Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Адефовир таблетки инструкция
Внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
Предупреждение: обострение гепатита, нефротоксичность, устойчивость к ВИЧ, молочнокислый ацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом.
Сообщалось об острых обострениях гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В (включая лечение адефовиром). Поэтому пациенты, прекратившие лечение адефовиром, должны в течение нескольких месяцев находиться под тщательным наблюдением за функцией печени, включая клинические проявления и лабораторные показатели. При необходимости следует возобновить лечение гепатита В (см. [Меры предосторожности]).
У пациентов с факторами риска почечной недостаточности per se или с основной почечной недостаточностью длительное применение адефовира может представлять риск нефротоксичности. У таких пациентов необходимо тщательно следить за функцией почек, и может потребоваться корректировка интервала дозирования (см. [МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ] и [ДОЗИРОВКА]).
Терапия против гепатита В с анти-ВИЧ активностью (например, лечение адефовиром) у пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), но недиагностированным или нелеченным хроническим гепатитом В может сделать ВИЧ устойчивым (см. [Меры предосторожности]).
При лечении нуклеозидными аналогами отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о молочнокислом ацидозе и тяжелой гепатомегалии с печеночным стеатозом, включая летальные случаи (см. [Осторожно]).
Название препарата].
Общее название: таблетки Адефовир
Торговое название: Эвгенолид
Английское название: Adefovir Dipivoxil Tablets
Ханьюй пиньинь: Адефувэйчжи пиань
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является адефовир.
Химическое название: [[2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)этокси]метил]фосфоновая кислота ди(пивалоилоксиметил)эфир
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C20H32N5O8P
Молекулярная масса: 501,47
Свойства
Этот продукт представляет собой белые или бесцветные таблетки.
Показания】.
Данный препарат показан для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом В, имеющих признаки активной репликации вируса гепатита В со стойким повышением уровня сывороточных аминотрансфераз (АЛТ или АСТ) или активными гистологическими поражениями печени при компенсированной функции печени.
Спецификация
10 мг
Дозировка]
Лечение пациентов данным препаратом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения хронического гепатита В.
Взрослые (18-65 лет)
Для пациентов с нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в день, перорально до или после еды.
Это показание основано на результатах 48-недельного клинического исследования. Оптимальная продолжительность лечения не определена. Не используйте больше рекомендованной дозы. Связь между эффективностью лечения и долгосрочным клиническим прогнозом (например, гепатоцеллюлярная карцинома или декомпенсированный цирроз) не установлена.
Пациенты должны проходить регулярный мониторинг биохимических маркеров гепатита В, вирусологических маркеров и маркеров сыворотки крови не реже одного раза в 6 месяцев.
Прекращение приема препарата может быть рассмотрено в следующих ситуациях
Исходя из опыта лечения ламивудином, HBeAg-положительные пациенты, у которых произошла сероконверсия HBeAg при приеме данного препарата, могут быть рассмотрены на предмет прекращения лечения после того, как лечение будет продолжаться в течение 6 месяцев и тестирование подтвердит закрепление эффективности.
Для HBeAg-негативных пациентов рекомендуется длительное лечение до тех пор, пока не произойдет сероконверсия HBsAg или эффективность не будет утрачена. Необходимо взвесить преимущества и недостатки прекращения лечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением опытного врача.
Прекращение приема препарата не рекомендуется пациентам, у которых во время лечения развивается декомпенсированная болезнь печени или цирротическая декомпенсация.
Пациенты с почечной недостаточностью
Адефовир выводится почками, поэтому пациентам с почечной недостаточностью требуется корректировка интервала дозирования. Пациентам с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин не требуется корректировка интервала дозирования. Подробные схемы корректировки интервалов дозирования у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин представлены в таблице 1. Количество доз не должно превышать количество, рекомендованное в таблице (см. [Меры предосторожности] — Функция почек). Хотя фармакокинетические исследования включали пациентов с нарушением функции почек, эти рекомендации по корректировке интервала дозирования не были оценены на предмет безопасности и эффективности в клинических условиях. Поэтому клинические исходы у этих пациентов должны тщательно контролироваться. Исследования не проводились у пациентов с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Поэтому режим дозирования отсутствует.
Таблица 1: Рекомендуемые режимы дозирования для пациентов с почечной недостаточностью
Клиренс креатинина (мл/мин) 30-49 1029 Пациенты на гемодиализе* Рекомендуемая доза 10 мг 10 мг после диализа, 10 мг и интервалы дозирования каждые 48 часов каждые 72 часа каждые 7 дней *Рекомендуемый режим дозирования получен на основании результатов исследования 3 сеансов высокопоточного диализа в неделю.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью корректировка режима дозирования не требуется (см. раздел [Фармакокинетика] — Пациенты с печеночной недостаточностью).
[Неблагоприятные реакции].
