Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Фебуксостат таблетки инструкция (фармакологическая часть)
Название препарата]
Общее название: таблетки Фебуксостат
Английское название: Febuxostat Tablets
Ханьюй пиньинь: Фэйбусита Пянь
Ингредиенты
Действующим веществом этого препарата является фебуксостат.
Химическое название: 2-[3-циано-4-(2-метилпропокси)фенил]-4-метилтиазол-5-карбоновая кислота
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C16H16N2O3S
Молекулярная масса: 316,37
Свойства
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Показан для длительного лечения гиперурикемии у пациентов с подагрой.
Не рекомендуется при гиперурикемии без клинических симптомов.
Спецификация
40 мг
Дозировка]
Начальная доза 20 мг один раз в день рекомендуется для первоначального лечения подагрического артрита (приступа подагры) в связи с быстрым снижением значений мочевой кислоты в крови. Эффективная доза.
При приеме препарата не нужно учитывать влияние пищи и антацидов.
Особые группы населения
Пациенты с печеночной недостаточностью: не требуется корректировка дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по Чайлд-Пью). Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалась, поэтому фебуксостат следует применять с осторожностью у таких пациентов.
Почечная недостаточность: Не требуется корректировки дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (Clcr 30-89 мл/мин). Нет адекватных исследований у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Clcr < 30 мл/мин), поэтому фебуксостат следует применять с осторожностью у таких пациентов.
Приступы подагры
Поскольку данный препарат является лекарством, понижающим уровень мочевой кислоты, его применение во время приступа подагрического артрита (приступа подагры) может снизить значение мочевой кислоты в крови и ухудшить течение подагрического артрита (приступа подагры), поэтому его не следует применять пациентам с подагрическим артритом до его применения, пока симптомы не стабилизируются. Кроме того, если во время применения данного препарата выявлен подагрический артрит (приступ подагры), дозировку препарата можно не менять, а сочетать его с колхицином, нестероидными противовоспалительными препаратами и кортикостероидами надпочечников в соответствии с конкретными симптомами.
Побочные реакции
В зарубежной литературе сообщается следующая информация.
1. опыт клинических исследований
Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с другим препаратом в клинических испытаниях, и она не отражает частоту случаев в клинической практике.
В клиническом исследовании 2757 гиперурикемических пациентов с подагрой получали 40 мг или 80 мг фебуксостата один раз в день. 559 пациентов в группе дозы 40 мг получали лечение в течение ≥ 6 месяцев. 1377 пациентов в группе дозы 80 мг получали лечение в течение ≥ 6 месяцев, 674 пациента в течение ≥ 1 года и 515 пациентов в течение ≥ 2 лет.
Общие побочные эффекты
Определенные врачом побочные реакции, связанные с исследуемым препаратом в трех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях в течение периода лечения продолжительностью от 6 до 12 месяцев, были следующими.
Таблица 1 Распространенные побочные реакции на фебуксостат#
Побочные реакции Плацебо фебуксостат Аллопуринол* (N = 134) 40 мг/день
(N = 757) 80 мг/сут
(N = 1279) (N = 1277) Ненормальная функция печени
тошнота
Боль в суставах
Кожная сыпь 0,7%
0.7%
0%
0.7% 6.6%
1.1%
1.1%
0.5%4.6%
1.3%
0.7% 0.7%
1.6%4.2%
0.8%
0.7%
1,6% # Общие побочные реакции: частота возникновения составила не менее 1% в группе, получавшей фебуксостат, и была выше, чем в группе плацебо, не менее 0,5%.
* В зависимости от почечной недостаточности назначались различные дозы аллопуринола: в 10 случаях 100 мг, в 145 случаях 200 мг и в 1122 случаях 300 мг.
Наиболее распространенной побочной реакцией, приведшей к прекращению лечения, было нарушение функции печени, при этом частота прекращения лечения составила 1,8% в группе фебуксостата 40 мг, 1,2% в группе 80 мг и 0,9% в группе аллопуринола.
В дополнение к побочным реакциям, указанным в таблице 1, частота возникновения головокружения, хотя и составляла более 1% в группе, получавшей фебуксостат, была выше, чем в группе плацебо — менее 0,5%.
Изредка возникающие побочные реакции
В клинических исследованиях фазы II и фазы III следующие побочные реакции возникали менее чем у 1% испытуемых при приеме доз в диапазоне от 40 до 240 мг.
Гематологическая и лимфатическая система: анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лейкоцитоз/снижение, нейтропения, аллогенная цитопения, спленомегалия, тромбоцитопения.
Сердце: стенокардия, фибрилляция/трепетание предсердий, шум в сердце, аномальная ЭКГ, сердцебиение, синусовая брадикардия, тахикардия.
