом (т.е. пациентов с функцией печени класса B и C по Чайлд-Пью). Хотя критерии UNOS гласят, что пациенты, имеющие право на трансплантацию печени, не должны быть кандидатами на частичную гепатэктомию, частичная гепатэктомия в настоящее время также является распространенным вариантом клинического лечения пациентов с ранней стадией ГЦК класса А по Чайлд-Пью. К сожалению, нет исследований, сравнивающих первоначальное лечение этих пациентов с частичной гепатэктомией или трансплантацией печени, и Новые рекомендации предлагают, чтобы выбор первоначального лечения этих пациентов сочетался с комплексной мультидисциплинарной оценкой лечения. Возможность распространения критериев UNOS на пациентов с ГЦК, которые подходят для трансплантации печени, но имеют большие границы опухоли, в настоящее время является горячей темой дебатов в области трансплантации печени. Yao и др. из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) предложили расширенную версию критериев UNOS, а именно правило UCSF: пациенты с ГЦК с одной опухолью ≤ 6,5 см в диаметре или ≤ 3 опухолями с самой большой ≤ 4,5 см (также при соблюдении совокупного размера опухоли < 8 см) могут рассматриваться как кандидаты на трансплантацию печени. Кандидаты. Исследование выживаемости после трансплантации печени у пациентов, которые превышали критерии UNOS, но соответствовали критериям UCSF, выявило большой разброс в показателях 5-летней выживаемости - от 38% до 93%. Ретроспективный анализ базы данных UNOS показал, что подгруппа пациентов с опухолями диаметром 3-5 см имела значительно более низкие показатели выживаемости по сравнению с пациентами с опухолями меньшего размера. Поэтому ведутся споры о том, можно ли лечить пациентов с ГЦК, выходящей за рамки критериев UNOS, с помощью трансплантации печени, если они соответствуют расширенным критериям: сторонники утверждают, что пациентов с ГЦК, выходящей за рамки критериев UNOS, можно вылечить с помощью трансплантации печени; противники утверждают, что чрезмерный размер опухоли или ее стадирование увеличивают риск инвазии сосудов и рецидива опухоли, а также оказывают огромное давление на предложение и спрос на органы. Что касается того, следует ли рассматривать вопрос о трансплантации печени для пациентов, превышающих критерии UNOS, то в Новых рекомендациях в Принципах хирургии ГЦК говорится, что трансплантацию следует рассматривать для пациентов, соответствующих критериям UNOS, в то время как варианты лечения пациентов, немного превышающих критерии UNOS, являются более спорными, при этом некоторые исследовательские центры рассматривают возможность трансплантации. Кроме того, трансплантация печени может быть рассмотрена у пациентов, чьи опухоли превышают Миланские критерии, но соответствуют критериям после поэтапного лечения. Для пациентов с неоперабельными поражениями и ограниченными поражениями или ограниченными поражениями с незначительными внепеченочными метастазами, которые неоперабельны из-за состояния здоровья пациента или осложнений, руководство рекомендует нехирургические методы лечения, включая местные, системные, клинические испытания и поддерживающую терапию, из которых Новое руководство, основанное на втором издании 2014 года, рекомендует Новое руководство" основывается на втором издании руководства 2014 года, рекомендуя местное лечение, включая абляцию, прямую артериальную терапию и внешнюю радиотерапию, с дополнительными обновлениями по прямой артериальной терапии и внешней радиотерапии. "Впервые в новом руководстве "РЭ" упоминается как аббревиатура радиоэмболизации в контексте прямой артериальной терапии. Трансартериальная радиоэмболизация (TARE) - это новейший метод эмболизации, при котором в терапевтических целях в капиллярное русло, связанное с опухолью, доставляются высокие дозы излучения. Он вводится через катетер с внедренными микросферами иттрия-90, которые испускают бета-излучение, тем самым уменьшая воздействие радиации на нормальную ткань печени из-за ограниченного проникновения излучения. Радиоэмболизация, по многочисленным данным, является эффективным методом лечения ГЦК средней или продвинутой стадии. По сравнению с трансатеральной химиотерапевтической эмболизацией (TACE), нет существенной разницы в продолжительности выживания пациентов с ГЦК, получающих лечение с помощью TARE, но время до прогрессирования заболевания увеличивается, а радиотоксичность снижается. "В новых рекомендациях также подчеркивается, что все виды прямой артериальной терапии относительно противопоказаны пациентам с билирубином >51,3 мкмоль/л (3 мг/дл), если только не могут быть выполнены сегментарные инъекции. Кроме того, радиационный потенциал микросфер иттрия-90 вызывает повышенный риск развития заболеваний печени у пациентов с билирубином >34,2 мкмоль/л (2 мг/дл), поэтому при использовании TARE для лечения ГЦК следует уделять особое внимание функции печени пациента. »Новые рекомендации впервые добавляют лучевую терапию с модулированной интенсивностью (IMRT) и терапию протонным пучком (PBT) к принципам лечения внешней радиотерапией. IMRT — это передовой метод высокоточной лучевой терапии, который обеспечивает точную дозу радиации или рентгеновских лучей в опухоль или в определенное поле. IMRT позволяет безопасно доставлять более высокую и эффективную дозу облучения к самой опухоли с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с обычной радиотерапией. К его недостаткам относятся сложность эксплуатации, необходимость более длительного ежедневного времени обработки и дополнительного планирования, а также работы по проверке безопасности перед обработкой. В настоящее время IMRT широко применяется при раке простаты, раке головы и шеи и центральной нервной системы, а также в ограниченных случаях используется для лечения рака печени, а также рака молочной железы, щитовидной железы и легких. PBT — это лечение, в котором используются положительно заряженные атомы частиц, такие как позитроны, для проведения конформной наружной лучевой терапии в целевой области. Благодаря своим уникальным характеристикам осаждения дозы, PBT доставляет заранее определенную дозу излучения в целевую область по сравнению с фотонной наружной лучевой радиотерапией, т.