Отечественные клинические исследования
Исследование ADF30001 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 52-недельное исследование с участием 480 китайских пациентов с HBeAg-положительным компенсированным хроническим гепатитом В с целью оценки эффективности и безопасности адефовира 10 мг у китайских пациентов. Ниже перечислены нежелательные явления, о которых сообщалось по крайней мере в одном случае в исследуемой популяции в течение 52-недельного периода исследования и которые были оценены исследователем как связанные с приемом препарата: усталость, желудочно-кишечные реакции (дискомфорт в животе, боль в эпигастральной области, диарея, тошнота, расстройство желудка), назофарингит, головокружение, сыпь, алопеция, боль в печеночной области, самопроизвольный аборт, бессонница, аномальные лабораторные анализы (повышение АЛТ, КФК и АЛП, нейтрофилов и нейтрофилов). лейкопения), при этом общая частота возникновения любого отдельного нежелательного явления составила £2%. Наиболее распространенной была усталость. Единственным серьезным нежелательным явлением был самопроизвольный выкидыш.
Нежелательные явления в виде обострения гепатита были зарегистрированы у пациентов, прекративших лечение адефовиром в соответствии с протоколом испытания, что согласуется с результатами, наблюдавшимися в более поздних международных клинических исследованиях.
Международные клинические исследования
Взрослые пациенты с компенсированным заболеванием печени
В исследованиях 437 и 438 пациенты получали адефовир 10 мг (n=294) или плацебо (n=228) в течение 48 недель, соответственно. В последующем исследовании 438 пациенты продолжали лечение адефовиром 10 мг, и тип и степень побочных реакций, возникших через 48 недель, были аналогичны первым 48 неделям, с небольшим увеличением частоты возникновения по сравнению с первыми 48 неделями.
Частота побочных реакций была одинаковой в группе лечения адефовиром 10 мг и группе лечения плацебо. Все связанные с лечением клинические нежелательные явления с частотой встречаемости ≥3% у пациентов в группе лечения перечислены в таблице 2 и сравниваются с группой плацебо.
Таблица 2
Из всех пациентов, получавших адефовир в исследованиях 437 и 438
Частота возникновения ≥ 3% связанных с лечением нежелательных явлений (класс 1-4) (0-48 недель) Адефовир 10 мг плацебо (n=294) (n=228) Недомогание 13% 14% Головная боль 9% 10% Боль в животе 9% 11% Тошнота 5% 8% Расстройство желудочно-кишечного тракта 4% 4% Диарея 3% 4% Диспепсия 3% 2%
Частота аномальных лабораторных результатов, наблюдаемых в группе лечения адефовиром 10 мг в этих исследованиях, была аналогична частоте в группе плацебо. Однако повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось чаще в группе плацебо.
Частота встречаемости ≥1% всех аномальных лабораторных результатов 3 и 4 класса в группе лечения адефовиром 10 мг по сравнению с группой плацебо представлена в таблице 3.
Таблица 3
437 и 438 Исследования с частотой возникновения ≥1% у всех пациентов, получавших лечение данным препаратом 10 мг
Частота аномальных лабораторных результатов 3 и 4 степени (недели 0-48) Адефовир 10 мг плацебо (n=294) (n=228) АЛТ (>5 раз выше нормы) 20%41% гематурия (≥3+) 11%10% АСТ (>5 раз выше нормы) 8%23% креатинкиназа (>4 раз выше нормы) 7%7% Амилаза (>2 раз выше нормы) 4%4% Гликозурия (≥3+) 1%3%
В исследованиях 437 и 438 пациенты получали адефовир 10 мг и плацебо в течение 48 недель соответственно. Среди пациентов с хорошей функцией почек повышение креатинина сыворотки крови на ≥0,3 мг/дл от исходных значений наблюдалось у 4% и 2% пациентов в группах лечения и контроля, соответственно, на 48 неделе. Ни у одного пациента не было повышения креатинина сыворотки крови на ≥0,5 мг/дл от исходных значений на 48 неделе. На 96 неделе, согласно анализу с помощью эмитатора Каплана-Мейера, у 10% и 2% пациентов, принимавших адефовир, соответственно, наблюдалось повышение креатинина сыворотки крови на ≥0,5 мг/дл от исходных значений. у пациентов наблюдалось повышение креатинина сыворотки крови на ≥0,3 мг/дл и ≥0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем (после 48-й недели плацебо-контроль отсутствовал). Из 492 пациентов повышение сывороточного креатинина на ≥0,3 мг/дл от исходного уровня произошло у 29 пациентов, из которых у 20 произошло снижение значений сывороточного креатинина (повышение на ≤0,2 мг/дл от исходного уровня) после продолжения лечения, у 8 осталось неизменным и у 1 снизилось после прекращения лечения.
Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось в двух длительных открытых клинических исследованиях.
Из 125 HBeAg-негативных пациентов (получавших лечение в течение 226 недель) у четырех пациентов было подтверждено повышение креатинина сыворотки крови не менее чем на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем, а один пациент вышел из исследования из-за повышения концентрации креатинина сыворотки крови. Ни у одного пациента не было подтвержденного уровня фосфора в сыворотке крови <2,0 мг/дл.