Ухо и вагус: глухота, шум в ушах, головокружение.
Глаза: затуманенное зрение.
Желудочно-кишечный тракт: вздутие живота, боль в животе, запор, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, частый стул, желудочно-кишечный дискомфорт, гастрит, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в деснах, кровохарканье, повышенная кислотность, кровь в стуле, язвы во рту, панкреатит, пептические язвы, рвота.
Системные и места введения: слабость, боль в груди/дискомфорт в груди, отек, усталость, аномальные ощущения, аномальная походка, гриппоподобные симптомы, шишки, боль, жажда.
Гепатобилиарная система: желчные камни/холангит, стеатоз печени, гепатит, гепатомегалия.
Иммунная система: аллергические реакции.
Инфекции: опоясывающий герпес.
Осложнения: ушибы.
Метаболизм и питание: анорексия, снижение/увеличение аппетита, обезвоживание, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, потеря/набор веса.
Костно-мышечная и соединительная ткань: артрит, скованность суставов, отек суставов, мышечные спазмы/судороги/напряжение/слабость, скелетная боль/скованность, миалгия.
Неврологические: нарушения вкуса, нарушения равновесия, цереброваскулярные аварии, синдром Гийена-Барре, головные боли, легкий гемипарез, притупление чувствительности, гипосмия, лакунарный инфаркт головного мозга, летаргия, психоз, мигрень, сенсорные нарушения, сонливость, транзиторная ишемическая атака, тремор.
Психические расстройства: раздражительность, тревожность, депрессия, бессонница, раздражительность, гиперсексуальность, повышенная чувствительность, острое тревожное расстройство, изменения личности.
Мочевыделительная система: гематурия, камни в почках, частое мочеиспускание, протеинурия, почечная недостаточность, почечная недостаточность, ургентность мочеиспускания, недержание мочи.
Репродуктивная система и молочные железы: боль в груди, эректильная дисфункция, гинекомастия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные: бронхит, кашель, одышка, эпистаксис, сухость в носу, чрезмерное выделение секрета из пазух, отек гортани, заложенность дыхательных путей, чихание, воспаление горла, инфекции верхних дыхательных путей.
Кожа и подкожные ткани: алопеция, ангионевротический отек, дерматит, почесуха, петехии, экзема, изменение цвета волос, аномальный рост волос, гипергидроз, шелушение, петехии, светочувствительность, пруритус, пурпура, обесцвечивание/пигментация кожи, повреждения кожи, аномальный запах кожи, крапивница.
Сосудистые: гиперемия, приливы жара, гипертония, гипотония.
Лабораторные показатели: увеличенное активированное частичное тромбопластиновое время, повышенный креатин, пониженный бикарбонат, повышенный натрий, аномальная ЭЭГ, повышенная глюкоза, повышенный холестерин, повышенные триглицериды, повышенная амилаза, повышенный калий, повышенный тиреотропный гормон, пониженное количество тромбоцитов, пониженный удельный объем эритроцитов, пониженный гемоглобин, повышенный средний объем эритроцитов, пониженные эритроциты, повышенный креатинин, повышенная мочевина крови, кровь. соотношение азота мочевины и креатинина, повышение креатинфосфокиназы, повышение щелочной фосфатазы, повышение лактатдегидрогеназы, повышение простат-специфического антигена, увеличение/уменьшение количества мочи, снижение количества лимфоцитов, снижение количества нейтрофилов, повышение/уменьшение количества лейкоцитов, аномальный тест на коагуляцию, повышение ЛПНП, увеличение протромбинового времени, тубулярная моча, положительные лейкоциты в моче, положительный белок в моче, повышение С-реактивного фактора в моче Повышенное содержание белка.
Сердечно-сосудистый риск
В рандомизированных контролируемых и долгосрочных расширенных исследованиях сердечно-сосудистые события и смерть входят в число предварительно определенных конечных точек (включая сердечно-сосудистую смерть, несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный инсульт) APTC (Anti-Platelet Trialists’ Collaborations). В рандомизированном контролируемом исследовании фазы III частота событий APTC на 100 пациенто-лет составила 0 (95% ДИ от 0,00 до 6,16) в группе плацебо, 0 (95% ДИ от 0,00 до 1,08) в группе фебуксостата 40 мг, 1,09 (95% ДИ от 0,44 до 2,24) в группе фебуксостата 80 мг и 0,60 (95% ДИ от 0,16 до 1,53) в группе аллопуринола.
В долгосрочном расширенном исследовании частота событий APTC составила 0,97 (95% ДИ от 0,57 до 1,56) в группе фебуксостата 80 мг и 0,58 (95% ДИ от 0,02 до 3,24) в группе аллопуринола, соответственно.
