1. хирургия метастазов колоректального рака
Исследования показали, что хирургическая резекция метастазов печени при колоректальном раке потенциально целесообразна у селективных пациентов, а 5-летняя выживаемость без болезни составляет до 20%. Колоректальный рак также может давать метастазы в легкие, и большинство рекомендуемых стратегий лечения метастазов в печень также применимы к метастазам в легкие, а комбинированная гепатопульмональная резекция подходит только для очень избирательных пациентов. Данные также свидетельствуют о том, что метастазы, рецидивирующие в печени, можно повторно подвергнуть хирургической резекции, однако 5-летняя выживаемость снижается с каждой операцией, а наличие внепеченочного заболевания на момент операции является независимым фактором плохого прогноза.
Одновременная резекция или поэтапная резекция возможна как для первичных, так и для метастатических поражений. При нерезектабельных метастазах и при отсутствии острой обструкции первичной опухоли паллиативная резекция первичного очага является редким показанием, а химиотерапия — лечением выбора.
2. лечение печени
Хотя стандартным методом лечения резектабельного метастатического заболевания является хирургическая резекция, для конкретного пациента может быть показано и местное нехирургическое лечение печени.
(1) Инфузия печеночной артерии (HAI)
Побочные эффекты терапии НПВП включают билиарную токсичность. Комитет считает, что лечение ВАО подходит для факультативных пациентов и должно использоваться только в тех случаях, когда имеется большой опыт как хирургического, так и онкологического лечения.
(2) Эмболизация артерий
Трансартериальная химиоэмболизация (ТАСЭ) включает канюляцию печеночной артерии для создания обструкции с целью облегчения местного введения химиотерапии. Имеющихся данных недостаточно, чтобы рекомендовать ТАСЭ для лечения метастазов в печень при колоректальном раке, за исключением клинических испытаний.
(3) Радиотерапия
Радиотерапия включает либо внутриартериальное введение радиоактивных частиц для эмболизации, либо конфокальное внешнее облучение. Первый должен использоваться только для высоко отобранных пациентов, а второй — только для пациентов с ограниченными гепатопульмональными метастазами или пациентов со значительными симптомами или клиническими испытаниями, и не должен облучать место операции.
(4) Абляция опухоли
Абляция может быть рассмотрена для пациентов, которые физически не могут перенести резекцию. Методы абляции включают радиочастотную абляцию, микроволновую абляцию и холодовую абляцию. Комитет не рекомендует абляцию как альтернативу операции для резектабельных пациентов. Хирургия или абляция или абляция в сочетании с хирургическим вмешательством не рекомендуется пациентам, чьи очаги поражения не могут быть полностью удалены.
3. метастазы в брюшной полости
Колоректальные метастазы возникают примерно у 17% пациентов, а метастазы в брюшину — только у 2% пациентов, у которых PFS и OS обычно короче, чем у пациентов без метастазов в брюшину. Цель лечения в основном паллиативная. Комитет предупредил, что лечение бевацизумабом пациентов с колоректальными стентами повышает риск перфорации.
Циторедуктивная хирургия и периоперационная согретая внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC) при метастазах в брюшную полость характеризуются высоким уровнем осложнений, связанных с лечением, и 8% смертностью, и, по-видимому, нет улучшения долгосрочной выживаемости, и в настоящее время комитет считает, что использование циторедуктивной хирургии в сочетании с HIPEC при диффузных метастазах в брюшную полость целесообразно только для клинических испытаний. Однако комитет также признал, что для подтверждения этого метода лечения необходимо провести дополнительные испытания.
4. определение резектабельности
Пациенты с диагнозом потенциально резектабельного колоректального рака должны пройти мультидисциплинарную оценку, включая консультацию хирурга для оценки статуса резектабельности. Критериями для определения резектабельности пациента с метастатическим заболеванием являются полная резекция всего заболевания с отрицательными краями и адекватная функция печени. Для тех, у кого остаточная функция печени недостаточна, может быть использована предоперационная портальная эмболизация пораженной печени для повышения ее сохранности. Следует отметить, что размер опухоли сам по себе не является противопоказанием к ее резекции. Целью резекции метастазов печени является излечение заболевания, и пользы от операции по удалению метастазов нет.
5. конверсия в резектабельную
У большинства пациентов с метастазами болезнь нерезектабельна; однако ограниченные метастазы в печень, вовлекающие ключевые структуры, могут быть хирургически резектабельны после регрессии опухоли, и такие пациенты должны быть высоко оценены для проведения химиотерапии, чтобы уменьшить метастазы и перевести их в резектабельные; пациенты с множественными метастазами в печень или легкие, для которых только химиотерапия не позволяет получить резекцию R0, должны рассматриваться как нерезектабельные поражения, не поддающиеся конверсии.