Из 65 HBeAg-положительных пациентов (получавших лечение в течение 234 недель) у 6 пациентов было подтверждено повышение креатинина сыворотки крови не менее чем на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем, из них 2 пациента вышли из исследования из-за повышения концентрации креатинина сыворотки крови. У 2 пациентов был подтвержден уровень фосфора сыворотки крови <2,0 мг/дл, в результате чего они не вышли из исследования.
После прекращения лечения адефовиром 10 мг были выявлены клинические и лабораторные признаки обострения гепатита. Когда пациенты наблюдались в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата, частота повышения АЛТ после прекращения приема была выше в группе лечения адефовиром 10 мг, чем в группе плацебо. Восстановление АЛТ после прекращения приема препарата обычно было самоограничивающимся, и не было доказано связи с клинически или лабораторно подтвержденным декомпенсированным заболеванием печени.
Пациенты с особым риском
В открытом исследовании пациенты с хроническим гепатитом В до (n=226) и после (n=241) трансплантации печени с клиническими признаками резистентности к ламивудину получали лечение адефовиром до 203 недель, с медианой продолжительности 51 и 99 недель, соответственно. Большинство из этих пациентов имели ту или иную степень основной почечной недостаточности или имели другие факторы риска развития почечной недостаточности в период лечения. По результатам анализа по методу Kaplan-Meier estimator, креатинин сыворотки крови увеличился на ≥0,3 и ≥0,5 мг/дл от исходного уровня у 26% и 16% пациентов на 48 неделе лечения, соответственно, а по результатам анализа по методу Kaplan-Meier estimator, снижение фосфора сыворотки крови наблюдалось у 4% и 6% пациентов на 48 и 96 неделе лечения, соответственно. Однако степень влияния адефовира на изменения сывороточного креатинина и сывороточного фосфора трудно оценить из-за сосуществования многочисленных факторов риска почечной недостаточности у этих пациентов.
Изменения креатинина сыворотки крови наблюдались у пациентов до и после трансплантации печени с факторами риска нарушения функции почек, включая комбинированное применение циклоспорина и такролимуса, основную почечную недостаточность, гипертонию, диабет и при трансплантации. Прием адефовира был прекращен у 4% (19/467) пациентов до и после трансплантации печени из-за почечных явлений.
Общие нежелательные явления (частота возникновения >1%) у пациентов до и после трансплантации печени, получающих адефовир, включают в себя
Системные: недомогание
Неврологические: головная боль
Пищеварительная система: тошнота, боль в животе, рвота, диарея
Метаболизм и питание: гипофосфатемия
Кожа и подкожные ткани: зуд, сыпь
Мочеполовая система: повышенный креатинин (очень часто: частота встречаемости >10%), нарушение функции почек, почечная недостаточность
Постмаркетинговые данные
В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось в клинических исследованиях, после выхода адефовира на рынок были получены сообщения о следующих возможных побочных реакциях. Частота этих нежелательных явлений не была оценена, поскольку сообщения о них поступили добровольно и от неизвестного числа людей.
Метаболические и пищевые аномалии: гипофосфатемия
Аномалии мышц и соединительной ткани: остеохондроз (проявляется болью в костях и иногда переломами) и миопатия, обе связаны с поражением проксимальных трубчатых костей.
Нарушения в работе пищеварительной системы: панкреатит
Аномалии почек и мочевыделительной системы.
Почечная недостаточность, поражение проксимальных канальцев, синдром Фанкони
Противопоказания
Данный препарат противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к адефовиру, адефовиру или любому из вспомогательных веществ в таблетках адефовира.
[Меры предосторожности].
Предупреждения
Ухудшение гепатита после прекращения лечения. Сообщалось об острых обострениях гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В (включая лечение адефовиром). Поэтому пациенты, прекратившие лечение адефовиром, должны в течение нескольких месяцев находиться под тщательным наблюдением за функцией печени, включая клинические проявления и лабораторные показатели. При необходимости следует возобновить лечение гепатита В.
Нефротоксичность. Нефротоксичность является дозолимитирующей токсичностью лечения адефовиром, особенно в более высоких дозах у ВИЧ-инфицированных пациентов (60 и 120 мг ежедневно) и у пациентов с хроническим гепатитом В (30 мг ежедневно), и характеризуется замедленным прогрессирующим повышением креатинина сыворотки и снижением фосфора сыворотки. Длительный прием адефовира (10 мг ежедневно) может привести к отсроченной нефротоксичности. Однако особенно высока вероятность возникновения почечной недостаточности у пациентов, которые сами имеют факторы риска почечной недостаточности, имеют почечную недостаточность в основе или используют препараты, влияющие на функцию почек (например, циклоспорин, такролимус, аминогликозиды, ванкомицин и нестероидные противовоспалительные препараты).
Функцию почек и фосфор крови необходимо контролировать у всех пациентов, принимающих адефовир, особенно у тех, у кого уже имеется почечная недостаточность или другие факторы риска. Корректировка дозы может потребоваться пациентам, у которых развивается почечная недостаточность на базальном или терапевтическом уровне (см. [ДОЗА]). Следует тщательно оценить риски и преимущества лечения адефовиром перед прекращением приема адефовира у пациентов, у которых на фоне лечения развивается нефротоксичность.