В заключение следует отметить, что в группе, получавшей фебуксостат, наблюдалась более высокая частота событий APTC по сравнению с группой аллопуринола, однако причинно-следственная связь с фебуксостатом не установлена. Во время приема препарата следует следить за признаками и симптомами инфаркта миокарда и инсульта.
Было проведено постмаркетинговое исследование сердечно-сосудистых исходов (двойное слепое клиническое исследование неинфериорности) [CARES] для оценки сердечно-сосудистого (СС) риска фебуксостата у пациентов с подагрой, ассоциированной с сердечно-сосудистыми заболеваниями. 3 098 пациентов были включены в группу, получавшую лечение фебуксостатом, и 3 092 пациента — в группу, получавшую лечение аллопуринолом, медиана времени наблюдения в исследовании составила 2,6 года. Результаты показали, что по первичной конечной точке (совокупность сердечно-сосудистой смерти, несмертельного инфаркта миокарда, несмертельного инсульта и нестабильной стенокардии со срочной коронарной реваскуляризацией) группа аллопуринола не имела преимуществ. Однако частота сердечно-сосудистой смерти, вторичной конечной точки, составила 4,3% (134/3 098) и 3,2% (100/3 092) в группах фебуксостата и аллопуринола, соответственно, с более высоким риском в группе фебуксостата (HR 1,34, 95% ДИ 1,03-1,73). Среди сердечно-сосудистых смертей наиболее распространенной причиной была внезапная сердечная смерть в обеих группах (2,7% (83/3 098) в группе фебуксостата и 1,8% (56/3 092) в группе аллопуринола). Кроме того, частота смертности от всех причин составила 7,8% (243/3 098) и 6,4% (199/3 092) в группах фебуксостата и аллопуринола соответственно, причем риск был выше в группе фебуксостата (HR 1,22, 95% ДИ 1,01-1,47).
2. постмаркетинговый опыт использования продукта
Постмаркетинговое применение фебуксостата было проверено на наличие побочных реакций. Поскольку эти побочные реакции были получены спонтанно от неизвестного числа пациентов, не было возможности точно оценить их частоту или определить их причинно-следственную связь с препаратом.
Нарушения гематологии и лимфатической системы: дефицит гранулоцитов, эозинофилия.
Гепатобилиарные нарушения: печеночная недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом), желтуха, грубые отклонения в результатах функциональных проб печени, заболевания печени.
Иммунная система: аллергические реакции.
Костно-мышечная и соединительная ткани: рабдомиолиз.
Психиатрические отклонения: психотическое поведение, включая агрессивные тенденции.
Мочевыделительная система: тубулоинтерстициальный нефрит.
Кожа и подкожные ткани: системная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, аллергические кожные реакции, многоформная эритема, эозинофилия и системные симптомы лекарственных реакций, токсический эпидермальный некролиз расслабление.
Противопоказания
1) Пациенты с повышенной чувствительностью к ингредиентам данного продукта
(2) Данный препарат противопоказан пациентам, получающим терапию азатиоприном или меркаптопурином.
Меры предосторожности]
(1) Безопасность применения данного препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не установлена в связи с ограниченным опытом его использования, поэтому его следует применять с осторожностью.
(2) Сообщалось о постмаркетинговых отчетах о применении фебуксостата у пациентов с фатальной и несмертельной печеночной недостаточностью, но информации в этих отчетах недостаточно для установления причинно-следственной связи с данным препаратом. В рандомизированных контролируемых исследованиях наблюдалось повышение аминотрансфераз более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы (ULN) (повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) в группах фебуксостата и аллопуринола: 2%, 2%; повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ): 3%, 2%). Не было выявлено зависимости «доза-эффект» для этих повышений аминотрансфераз.
Перед первым приемом фебуксостата пациентам следует провести исследование функции печени (сывороточные АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин) и использовать этот результат в качестве исходного уровня.
У пациентов, сообщающих о симптомах, которые могут указывать на повреждение печени, таких как усталость, потеря аппетита, дискомфорт в правой верхней части живота, моча цвета соевого соуса или желтуха, следует незамедлительно провести функциональные тесты печени. С клинической точки зрения, если у пациента обнаружены нарушения функции печени (АЛТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу референсного диапазона), препарат следует отменить и провести исследование для определения причинно-следственной связи с лекарством. Фебуксостат не следует применять повторно у таких пациентов с аномальными функциональными печеночными тестами, для которых нет другого разумного объяснения.