Любой режим химиотерапии, используемый для лечения метастатического заболевания, может быть использован для конверсионной терапии, но не для удаления микрометастазов, а для попытки добиться регрессии опухоли. Важно отметить, что схемы, содержащие иринотекан и оксалиплатин, могут вызывать печеночный стеатогепатит и синусоидальное поражение печени. Чтобы снизить гепатотоксичность, рекомендуется проводить эту операцию сразу же, как только появится возможность для хирургического вмешательства. Для химиотерапии при начальной неоперабельной форме заболевания Комитет рекомендует проводить повторную оценку заболевания каждые два месяца.
6. неоадъювантная и адъювантная терапия при резектабельном заболевании
Комитет рекомендует назначать системную химиотерапию пациентам с метастатическими заболеваниями после резекции для удаления остаточной болезни, а периоперационный период лечения должен составлять около 6 месяцев. Выбор режима предоперационной и послеоперационной химиотерапии зависит от анамнеза и ответа на химиотерапию, безопасности и согласованности рекомендаций адъювантной и неоадъювантной химиотерапии. Если опухоль продолжает расти на неоадъювантной химиотерапии, ее переводят на другой режим или наблюдают за ней. Соответствующая последовательность химиотерапии неясна. Резектабельным пациентам должна быть выполнена резекция печени с последующей послеоперационной адъювантной химиотерапией или периоперационной химиотерапией.
Возможными преимуществами предоперационной химиотерапии являются: более раннее лечение микрометастатического заболевания, определение ответа на химиотерапию и избежание местного лечения у пациентов с ранним прогрессированием заболевания. Недостатком является то, что если во время лечения происходит прогрессирование или полная ремиссия, то возможность проведения операции может быть упущена. Вот почему необходимо частое обследование пациентов, проходящих предоперационную химиотерапию, при тесном общении между многопрофильными специалистами и пациентами, чтобы оптимизировать стратегии предоперационного лечения и сроки хирургического вмешательства. Другим риском предоперационной химиотерапии является гепатотоксичность, поэтому неоадъювантную химиотерапию желательно ограничить 2-3 месяцами.
7. химиотерапия при прогрессирующем или метастатическом заболевании
Препараты, используемые для лечения множественного метастатического колоректального рака, могут применяться в комбинации или самостоятельно, включая 5-FU/LV, капецитабин, иринотекан, оксалиплатин, бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, абциксимаб и регифиниб. Выбор лечения основывается на цели лечения, типе и продолжительности предыдущего лечения, а также токсичности лечебного препарата. Если пациент физически способен переносить более интенсивную химиотерапию, рекомендуется, например, одна из следующих пяти схем: FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU/LV или FOLFOXIRI.
(1) Последовательность и сроки лечения
До наступления эры таргетной терапии исследования показали, что разница в клинических исходах при проведении сначала сильной или слабой химиотерапии была незначительной. При метастатическом заболевании все эти схемы равноценны, не имеют приоритетных рекомендаций, как и при начальном лечении биопрепаратами.
(2) Режимы не рекомендуются
Схема IFL не рекомендуется из-за токсичности и снижения эффективности; схема CapeIRI или схема CapeIRI/бевацизумаб не рекомендуется для первой линии лечения метастатического колоректального рака; комбинация биологических агентов не рекомендуется, поскольку она не улучшает результаты, но увеличивает токсичность.
(3) Токсичность капецитабина
Комитет отметил, что: у пациентов со сниженным клиренсом креатинина может развиться накопление препарата, поэтому необходимо корректировать дозу; частота возникновения синдрома «рука-нога» выше, чем у 5-ФУ/ЛВ; у пациентов из Северной Америки вероятность возникновения побочных эффектов может быть выше, поэтому их следует тщательно контролировать и корректировать дозу в зависимости от побочных эффектов. Недавние исследования показали, что синдром «рука-нога» связан с улучшением OS.
(4) Токсичность иринотекана
Основные из них включают раннюю и позднюю диарею, обезвоживание и тяжелую нейтропению. Иринотекан вызывает инактивацию фермента UGT1A1, который участвует в преобразовании билирубина и дефицит которого может привести к повышению непрямого билирубина. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении иринотекана при наличии дефицита UGT1A1 или при повышенном непрямом билирубине.