е. быстро создает распределение дозы высокой интенсивности в пределах очень узкой определенной области ткани, формируя пик Брэгга, после чего энергия быстро распадается и выходит через тело без значительного осаждения дозы излучения за пределами целевой ткани. PBT подходит для ситуаций, когда окружающие нормальные ткани не могут быть защищены от облучения. Фаза I клинических испытаний PBT для лечения рака печени была завершена в сентябре 2014 года. 3.3 Системная терапия У большинства пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой диагностируется прогрессирующее заболевание, и они потеряли возможность радикального лечения; поэтому системная терапия является единственным вариантом для пациентов с очень прогрессирующей ГЦК. Системная терапия состоит в основном из химиотерапии на основе сорафениба, которая может быть системной или внутриартериальной. »Новые рекомендации рекомендуют, чтобы пациенты с неоперабельными опухолями по печеночным причинам оценивались на предмет трансплантации и активно направлялись в центр трансплантации, если они подходят для трансплантации, в то время как те, кто не подходит, могут быть рассмотрены для местного лечения, системного лечения химиотерапией на основе сорафениба, клинических испытаний и поддерживающей терапии.» Новые рекомендации рекомендуют предпочесть местное лечение и говорят о том, что нет данных, подтверждающих необходимость применения химиотерапии. Основным режимом химиотерапии, используемым в настоящее время для лечения прогрессирующей ГЦК, как на национальном, так и на международном уровне, является сорафениб. Новые рекомендации рекомендуют сорафениб пациентам с неоперабельными поражениями, пациентам с обширными поражениями, которые не подходят для трансплантации печени, пациентам с ограниченными поражениями, которые не подходят для операции из-за медицинских условий или сопутствующих заболеваний, а также пациентам с развившимися метастазами, если функция печени соответствует классу А по Чайлд-Пью. Сорафениб также может применяться у пациентов с функцией печени класса B по классификации Чайлд-Пью, однако данные о безопасности и дозировке пока отсутствуют. Поэтому Новое руководство рекомендует использовать сорафениб с особой осторожностью у пациентов с повышенным билирубином. В отношении целевой терапии у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в Новом руководстве также упоминается бевацизумаб — ингибитор рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), который показал определенную терапевтическую эффективность в клинических испытаниях у пациентов с прогрессирующей ГЦК, однако существует недостаток подтвержденных данных испытаний, подтверждающих его эффективность. Тем не менее, существует недостаток подтвержденных данных исследований в поддержку его клинического лечения. В ежегодном отчете ASCO: Advances in Clinical Oncology 2015 также упоминается ленватиниб, ингибитор тирозинкиназы, блокирующий ряд факторов, включая VEGFR1-3, рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) 1-4 и рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) β в опухолевых клетках, в качестве целевой терапии гепатоцеллюлярной карциномы. но клинических данных, подтверждающих это, также не хватает. Прогноз для ГЦК плохой, и большинство случаев диагностируется на поздней стадии, а в результате длительных исследований появилось много передовых терапевтических мер. Новые рекомендации» рекомендуют: (1) сорафениб в качестве препарата первой линии для пациентов с прогрессирующей ГЦК с функцией печени класса А по Чайлд-Пью и как вариант класса 2А при функции печени класса В по Чайлд-Пью; (2) трансплантация печени является лучшим вариантом лечения для пациентов с ранней стадией ГЦК, соответствующих критериям UNOS. (2) переходная терапия может быть использована для пациентов с ГЦК, чтобы уменьшить вероятность прогрессирования опухоли и исключения из списка трансплантации; (3) местное лечение может быть рассмотрено для пациентов с ГЦК, которые не подходят для хирургического лечения: абляция подходит для правильно расположенных и небольших опухолей, диагностированных после мультидисциплинарной консультации; прямая артериальная терапия, включая TACE и TARE, может быть использована для пациентов, которые являются неоперабельными или неоперабельными и не подходят для абляции. Внешняя радиотерапия показана пациентам с одной-тремя опухолями без или с незначительными метастазами, а также может быть вариантом, когда абляция и эмболизация противопоказаны; (4) Все пациенты с ГЦК должны пройти предварительное обследование, необходим тщательный отбор пациентов для терапевтических целей и активное междисциплинарное сотрудничество; для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой доступно мало высококачественных рандомизированных клинических исследований, и участие в проспективных клинических исследованиях лучше всего независимо от стадии пациента. Участие в проспективных клинических исследованиях — лучший подход к лечению, независимо от стадии заболевания пациента. В 2011 году Комитет по раку печени Китайской противораковой ассоциации выпустил Консенсус экспертов по локальной абляционной терапии первичного рака печени, и в том же году бывшее Министерство здравоохранения выпустило «Стандарт диагностики и лечения первичного рака печени». Рекомендации по клинической практике NCCN — это консенсус, достигнутый многопрофильными экспертами в США на основе клинических данных и опыта лечения. Однако существуют некоторые расхождения с консенсусом по ведению опухолей печени, достигнутым отечественными экспертами. Мы должны ссылаться на рекомендации NCCN, принимая во внимание реальную клиническую ситуацию в Китае.