Если уровень АЛТ в сыворотке крови пациента более чем в 3 раза превышает референсный диапазон, а общий билирубин в сыворотке крови более чем в 2 раза превышает референсный диапазон, и при этом исключены другие этиологии, пациент подвержен риску тяжелого лекарственного поражения печени, и фебуксостат не следует повторно назначать таким пациентам. Лечение фебуксостатом должно применяться с осторожностью у пациентов с небольшим повышением уровня АЛТ или билирубина в сыворотке крови, которое имеет другие правдоподобные объяснения.
3) В рандомизированных контролируемых исследованиях вероятность сердечно-сосудистых тромботических событий (включая сердечно-сосудистую смерть, несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный инсульт) была выше у пациентов, получавших фебуксостат, по сравнению с аллопуринолом: 0,74/100 пациенто-лет (95% ДИ: 0,36-1,37) для фебуксостата и 0,60/100 пациенто-лет (95% ДИ: 0,36-1,37) для аллопуринола. ДИ: 0,16 — 1,53). Причинно-следственная связь между фебуксостатом и сердечно-сосудистыми тромботическими событиями не установлена. Следите за признаками и симптомами инфаркта миокарда и инсульта во время приема препарата.
В исследовании CARES, в котором принимали участие пациенты с подагрой с сердечно-сосудистыми заболеваниями, частота сердечно-сосудистой смерти была выше в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола. Поэтому данный препарат следует с осторожностью использовать у пациентов с подагрой, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Если врач оценивает, что польза от применения данного продукта перевешивает риски, то во время применения данного продукта следует внимательно следить за ухудшением имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний и возникновением новых сердечно-сосудистых заболеваний, а в случае возникновения этих состояний следует оказать оперативную медицинскую помощь.
(4) Поскольку данный продукт является препаратом, понижающим уровень мочевой кислоты, его применение во время приступа подагрического артрита (приступа подагры) может снизить значение мочевой кислоты в крови и ухудшить течение подагрического артрита (приступа подагры), поэтому пациентам с подагрическим артритом до применения данного продукта не следует применять данный продукт до стабилизации симптомов. Кроме того, если во время применения данного препарата выявлен подагрический артрит (приступ подагры), дозировку данного препарата можно не менять, а комбинировать препарат с колхицином, нестероидными противовоспалительными препаратами и кортикостероидами надпочечников в соответствии с конкретными симптомами.
(5) Сообщалось о серьезных кожных реакциях и аллергических реакциях у пациентов, принимающих фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона, лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и токсический некролитический эпидермолизный буллез (TEN). При подозрении на тяжелую кожную реакцию следует отменить прием фебуксостата. Многие такие пациенты сообщали о подобных кожных реакциях при приеме аллопуринола. Фебуксостат следует применять с осторожностью у таких пациентов.
6) Нет исследований по применению данного препарата у пациентов с вторичной гиперурикемией (включая реципиентов трансплантатов органов), поэтому его не рекомендуется применять у пациентов с массивным повышением уратов (например, при злокачественных заболеваниях, синдроме Леша-Нихана). Небольшое количество случаев показало, что отложения в мочевых путях могут возникать после значительного повышения концентрации ксантинов в моче.
(7) Наблюдайте за симптомами, связанными с щитовидной железой, во время использования данного продукта и при обнаружении отклонений проводите тесты, связанные с функцией щитовидной железы.
[Для беременных и кормящих женщин].
1) Беременным женщинам или женщинам, которые могут забеременеть, препарат следует назначать только в том случае, если подтверждено, что терапевтическая польза превышает риск [безопасность применения во время беременности не установлена].
(2) Во время приема данного препарата кормящими матерями следует прекратить грудное вскармливание.
Использование в педиатрии]
Безопасность и эффективность данного препарата при лечении пациентов младше 18 лет не установлены.
Гериатрическое использование]
Корректировка дозы для пожилых пациентов не требуется. По данным зарубежной литературы, в клинических исследованиях фебуксостата 16% испытуемых были в возрасте 65 лет и старше и 4% — в возрасте 75 лет и старше. Клинически значимых различий в эффективности или безопасности при сравнении испытуемых в разных возрастных группах не наблюдалось, хотя нельзя исключить, что некоторые пожилые пациенты более чувствительны к данному препарату. Cmax и AUC0-24hr после многократного приема фебуксостата внутрь у пожилых людей (65 лет и старше) были такими же, как и у молодых людей (18-40 лет).
[Лекарственное взаимодействие].
Азатиоприн, меркаптопурин
Поскольку аналог фебуксостата (аллопуринол) ингибирует ксантиноксидазу, совместное назначение фебуксостата с азатиоприном или меркаптопурином может повысить уровень меркаптопурина в крови, что приведет к усилению неблагоприятных эффектов, таких как миелосупрессия. Поэтому фебуксостат противопоказан пациентам, принимающим азатиоприн или меркаптопурин.