Лекарственная устойчивость ВИЧ. Перед началом терапии адефовиром все пациенты должны пройти мониторинг на наличие антител к ВИЧ. У пациентов с хроническим гепатитом В, коинфицированных ВИЧ (ВИЧ-инфекция не диагностирована или не лечится), применение терапии против гепатита В с анти-ВИЧ активностью, такой как адефовир, может вызвать резистентность ВИЧ. Не было доказано, что адефовир подавляет РНК ВИЧ у пациентов. Однако информация о применении адефовира в лечении пациентов с хроническим гепатитом В, имеющих коинфекцию с ВИЧ, ограничена.
Молочнокислый ацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом. При применении нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с антиретровирусной терапией сообщалось о тяжелой гепатомегалии с молочнокислым ацидозом и стеатозом печени, включая смертельные случаи.
Большинство этих случаев было у женщин. Ожирение и хроническое воздействие нуклеозидов могут быть факторами риска. Нуклеозидные аналоги следует применять с особой осторожностью у пациентов с заболеваниями печени, имеющих известные факторы риска; однако сообщалось о случаях применения у пациентов без известных факторов риска. Лечение адефовиром следует прекратить, если у пациентов развивается молочнокислый ацидоз или значительная гепатотоксичность (которая может включать гепатомегалию и стеатоз, даже без значительного повышения трансаминаз).
Меры предосторожности
Не следует допускать, чтобы используемая доза превышала рекомендуемую.
Продолжительность лечения
Оптимальный курс лечения не установлен.
Функция почек
Длительное лечение адефовиром 10 мг имеет низкий общий риск развития почечной недостаточности после дозирования у пациентов с хорошей функцией почек; оно может вызвать почечную недостаточность у пациентов с факторами риска почечной недостаточности per se, основной почечной недостаточностью или при использовании лекарств, влияющих на функцию почек (например, циклоспорина, такролимуса, аминогликозидов, ванкомицина и нестероидных противовоспалительных препаратов). Перед началом приема адефовира всем пациентам рекомендуется проверить клиренс креатинина.
Важно, чтобы во время лечения адефовиром у всех пациентов контролировалась функция почек и фосфор крови. Мониторинг рекомендуется проводить каждые четыре недели в течение первого года приема препарата, а в дальнейшем его можно проводить каждые три месяца. Более частый мониторинг рекомендуется пациентам с факторами риска развития почечной недостаточности или с почечной недостаточностью в анамнезе.
Поскольку адефовир выводится почками, скорректируйте режим дозирования для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]). Пациенты с болезнью почек в конечной стадии (ESRD), получающие лечение другими видами диализа, кроме гемодиализа (например, амбулаторный перитонеальный диализ), не изучались.
Клинические исследования выявили повышение сывороточного креатинина и/или снижение сывороточного фосфора у пациентов, получавших адефовир для лечения хронического гепатита В в дозах, в 3-12 раз превышающих рекомендуемую дозу 10 мг.
Изменения креатинина в сыворотке крови также были обнаружены у пациентов после трансплантации печени. Эти изменения обычно носят легкий или умеренный характер и наблюдаются у пациентов с многочисленными факторами риска изменения функции почек (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]).
Клиническая оценка адефовира не проводилась у пациентов, получающих сопутствующие нефротоксичные препараты или препараты, секретируемые через один и тот же почечный транспортный белок (человеческий органический анионный транспортный белок 1 [hOAT1]).
Следует соблюдать осторожность при сочетании 10 мг адефовира с препаратами, активно выделяющимися через почечные канальцы, поскольку такие комбинации могут вызвать повышение сывороточных концентраций адефовира или комбинированного препарата из-за конкуренции за один и тот же путь выведения (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Функция печени
Сообщалось об острых обострениях гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В (включая лечение адефовиром). Поэтому важно регулярно контролировать функцию печени в течение как минимум нескольких месяцев у пациентов, прекративших лечение адефовиром. При необходимости следует возобновить лечение гепатита В.
В зарубежных клинических исследованиях обострения гепатита (АЛТ ≥ 10 раз выше верхней границы нормы) возникали примерно у 25% пациентов после прекращения терапии адефовиром. Большинство этих событий произошло в течение 12 недель после прекращения лечения. У этих пациентов, у которых развилось обострение гепатита, обычно не было сероконверсии HBeAg, наблюдалось повышение АЛТ и возобновление вирусной репликации. В исследованиях HBeAg-положительных и HBeAg-отрицательных пациентов с компенсированной функцией печени обострения гепатита обычно не сопровождались началом печеночной декомпенсации. Однако у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени может быть повышен риск печеночной декомпенсации. Несмотря на то, что большинство случаев, по-видимому, проходят самостоятельно или проходят после возобновления лечения, сообщалось о тяжелых случаях обострения гепатита, включая отдельные случаи смерти. Поэтому важно, чтобы пациенты находились под тщательным наблюдением после прекращения лечения.