Некоторые дефициты UGT1A1 приводят к снижению метаболической инактивации иринотекана, накоплению препарата и повышению токсичности. Максимально переносимая доза иринотекана составляет 850 мг, 700 мг и 400 мг для пациентов с дефицитом UGT1A1, так как пациенту потребуется снижение дозы независимо от результата.
(5) Лечение 5-ФУ/ЛВ или капецитабином
Для пациентов, которые не переносят сильную химиотерапию, руководство рекомендует лечение 5-ФУ/ЛВ или капецитабином, с бевацизумабом или без него. Если это менее интенсивное лечение не улучшает функциональный статус пациента, целесообразно перейти к поддерживающей терапии; если он улучшается, следует использовать более интенсивную схему лечения, как рекомендовано выше.
(6) FOLFOXIRI
Эта сильная химиотерапия должна применяться только у высоко отобранных пациентов, у которых есть вероятность перехода в резектабельную форму заболевания.
(7) Бевацизумаб
Это гуманизированное моноклональное антитело, используемое для блокирования опухолевого ангиогенеза. Исследования показали пользу от лечения первой линии метастатического колоректального рака бевацизумабом, однако нет данных, позволяющих уточнить, следует ли использовать бевацизумаб в периоперационном лечении резектабельного метастатического заболевания. Комитет не рекомендует использовать бевацизумаб для адъювантного лечения заболевания IV стадии после резекции, если ответ на терапию бевацизумабом не наблюдается при неоадъювантном лечении.
FDA согласилось добавить во вкладыш к бевацизумабу предупреждение о том, что после приема бевацизумаба существует риск развития некротизирующего фасциита, иногда со смертельным исходом, обычно вторичного по отношению к осложнениям заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образованию свищей.
Применение бевацизумаба может препятствовать заживлению ран. Комитет рекомендует, чтобы между плановой операцией и последним приемом бевацизумаба прошло не менее 6 недель. Предыдущие клинические исследования показали, что прекращение анти-VEGF терапии может ускорить рецидив, сделать рецидивирующие опухоли более агрессивными и увеличить смертность, однако последние результаты свидетельствуют об отсутствии эффекта рецидива.
(8) Цетуксимаб и панитумумаб
Оба препарата представляют собой моноклональные антитела, которые воздействуют на EGFR, подавляя его сигнальные потоки. На них могут возникать серьезные инфузионные реакции, включая аллергию; они также могут вызывать кожную токсичность, которая связана с ответом на лечение и выживаемостью; кроме того, оба препарата могут вызывать венозный тромбоз и другие серьезные побочные эффекты.
(9) KRAS, NRAS, BRAF
Комитет настоятельно рекомендует пациентам с метастатическим колоректальным раком проводить тестирование первичной или метастатической опухоли на RAS и BRAF. Рекомендация тестирования на RAS не означает предпочтения конкретной схемы лечения в первой линии. Раннее установление статуса RAS полезно для обеспечения непрерывности лечения и рассмотрения других методов лечения при наличии мутаций. Анти-EGFR агенты не имеют эффекта у пациентов с I, II и III стадией и не рекомендуются для тестирования.
Мутации KRAS являются ранним событием в колоректальном раке, и существует сильная корреляция между статусом мутации в первичных и метастатических очагах. Образцы новых биопсий не требуются только для определения статуса RAS, если нет ни первичных, ни метастатических образцов. Комитет рекомендует проводить тестирование KRAS, NRAS, BRAF только в лабораториях, авторизованных по CLIA-88, и не рекомендует проводить какие-либо специфические тесты. Пациенты с мутациями RAS не должны получать лечение цетуксимабом и панитумумабом.
Комитет рекомендовал проведение анализа на BRAF для диагностики заболевания IV стадии. Комитет пришел к выводу, что нет доказательств того, что анти-EGFR терапия может применяться в зависимости от статуса мутации BRAF. Некоторые исследования показали ассоциацию между мутациями BRAF с клиникопатологическими особенностями особенно высокого риска и проксимальными опухолями, опухолями T4 и плохой дифференцировкой.
(10) Цетуксимаб + FOLFOX
Основываясь на результатах исследования CALGB/SWOG80405, Комитет рекомендовал использовать цетуксимаб + FOLFOX для начального лечения прогрессирующего или метастатического заболевания. Комитет предупредил, что использование цетуксимаба для периоперационного лечения может быть вредным и что следует проявлять осторожность при лечении пациентов с резектабельными метастазами и потенциально трансформируемыми резектабельными пациентами с помощью цетуксимаба + FOLFOX. Комитет рассмотрел добавление цетуксимаба, панитумумаба или бевацизумаба к химиотерапии как равноценные варианты при метастатическом раке, первой линии терапии и RAS дикого типа.