Теофиллин
Аналог фебуксостата (аллопуринол) ингибирует ксантиноксидазу. По данным исследования лекарственного взаимодействия у здоровых людей, фебуксостат изменяет метаболизм теофиллина (субстрата ксантиноксидазы) у человека. Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании фебуксостата в сочетании с теофиллином.
Альгоцитидин
Поскольку аналог фебуксостата (аллопуринол) ингибирует ксантиноксидазу, фебуксостат может вызвать усиление побочных эффектов цитарабина, таких как галлюцинации, тремор и неврологический дефицит, если принимать его вместе с цитарабином (субстратом ксантиноксидазы). Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании фебуксостата в комбинации с цитарабином.
Дегидроинозитиды
Поскольку аналог фебуксостата (аллопуринол) ингибирует ксантиноксидазу. По данным исследования лекарственного взаимодействия у здоровых людей и пациентов с ВИЧ, фебуксостат увеличивал Cmax и AUC дегидроксилинозина (субстрата ксантиноксидазы). Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении дегидроксилированного инозина в сочетании с этим препаратом.
Цитотоксические химиотерапевтические средства
Исследования взаимодействия цитотоксических химиотерапевтических средств с фебуксостатом не проводились. Данные о безопасности применения фебуксостата во время химиотерапии цитотоксическими препаратами неизвестны.
Исследования лекарственного взаимодействия in vivo
По результатам исследований лекарственного взаимодействия in vivo у здоровых людей не было выявлено существенных взаимодействий между фебуксостатом и колхицином, напроксеном, индометацином, гидрохлоротиазидом, варфарином и дезипрамином. Поэтому фебуксостат можно использовать в комбинации с этими препаратами.
Передозировка наркотиков]
Исследования на здоровых людях показали отсутствие ограничивающей дозу токсичности при применении фебуксостата в дозе 300 мг/сут в течение 7 дней подряд. О передозировке в клинических исследованиях не сообщалось. В случае передозировки пациенты должны получать симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Фебуксостат, производное 2-арилтиазола, является ингибитором ксантиноксидазы, который снижает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови путем ингибирования синтеза мочевой кислоты. Фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в синтезе и метаболизме пуринов и пиримидинов, в обычных терапевтических концентрациях.
Токсикологические исследования
Токсичность при многократном дозировании: В 12-месячном испытании на токсичность на собаках породы бигль при дозе 15 мг/кг в почках наблюдались кристаллические отложения ксантина и камни (примерно в 4 раза больше, чем при дозе 80 мг/день для человека). Аналогичным образом, в 6-месячном испытании на крысах кристаллы ксантина наблюдались при дозе 48 мг/кг (примерно в 35 раз превышающей воздействие на плазму при дозе для человека 80 мг/день).
Генотоксичность: Фебуксостат показал положительные результаты в тесте на хромосомную аберрацию клеток CHL с метаболической активацией и без нее. Результаты теста Эймса с фебуксостатом, теста на хромосомные аберрации лимфоцитов периферической крови человека, теста на хромосомные аберрации клеток лимфомы мыши L5178Y, микроядерного теста мыши, теста на внепрограммный синтез ДНК крысы и микроядерного теста клеток костного мозга крысы были отрицательными.
Репродуктивная токсичность: При пероральном введении фебуксостата в дозах до 48 мг/кг/сутки (примерно в 35 раз превышающих воздействие на плазму крови при дозе для человека 80 мг/сутки) у самцов и самок крыс не наблюдалось существенного влияния на фертильность и репродуктивное поведение.
У беременных крыс и кроликов, получавших фебуксостат перорально в период органогенеза в дозах до 48 мг/кг (примерно в 40-51 раз превышающих воздействие на плазму при дозе для человека 80 мг/сут), тератогенных эффектов не наблюдалось. У беременных крыс перинатальное введение 48 мг/кг (примерно в 40-51 раз превышает воздействие на плазму крови при дозе для человека 80 мг/день) в перинатальный период привело к увеличению смертности при рождении и снижению массы тела детенышей.
Канцерогенность: В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах F344 и мышах B6C3F1 мигрирующая клеточная папиллома и рак мочевого пузыря наблюдались у самцов и самок крыс при дозе 24 мг/кг (примерно в 25 раз превышающей воздействие на плазму человека при 80 мг/день) и 18,75 мг/кг (примерно в 12,5 раз превышающей воздействие на плазму человека при 80 мг/день), соответственно. . Рак мочевого пузыря является вторичным по отношению к камням в почках и мочевом пузыре.
[Фармакокинетика].
Согласно отечественной и международной литературе.