У пациентов, получавших лечение нуклеозидными аналогами, отмечались случаи молочнокислого ацидоза (без гипоксемии), обычно связанного с печеночным стеатозом и тяжелой гепатомегалией, включая отдельные смертельные случаи. Лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить при быстром повышении уровня трансаминаз, прогрессирующей гепатомегалии или необъяснимом метаболическом молочнокислом ацидозе. Следует соблюдать осторожность при применении нуклеозидных аналогов у пациентов с гепатомегалией или другими известными факторами риска развития заболеваний печени (особенно у женщин с ожирением). За такими пациентами следует внимательно следить.
Коинфекция с ВИЧ
У пациентов с хронической коинфекцией гепатита В (недиагностированной или нелеченной ВИЧ-инфекцией) лечение гепатита В с анти-ВИЧ активностью, например, адефовир (10 мг — рекомендуемая доза для лечения гепатита В, более высокие дозы могут обладать анти-ВИЧ активностью).
), может сделать ВИЧ устойчивым. У пациентов с коинфекцией ВИЧ уровень РНК ВИЧ должен контролироваться с помощью эффективной противовирусной терапии (< 400 копий/мл) до начала лечения HBV-инфекции адефовиром 10 мг. Нет информации о том, что адефовир 10 мг подавляет РНК ВИЧ у пациентов, однако имеется ограниченная информация о применении адефовира в лечении пациентов с хроническим гепатитом В с коинфекцией ВИЧ.
Другое
Безопасность и эффективность данного препарата у детей и подростков младше 18 лет и у пожилых людей старше 65 лет неизвестны.
Пациентов следует предупредить, что лечение адефовиром не снижает риск передачи вируса гепатита В другим людям, поэтому по-прежнему необходимы соответствующие меры защиты.
Пивалиновая кислота является продуктом метаболизма адефовира до адефовира в организме и выводится почками в сочетании со свободным карнозином. Поэтому адефовир следует применять с осторожностью у пациентов с известным врожденным дефицитом карнитина. Клиническое значение связывания с карнитином неизвестно. Нет информации о последствиях сочетания адефовира с препаратами, снижающими уровень карнозина, такими как вальпроевая кислота или другие препараты, высвобождающие пивалиновую кислоту. В клинических исследованиях этого препарата 10 мг один раз в день для лечения хронической инфекции HBV изменения уровня карнитина в сыворотке крови были сходными у пациентов в группах лечения и плацебо. Поэтому пациентам не требуется регулярный прием левокарнитина или контроль уровня карнитина в сыворотке крови во время лечения адефовиром 10 мг один раз в день.
Адефовир не следует использовать в комбинации с тенофовира дизопроксил фумаратом или препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил фумарат, включая Труваду (комбинированные таблетки эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат) и Атрипла (комбинированные таблетки эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат).
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Влияние адефовира на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. Негативное влияние адефовира на такую деятельность не может быть предположено на основании фармакологических свойств.
[Для беременных и кормящих женщин].
Фертильность
Исследования на животных показали, что адефовир не влияет на фертильность самцов и самок (см. [Фармакология и токсикология] — Доклинические данные по безопасности).
Беременность
Классификация беременности C
Информация о применении адефовира у беременных женщин недостаточна.
Исследования на животных с внутривенным введением адефовира показали репродуктивную токсичность (см. [Фармакология и токсикология] — Доклинические данные по безопасности). Исследования перорального применения адефовира на животных не выявили тератогенного или эмбриотоксического действия.
По возможности не следует применять адефовир у беременных женщин, а если это необходимо, следует взвесить преимущества и недостатки. Применение адефовира во время беременности следует рассматривать только в том случае, если потенциальная польза определенно превышает риск для плода.
Информация о влиянии адефовира на передачу ВГВ от матери к ребенку отсутствует. Поэтому следует придерживаться стандартной рекомендованной схемы иммунизации младенцев для профилактики инфекции ВГВ у новорожденных.
Поскольку потенциальный риск для развивающегося человеческого эмбриона неизвестен, женщинам детородного возраста, получающим адефовир, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли адефовир в грудное молоко человека. Поэтому матерям, принимающим адефовир, следует рекомендовать не кормить грудью своих младенцев.
[Для детей].
Эффективность и безопасность данного препарата у пациентов младше 18 лет неизвестна (см. [Меры предосторожности] — Прочие). Адефовир не следует применять у детей и подростков.
Гериатрическое использование]
Эффективность и безопасность данного препарата у пожилых пациентов старше 65 лет неизвестна (см. [Меры предосторожности]-Прочее).
Следует соблюдать осторожность у пожилых пациентов, принимающих данный препарат, в связи со снижением сердечной и почечной функции и более высокой частотой сопутствующих заболеваний и одновременного применения других препаратов.
[Лекарственное взаимодействие].
Адефовир быстро преобразуется в адефовир in vivo. Адефовир не ингибирует ни один из следующих распространенных ферментов CYP450 человека в концентрациях, значительно превышающих наблюдаемые in vivo (>4000 раз): CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Адефовир не является активным субстратом для этих ферментов. Однако неясно, способен ли адефовир индуцировать ферменты CYP450. Исходя из результатов экспериментов in vitro и почечного пути элиминации адефовира, маловероятно, что адефовир действует как ингибитор или субстрат для CYP450-опосредованных взаимодействий с другими препаратами.