(11) Терапия после прогрессирования
Лечение после прогрессирования метастатической болезни зависит от предшествующей терапии. Комитет не рекомендовал митомицин, интерферон, паклитаксел, метотрексат, пеметрексед, сунитиниб, сорафениб, эрлотиниб или гемцитабин ни в качестве одного агента, ни в комбинации. Кроме того, исследования показали отсутствие объективного ответа при использовании только капецитабина у пациентов, прогрессирующих после лечения 5-ФУ.
Рекомендуемый выбор лечения после прогрессирования заболевания на фоне приема 5-ФУ/ЛВ-содержащих или капецитабиновых схем первой линии основан, прежде всего, на первоначальной схеме лечения
(i) Пациентам, получающим начальное лечение препаратами FOLFOX или CapeOX, FOLFIRI или иринотекан отдельно или в комбинации с цетуксимабом или панитумумабом (RAS дикого типа), бевацизумабом или абциксимабом, также рекомендуются варианты.
(ii) Пациенты, получающие в качестве начального лечения схему FOLFIRI, FOLFOX или CapeOX или в комбинации с бевацизумабом; цетуксимаб или панитумумаб в комбинации с иринотеканом; рекомендуется также одноагентный цетуксимаб или панитумумаб.
(iii) Для пациентов, получающих монотерапию 5-ФУ/ЛВ или капецитабином, варианты лечения второй линии включают FOLFOX, CapeOX, FOLFIRI, одноагентный иринотекан или иринотекан в комбинации с оксалиплатином. Все эти схемы можно сочетать с бевацизумабом или абциксимабом.
④ Для пациентов, получающих FOLFOXIRI в качестве начальной терапии, цетуксимаб или панитумумаб отдельно или в комбинации с иринотеканом является рекомендуемым вариантом для пациентов с RAS дикого типа.
(12) Применение бевацизумаба при заболеваниях, не относящихся к первой линии терапии
Бевацизумаб был добавлен к терапии второй линии в издании руководства 2013 года на основании выводов Комитета и может сочетаться с любой схемой (за исключением других биологических препаратов); доказательств сочетания с иринотеканом недостаточно, но оно приемлемо для пациентов, прогрессирующих на 5-ФУ/ЛВ-содержащих или капецитабиновых схемах. Бевацизумаб может быть добавлен после прогрессирования, если бевацизумаб не используется в начальной терапии.
(13) Цетуксимаб и панитумумаб в непервой линии лечения
Комитет не рекомендует переходить на другой препарат после неудачи терапии цетуксимабом или панитумумабом.
(14) Абциксимаб
Наиболее распространенными побочными эффектами этого препарата являются слабость, диарея, гипертония, венозный тромбоз и инфекция. Комитет счел, что абциксимаб в комбинации с FOLFIRI или иринотеканом подходит для лечения второй линии, и что пациент не принимал иринотекан-содержащую схему лечения первой линии.
(15) Регифениб
Комитет рекомендует реграфиниб для третьей линии лечения метастатического колоректального рака, устойчивого к химиотерапии, и далее. Для пациентов с мутантным RAS регефениб используется в третьей линии терапии, а пациенты с RAS дикого типа получают регефениб в качестве третьей или четвертой линии терапии. Наиболее распространенными побочными эффектами класса 3 и выше являются кожные реакции на руках и ногах, усталость, гипертония, диарея, сыпь и, в меньшей степени, летальная гепатотоксичность.
8. лечение сопутствующего метастатического заболевания
При подозрении на метастатическую аденокарциному толстой кишки следует провести адекватные исследования, включая RAS, а в случаях с диким типом следует рассмотреть возможность тестирования на BRAF. Рутинная ПЭТ/КТ не рекомендуется, но является необязательной у некоторых потенциально излечимых хирургическим путем пациентов для определения наличия других метастазов; она также не используется для оценки ответа на химиотерапию, поскольку могут быть временные отрицательные результаты после химиотерапии и ложноположительные результаты из-за инфекции или хирургического воспаления.
В критерии потенциального хирургического излечения включены те пациенты, которые были переведены на хирургическое излечение с помощью предоперационной химиотерапии. Куративная резекция невозможна у большинства пациентов с внепеченочными метастазами, а трансляционная резекция более целесообразна для пациентов, ограниченных печеночными метастазами.