1. концентрация крови
(1) Разовая доза
Изменения концентрации фебуксостата в плазме крови и фармакокинетических параметров у 30 здоровых взрослых японских мужчин были показаны ниже для однократных пероральных доз 10, 20, 40 и 80 мг фебуксостата в условиях голодания.
Концентрация фебуксостата в плазме (нг/мл) Время (час) фармакокинетические параметры дозы AUCinf
(нг-ч/мл) Cmax
(нг/мл) t1/2
(hr)tmax
(час)10 мг (N=8)1537,0±430,9496,2±166,06,2±0,91,4±1,120 мг (N=8)3296,2±751,91088,3±178,96,2±1,11,3±0,540 мг (N=8)7085,2±1341,22270,3± 866,77,3±1,81,2±0,880 мг (N=6)13300,5±3032,33765,3±1008,36,9±1,81,9±1,0 (среднее±стандартное отклонение)
(2) Повторное дозирование
У 6 здоровых взрослых японских мужчин 40 мг фебуксостата принимали внутрь один раз в день после завтрака в течение 7 дней. Плазменные концентрации фебуксостата достигли устойчивого состояния через 3 дня после начала приема, и при повторном приеме не наблюдалось накопления препарата.
День наблюдения за дозировкой Cmax (нг/мл) tmax (час) AUC0-24 часа
(нг-ч/мл) t1/2 (ч) 40мг/день
(N=6) День 1 1019,1±343,21,8±0,83658,5±625,66,3±1,6 День 7 1299,8±312,61,5±0,34442,1±729,58,8±2,2 (Среднее±стандартное отклонение)
(3) Повторное дозирование (пациенты с гиперурикемией)
Ниже приведены фармакокинетические параметры 10 японских пациентов с гиперурикемией, когда фебуксостат назначался внутрь в дозе 10 мг/сут один раз в день после завтрака в течение 2 недель, затем 20 мг/сут в течение 4 недель, через 6 недель после начала приема препарата.
Группа приема Cmax (нг/мл) tmax (час) AUC0-24hr
(нг-ч/мл) t1/2 (ч) 20мг/день
(N=10) 541,8±227,82,2±1,62092,3±463,28,2±2,4 (Среднее±стандартное отклонение)
(4) Влияние диеты
У 16 здоровых взрослых японцев Cmax и AUCinf снижались на 28% и 18%, соответственно, при однократном пероральном приеме 40 мг фебуксостата после диеты по сравнению с приемом натощак.
Cmax (нг/мл) tmax (час) AUCinf в группе дозирования
(нг-ч/мл) t1/2 (час) Введение в состоянии голодания (N=16) 2049,1±782,31,2±0,86538,3±1263,06,8±1,7 Введение после диеты
(N=16) 1456,0±514,81,8±1,05321,6±910,46,3±1,5 (среднее значение±стандартное отклонение)
2. Фармакокинетика в особых группах населения
Пациенты с почечной недостаточностью
Среди пациентов с почечной недостаточностью (определяемой как нормальная: Clcr>80 мл/мин, легкая: Clcr 50-80 мл/мин/, умеренная: Clcr 30-49 мл/мин, тяжелая: Clcr 10-29 мл/мин/), японские пациенты с легкой (5 случаев) и умеренной (7 случаев) почечной недостаточностью получали 20 мг фебуксостата после завтрака. Cmax фебуксостата в группе с легким нарушением функции почек не изменилась по сравнению с группой с нормальной функцией почек (9 пациентов) через 7 дней после приема, но AUC0-24hr увеличилась на 53% по сравнению с группой с нормальной функцией почек. В группе с умеренным нарушением функции почек Cmax и AUC0-24hr увеличились на 26% и 68%, соответственно, по сравнению с группой с нормальной функцией почек.
У американских пациентов с легким (6 пациентов), умеренным (7 пациентов) и тяжелым (7 пациентов) нарушением функции почек, принимавших фебуксостат 80 мг один раз в день в течение 7 дней перед завтраком, Cmax и AUC0-24hr фебуксостата увеличились на 41% и 48%, 2% и 48%, 4% и 76% соответственно на 7 день после приема дозы по сравнению с группой нормальной функции почек (11 пациентов).
Пациенты с печеночной недостаточностью
У американских пациентов с легкой (8) и умеренной (8) печеночной недостаточностью (Child Pugh A, B), принимавших фебуксостат 80 мг один раз в день перед завтраком в течение 7 дней, Cmax и AUC0-24hr фебуксостата в группе с легкой печеночной недостаточностью увеличились на 24% и 30% соответственно по сравнению с группой с нормальной печеночной недостаточностью (11 пациентов) через 7 дней после приема препарата. В группе с умеренным нарушением функции печени Cmax и AUC0-24hr увеличились на 53% и 55%, соответственно.