Адефовир выводится через почки путем гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции (см. [Фармакокинетика] — Элиминация). Лекарственное взаимодействие 10 мг адефовира с другими препаратами, которые выделяются через почки или, как известно, влияют на функцию почек, не оценивалось, за исключением ибупрофена, ламивудина, ацетаминофена, меперидина/сульфаметоксазола и тенофовира DF.
Сочетание 10 мг адефовира с другими препаратами, выделяемыми через почечные канальцы, или препаратами, изменяющими почечную канальцевую секрецию, может повысить сывороточные концентрации адефовира или комбинированного препарата (см. [ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ] — Функция почек). 10 мг адефовира следует применять с осторожностью в сочетании с препаратами, активно выделяемыми через почечные канальцы, поскольку эти два препарата конкурируют за один и тот же путь выведения и могут вызвать повышение концентрации адефовира или комбинированного препарата. концентрации в сыворотке крови. Если адефовир сочетается с почечновыделительными препаратами или другими препаратами, влияющими на функцию почек, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных явлений.
Адефовир не изменяет фармакокинетику ламивудина, метотрексата/сульфаметоксазола, ацетаминофена и ибупрофена. Когда адефовир 10 мг сочетался с ламивудином 100 мг, фармакокинетика обоих препаратов не изменялась.
При одновременном приеме 10 мг адефовира с ибупрофеном (800 мг, 3 раза в день) Cmax адефовира (33%), AUC (23%) и восстановление мочи увеличивались. Это увеличение, по-видимому, связано с увеличением пероральной биодоступности, а не со снижением почечного клиренса.
[Передозировка наркотиков].
Признаки и симптомы
Легкие или умеренные желудочно-кишечные реакции после приема высоких доз данного препарата (250 мг и 500 мг один раз в день, что в 25-50 раз превышает рекомендуемую дозу для лечения хронической HBV-инфекции) в течение 14 дней подряд у ВИЧ-положительных пациентов.
Лечение
Если произошла передозировка, необходимо наблюдать за пациентом на предмет признаков токсичности и при необходимости назначить стандартную поддерживающую терапию.
Адефовир может очищаться с помощью гемодиализа, средний гемодиализный клиренс адефовира с поправкой на вес составляет 104 мл/мин. Исследования по очистке адефовира с помощью перитонеального диализа не проводились.
[Клинические испытания].
HBeAg-положительный хронический гепатит В
Исследование 437 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование адефовира у HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом В. Эффективность и безопасность адефовира 10 мг оценивалась в трех группах: адефовир 10 мг, 30 мг и плацебо. Средний возраст пациентов составил 33 года. 74% пациентов были мужчинами, 59% — азиатами, 36% — белыми и 24% имели в анамнезе предшествующую терапию интерфероном. В исходном состоянии пациенты имели средний общий балл индекса гистологической активности Knodell (HAI) 10, средний уровень ДНК HBV в сыворотке крови 8,36 log10 копий/мл, измеренный с помощью мультиплексной энзимной цепной реакции, и средний уровень АЛТ в 2,3 раза выше верхней границы нормы.
HBeAg отрицательный (анти-HBe положительный / HBV DNA положительный) хронический гепатит B
Исследование 438 — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование адефовира у HBeAg-отрицательных, анти-HBe положительных пациентов, в котором оценивалась эффективность и безопасность адефовира 10 мг. Средний возраст пациентов составил 46 лет. 83% пациентов были мужчинами, 66% — выходцами с Кавказа, 30% — азиатами, 41% имели в анамнезе предшествующую терапию интерфероном. В исходном состоянии пациенты имели средний общий балл индекса гистологической активности Knodell (HAI) 10, средний уровень ДНК HBV в сыворотке крови 7,08 log10 копий/мл, измеренный с помощью мультиплексного анализа ферментной цепной реакции, и средний уровень АЛТ в 2,3 раза выше верхней границы нормы.
Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях было гистологическое улучшение через 48 недель; результаты представлены в таблицах 4 и 5.
Таблица 4
Гистологический ответ на 48 неделе* Исследование 437 Исследование 438 Адефовир
10 мг плацебо Адефовир
10 мг плацебо (n=168) (n=161) (n=121) (n=57) Улучшение** 53%25%64%35% Без улучшения 37%67%29%63% Данные отсутствуют/невозможно оценить 10%7%7%2%* Намеренная к лечению популяция (пациенты, получившие ≥1 дозы исследуемого препарата) с поддающимися оценке исходными данными биопсии.
**Гистологическое улучшение определяется как снижение на ≥2 балла оценки некроза-воспаления по шкале Knodell и отсутствие ухудшения оценки фиброза по шкале Knodell.