(1) Сопутствующие резектабельные гепатопульмональные метастазы
Метастазы в печени при колоректальном раке могут быть удалены одновременно с первичным очагом или фракционно. При фракционной резекции обычно сначала удаляется первичный очаг, но в настоящее время более приемлемо сначала удалять метастазы в печени, а затем первичный очаг, после чего проводится адъювантная химиотерапия. Существуют также доказательства того, что химиотерапия между резекцией печени и первичной резекцией может быть эффективной у некоторых пациентов.
Если у пациента имеются сопутствующие гепатопульмональные метастазы, которые поддаются резекции, комитет рекомендует следующие варианты.
① одновременная или фракционная колэктомия и гепатопульмональная резекция с последующей адъювантной химиотерапией, предпочтительно FOLFOX или CapeOX.
(ii) неоадъювантная химиотерапия в течение 2-3 месяцев (FOLFIRI, FOLFOX, химиотерапия CapeOX или в сочетании с бевацизумабом, FOLFIRI, FOLFOX в сочетании с панитумумабом, FOLFIRI в сочетании с цетуксимабом) с последующей одновременной или фракционной колэктомией при метастазах в толстую кишку и печень и легкие.
(iii) Адъювантная химиотерапия после колэктомии (по той же схеме, что и выше) и резекции метастатических поражений. Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия не должна превышать в общей сложности 6 месяцев. В случаях, когда метастазы имеются только в печени, в опытных центрах также возможно проведение HAI.
(2) Сопутствующие нерезектабельные гепатопульмональные метастазы
Пациенты должны проходить обследование каждые 2 месяца, и, если добавляется бевацизумаб, последний курс лечения должен быть проведен не менее чем за 6 недель до операции и 6-8 недель после операции перед возобновлением приема бевацизумаба. В случаях перехода заболевания в резектабельную форму возможна одновременная или этапная резекция. Лечение HAI также доступно в опытных центрах. Абляционная терапия отдельно или в сочетании с хирургическим вмешательством доступна для пациентов, у которых все метастатические заболевания поддаются лечению.
Пациенты, которые не отвечают на лечение, должны продолжать получать химиотерапию, которая основана на схеме лечения метастатической болезни; некурабельная дебулькационная операция или абляция не рекомендуется; химиотерапия рекомендуется для тех, у кого есть только метастазы в печени или легких, которые не могут быть удалены хирургическим путем; комитет считает, что риски резекции бессимптомных первичных опухолей в неоперабельных случаях значительно перевешивают преимущества. Паллиативная резекция уместна только в случае надвигающейся непроходимости или острого кровотечения. Удаление первичной опухоли не снижает риск перфорации при использовании бевацизумаба, поскольку перфорация толстой кишки и первичного очага встречается редко.
(3) Сопутствующие метастазы в брюшной полости
Паллиативная хирургическая резекция, включая колэктомию, отводящую колэктомию, шунтирование или стентирование, с последующей химиотерапией должна проводиться у пациентов с метастазами в брюшной полости, которые вскоре могут стать обструктивными. Лечение пациентов без обструкции заключается в химиотерапии.
9. лечение неконкурентного метастатического заболевания
Тесты на метастатическую болезнь включают расширенную КТ или МРТ, ПЭТ/КТ также может быть рассмотрен для быстрого выявления наличия других внепеченочных метастазов, определения статуса RAS и рассмотрения возможности тестирования на BRAF. Лечение некоронарогенного метастатического заболевания отличается от лечения сопутствующего метастатического заболевания тем, что лечение резектабельного заболевания включает резекцию с последующей 6-месячной периоперационной химиотерапией, причем схема выбирается с учетом предшествующей химиотерапии в анамнезе.
FOLFOX или CapeOX являются предпочтительными схемами для тех, у кого нет истории химиотерапии, в то время как FLOX, капецитабин и 5-FU/LV также являются вариантами. Есть некоторые случаи, когда периоперационная химиотерапия не рекомендуется, особенно для тех, у кого в анамнезе была химиотерапия оксалиплатином, которые могут выбрать наблюдение после резекции, также наблюдение целесообразно для опухолей, растущих в ходе неоадъювантной терапии. Химиотерапия назначается при неоперабельном заболевании, а для больных с метастазами только в печени лечение HAI является необязательным. Пациенты, получающие паллиативную химиотерапию, должны проходить КТ или МРТ каждые 2-3 месяца.