Влияние пожилого возраста и пола
В США Cmax и AUC0-24hr были на 1% ниже и на 12% выше у пожилых (65+ лет, 24 случая) и молодых взрослых (18-40 лет, 24 случая), соответственно, при приеме фебуксостата 80 мг один раз в день в течение 7 дней перед завтраком по сравнению с молодыми взрослыми через 7 дней после начала приема. Кроме того, в зарубежной литературе сообщается, что Cmax и AUC0-24hr фебуксостата были на 30% и 14% выше у женщин, чем у мужчин после многократного приема пероральных доз фебуксостата. Однако после коррекции веса, Cmax и AUC были одинаковыми у обоих полов. Кроме того, скорость снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови была одинаковой у разных полов. Корректировка дозы препарата в зависимости от пола не требовалась.
3. скорость связывания белков
Связывание фебуксостата с белками плазмы человека (при добавлении в концентрации от 0,4 до 10 мг/мл) составляет 97,8-99,0%, при этом основным связанным белком является альбумин (тест in vitro).
4. метаболизм и выведение
(1) Основным путем метаболизма фебуксостата является глюкуронидация. Кроме того, существуют различные другие окислительные метаболиты, которые далее метаболизируются в виде его сульфатных конъюгатов и глюкуронидных конъюгатов. Ингибирования CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5 фебуксостатом не наблюдалось. Кроме того, значения Ki фебуксостата для CYP2C8 и CYP2D6 составляли 20 мкмоль/л и 40 мкмоль/л, соответственно (анализ in vitro с микросомами печени человека).
Фебуксостат не индуцировал CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5 (первичный человеческий материал). гепатоцитов в анализе in vitro).
(2) Показатели выведения фебуксостата с мочой у 24 здоровых взрослых японских мужчин, получивших однократные пероральные дозы фебуксостата 10 мг, 20 мг и 40 мг в состоянии голодания, через 24 часа и 96 часов после приема препарата относительно принятой дозы, были следующими 2,1% до 3,8% и 2,2% до 3,9%, соответственно. Кроме того, уровень выведения с мочой глюкуронидных конъюгатов фебуксостата колебался от 46,7% до 49,7% и от 49,0% до 51,6% через 24 и 96 часов после приема, соответственно.
(3) Общая радиоактивность плазмы, фебуксостата и его конъюгата глюкуронида в течение 4 часов после приема у шести здоровых взрослых американских мужчин, принявших однократную пероральную дозу 14C фебуксостата 80 мг в жидком виде в состоянии голодания, составляла от 83,8% до 95,8% и от 2,3% до 6.8%. Уровень выведения фебуксостата с мочой (относительно принятой дозы, далее) составлял от 1,1% до 3,5% в течение 48 часов после приема, а уровень фекальной экскреции — от 7,8% до 15,8% в течение 120 часов после приема. Уровень выведения общей радиоактивности, включая метаболиты, с мочой и калом составил 49,1% и 44,9% соответственно в течение 216 часов после приема.
5. лекарственные взаимодействия
(1) Теофиллин
При одновременном приеме данного препарата с теофиллином корректировка дозы не требуется. Совместный прием препарата (80 мг один раз в день) с теофиллином приведет к увеличению Cmax и AUC теофиллина на 6% и 6,5% соответственно. Изменения этих двух параметров для теофиллина считались статистически незначимыми или несущественными. Однако испытания показали, что ингибирующее действие этого препарата на ксантиноксидазу приводит к примерно 400-кратному увеличению выделения с мочой 1-метилксантина, основного метаболита теофиллина. Исследования безопасности длительного воздействия 1-метилксантина на человека не проводились. Накопление 1-метилксантина в организме следует учитывать при принятии решения о совместном приеме этого препарата с теофиллином.
(2) Колхицин
При совместном приеме препарата с колхицином коррекция дозы для обоих препаратов не требуется. Совместный прием данного препарата (40 мг один раз в день) с колхицином (0,6 мг два раза в день) привел к увеличению Cmax и AUC0-24hr фебуксостата на 12% и 7% соответственно. Кроме того, совместное назначение колхицина (0,6 мг дважды в день) с данным препаратом (120 мг в день) привело к изменению Cmax или AUC менее чем на 11% после приема утром и днем. Эти изменения не были клинически значимыми.
(3) Напроксен
Этот препарат назначался совместно с напроксеном, и коррекции дозы для обоих препаратов не потребовалось. Совместный прием данного препарата (80 мг один раз в день) с напроксеном (500 мг два раза в день) привел к увеличению Cmax и AUC фебуксостата на 28% и 40% соответственно. Это увеличение не было клинически значимым. Кроме того, не наблюдалось значительного изменения ни Cmax, ни AUC для напроксена (<2%).