Таблица 5
Изменение показателя фиброза по шкале Исхака через 48 недель Количество случаев с адекватной информацией о контрольной биопсии Исследование 437 Исследование 438 Адефовир
10 мг плацебо Адефовир
10 мг плацебо (n=150) (n=146) (n=112) (n=55) Улучшение показателей фиброза по шкале Исхака* 34%19%34%14% без изменений 55%60%62%50% ухудшение 11%21%4%36%*
Изменение оценки фиброза по шкале Ishak на ≥1 балл.
Через 48 недель у пациентов, получавших адефовир, по сравнению с плацебо наблюдалось улучшение следующих показателей: изменение среднего уровня ДНК HBV в сыворотке крови (log10 копий/мл), нормализация АЛТ и сероконверсия HBeAg (Таблица 6).
Таблица 6
Изменение ДНК HBV в сыворотке крови, нормализация АЛТ и сероконверсия HBeAg в течение 48 недель Исследование 437 Исследование 438 Адефовир
10 мг плацебо Адефовир
10 мг плацебо (n=167) (n=171) (n=123) (n=61) ДНК ВГВ в сыворотке крови
Изменение по сравнению с исходным уровнем
Среднее значение ± стандартное отклонение
(log10 копий/мл) -3,57±1,64-0,98±1,32-3,65±1,14-1,32±1,25 Нормализация АЛТ 48% 16% 72% 29% HBeAg сероконверсия 12% 6% -* -** HBeAg сероконверсия не происходит у HBeAg отрицательных пациентов.
В исследованиях 437 и 438 HBeAg-положительные пациенты продолжали лечение адефовиром до 72 недель, а HBeAg-отрицательные пациенты — до 144 недель, что привело к продолжению снижения среднего уровня ДНК HBV в сыворотке крови пациентов. В обоих исследованиях была выявлена повышенная доля пациентов с конверсией ДНК HBV и нормализацией АЛТ. Показатели конверсии HBeAg и сероконверсии HBeAg у пациентов в исследовании 437 также улучшились при продолжении лечения адефовиром до 72 недель (таблицы 7, 8).
Таблица 7
Конверсия ДНК HBV, нормализация АЛТ и сероконверсия HBeAg на 24, 48 и 72 неделе.
и сероконверсия HBeAg на 24, 48 и 72 неделе — исследование 437
(Все пациенты в группе лечения 10 мг, n=309)* Отрицательная сывороточная ДНК HBV методом ПЦР на неделе 24 48 72
(<400 копий/мл)14%26%46%ALT нормализованный 41%67%75%HBeAg конвертированный 13%23%44%HBeAg сероконвертированный 8%14%23%* Метод оценки Каплана-Мейера
Таблица 8
Изменения в сывороточной HBV ДНК, АЛТ на 96-й и 144-й неделях и
процент пациентов с отрицательной конверсией ДНК ВГВ и нормализованной АЛТ — исследование 438
(Пациенты в группе лечения бенадрилом 10 мг) Изменение медианы сывороточной ДНК HBV на 96 неделе (n=79) 144 неделе (n=67)
(log10 копий/мл) -3,47
(n=70)-3.63
(n=67) Отрицательная ДНК HBV методом ПЦР
(< 1000 копий/мл) 71%
(50/70) 79%
(53/67) Медиана изменения АЛТ
(IU/L)-59
(n=71)-54
(n=67) Доля нормализовавших АЛТ 73% (47/64)69% (43/62)
Пациенты до и после трансплантации печени
Исследование 435 было открытым, неконтролируемым исследованием, включавшим 324 пациента с хроническим гепатитом В с клиническими признаками резистентности к ламивудину, 128 из которых были до трансплантации печени и 196 — после трансплантации печени. Средние исходные уровни ДНК HBV в сыворотке крови, измеренные с помощью мультиплексного анализа энзимной цепной реакции, составляли 7,4 и 8,2 log10 у пациентов до и после трансплантации печени, соответственно.
Средние исходные уровни АЛТ были в 1,8 раза и 2,1 раза выше верхней границы нормы, соответственно. Результаты данного исследования представлены в таблице 9. Величина снижения ДНК HBV в сыворотке крови с помощью адефовира у пациентов с резистентностью к ламивудину была одинаковой независимо от вариабельности полимутазы ДНК HBV у пациента на исходном уровне.
Клиническое значение этих результатов и их связь с гистологическим улучшением неясны.
Таблица 9
Эффективность пациентов до и после трансплантации через 48 недель Параметры эффективности До трансплантации печени После трансплантации печени (n=128) (n=196) Изменение ДНК HBV в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем
Среднее ± стандартное отклонение (log10
копий/мл)-3,8±1,4-4,1±1,6Балл Чилда-Пью-Теркотта
Стабильность или улучшение 92% * 96% перехода к норме следующих показателей:** АЛТ 76% 49% альбумин 81% 76% билирубин 50% 75% протромбиновое время 83% 20% * Профиль 24 недели
** Пациенты, у которых в знаменателе было аномальное значение на исходном уровне.
Пациенты с признаками клинической резистентности к ламивудину
В двойном слепом контролируемом исследовании 59 пациентов с хроническим гепатитом В, устойчивых к ламивудину, 48 недель монотерапии ламивудином, монотерапии адефовиром или адефовиром в сочетании с ламивудином показали снижение уровня ДНК HBV в сыворотке крови (среднее ± стандартное отклонение) по сравнению с исходным уровнем на 0,31 ± 0,93, 4,00 ± 1,41 и 3,46 ± ± 1,10 log10 копий/мл. Результаты были аналогичными при монотерапии адефовиром или при комбинированном лечении адефовиром с ламивудином. Клиническое значение этих изменений ДНК HBV не определено.