(4) Индометацин
При совместном приеме данного препарата с индометацином коррекция дозы для обоих препаратов не требуется. Совместное назначение данного препарата (80 мг один раз в день) и индометацина (50 мг два раза в день) не привело к значительным изменениям Cmax или AUC фебуксостата или индометацина (<7%).
(5) Гидрохлоротиазид
При совместном приеме данного препарата с гидрохлоротиазидом коррекции дозы не требуется. Совместное назначение данного препарата (80 мг) с гидрохлоротиазидом (50 мг) не привело к клинически значимым изменениям Cmax или AUC фебуксостата (<4%), а концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови существенно не изменилась.
(6) Варфарин
При совместном приеме варфарина и данного препарата коррекции дозы не требуется. Совместный прием данного препарата (80 мг один раз в день) с варфарином не повлиял на фармакокинетику варфарина у здоровых людей. Прием этого препарата также не повлиял на международное нормализованное отношение (МНО) или активность фактора свертывания крови VII.
(7) Дексипрамин
Субстраты CYP2D6 (например, дезипрамин) назначаются в комбинации с данным препаратом без необходимости корректировки дозы. Испытания in vitro и in vivo показали, что фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. Совместное назначение фебуксостата (120 мг один раз в день) с дезипрамином (25 мг) привело к увеличению Cmax (16%) и AUC (22%) дезипрамина, что было связано с 17% снижением метаболического соотношения 2-гидроксидезипрамина и дезипрамина (на основе AUC).
6. фармакокинетические исследования в Китае
В открытом клиническом фармакокинетическом исследовании у здоровых китайских добровольцев с однократным и многократным приемом препарата было установлено отсутствие разницы между однократным и многократным приемом препарата в каждой группе доз и отсутствие накопления таблеток фебуксостата в организме после многократного приема. Фармакокинетические параметры, полученные в данном исследовании, представлены ниже.
Основные параметры
Группа Cmax
(нг/мл)AUCinf
(нг-ч/мл)Tmax
(h)t1/2
(h)20 мг
(n=10)Однократный (день 1)1169,5 ± 210,04136,0 ± 558,11,8 ± 1,26,9 ± 2,6Множественный (день 11)1013,1 ± 307,63476,3 ± 676,61,4 ± 1,07,4 ± 5,840мг
(n=10) Однократно (день 1) 2203,9 ± 868,37362,9 ± 2521,61,2 ± 1,16,0 ± 1,9 Многократно (день 11)* 1569,1 ± 388,35631,2 ± 1253,91,8 ± 1,15,7 ± 2,160мг
(n=10) Однократно (день 1) 3569,8 ± 1360,111824,9 ± 3341,31,0 ± 0,56,8 ± 2,0 Многократно (день 11) 2793,8 ± 796,310018,1 ± 3302,91,7 ± 0,68,0 ± 3,680 мг
(n=10) Однократный (день 1) 5165,9±1989,116756,6±6564,61,6±1,46,9±1,8 Многократный (день 11) 4358,2±1368,316240,9±6414,51,5±1,07,6±1,7 (среднее значение±стандартное отклонение)*: 10 испытуемых в группе 40 мг завершили прием препарата Испытание с одной дозой, 9 испытуемых завершили испытание с несколькими дозами.
Хранение】 Хранить плотно закрытым.
Упаковка】Упакован в алюминиево-пластиковый блистер, плюс ламинированный пленочный пакет.
12 таблеток/таблетка х 1 пластина/пакет, 1 пакет/коробка; 12 таблеток/таблетка х 2 пластины/пакет, 1 пакет/коробка.
12 таблеток/таблетка х 3 пластины/пакет, 1 пакет/коробка; 7 таблеток/таблетка х 1 пластина/пакет, 1 пакет/коробка.
7 таблеток/таблетка x 2 таблетки/пакет, 1 пакет/коробка; 14 таблеток/таблетка x 2 таблетки/пакет, 1 пакет/коробка.
[Срок действия] 12 месяцев
【Стандарт исполнения】 【Стандарт
【Номер разрешения】
[Владелец разрешения на продажу лекарств
Название компании: Hangzhou Zhu Yangxin Pharmaceutical Co.
Зарегистрированный адрес: № 10, № 11 улица, Зона экономического и технологического развития Ханчжоу, провинция Чжэцзян
Производитель
Название компании: Hangzhou Zhu Yangxin Pharmaceutical Co.
Адрес производства: № 10, № 11, улица Байян, Зона экономического и технологического развития Ханчжоу
Почтовый индекс: 310018
Номер телефона: 0571-88845384
Номер факса: 0571-88847119
Веб-адрес: www.zuyaxi.com