Сорок пациентов с HBeAg положительным или отрицательным ламивудин-резистентным декомпенсированным хроническим гепатитом В, получавших лечение ламивудином 100 мг плюс 10 мг этого препарата в течение 52 недель, показали среднее снижение ДНК HBV в сыворотке крови на 4,6 log10
копий/мл. Функция печени также улучшилась после одного года лечения.
Устойчивость к лекарствам.
Данные клинических исследований.
Устойчивый к адефовиру ВГВ вышел из клинических исследований
Монотерапия.
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 изоляты HBV от 271 пациента с HBeAg-положительным или пре-С вариантом региона, которые получали 48 недель терапии 10 мг адефовира для лечения хронического гепатита В, были генотипированы и фенотипированы. У пациентов не было обнаружено мутантных штаммов полимутазной ДНК HBV, связанных с резистентностью к адефовиру, на исходном уровне и на 48 неделе, когда проводился генетический анализ.
Кумулятивная вероятность возникновения мутаций, связанных с резистентностью к адефовиру, у HBeAg-негативных пациентов через 96, 144, 192 и 240 недель составила 3%, 11%, 18% и 29%, соответственно.
Частота возникновения мутаций, связанных с резистентностью к адефовиру, у HBeAg-положительных пациентов после средней продолжительности лечения 135, 189 и 235 недель составила 3%, 17% и 20%, соответственно.
Адефовир плюс ламивудин в лечении пациентов, резистентных к ламивудину.
В открытом исследовании пациентов с клиническими признаками резистентности к ламивудину до и после трансплантации печени в течение 48 недель не наблюдалось никаких вариантов, связанных с резистентностью к адефовиру.
После 3 лет воздействия ни один пациент, получавший адефовир и ламивудин, не был устойчив к адефовиру. Однако у четырех пациентов, прекративших прием ламивудина, мутация rtN236T развилась во время монотерапии адефовиром, и у всех произошел рецидив HBV в сыворотке крови.
Фармакология и токсикология]
Фармакодинамический профиль
Механизм действия
Адефовир является ациклическим фосфорилированным нуклеозидным аналогом аденозинмонофосфата. Под действием клеточных киназ он фосфорилируется до активного метаболита — дифосфата адефовира. Адефовир дифосфат ингибирует полимутазу ДНК HBV (обратную транскриптазу) двумя способами: конкурируя с естественным субстратом дезоксиаденозинтрифосфатом, и вызывая удлинение и терминацию нити ДНК при интеграции в вирусную ДНК. Адефовир дифосфат имеет константу ингибирования (Ki) 0,1 мкМ против полимутазы ДНК ВГВ, но менее эффективен против полимутаз а и гамма ДНК человека со значениями Ki 1,18 мкМ и 0,97 мкМ соответственно.
Противовирусная активность
Адефовир подавлял 50% репликации вирусной ДНК in vitro (IC50) при концентрации от 0,2 до 2,5 мкМ, что было определено при трансфекции клеточных линий гепатоцеллюлярной опухоли человека с HBV. Адефовир в комбинации с ламивудином показал дополнительную анти-HBV активность in vitro.
Устойчивость к лекарствам
Долгосрочный (96-144 недели) генотипический анализ устойчивости у пациентов, получавших лечение адефовиром, но с выявляемой сывороточной ДНК HBV, выявил варианты rtN236T и rtA181V, ассоциированные с устойчивостью к адефовиру. Исследования in vitro показали, что вариант rtN236T приводит к снижению чувствительности HBV к адефовиру от 4 до 14 раз, при этом у всех шести пациентов, у которых развился этот вариант, наблюдалось восстановление уровня ДНК HBV в сыворотке крови. Вариант rtA181V приводит к снижению чувствительности к адефовиру in vitro от 2,5 до 3 раз, при этом у двух из трех пациентов, у которых развился этот вариант, наблюдалось восстановление уровня ДНК HBV в сыворотке крови.
Перекрестная устойчивость
Рекомбинантные варианты HBV, содержащие мутации, связанные с устойчивостью к ламивудину (rtL_180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M+rtM204V, rtV173L) в гене полимутазы ДНК HBV, чувствительны к адефовиру in vitro. Адефовир также показал анти-ВГВ эффект у пациентов с ламивудин-ассоциированным мутантным ВГВ, при этом среднее снижение ДНК ВГВ в сыворотке крови составило 4,3 log10 копий/мл. Варианты HBV, содержащие мутации мультимеразы ДНК (rtT128N и rtR153Q или rtW153Q, связанные с устойчивостью к иммуноглобулину гепатита В), были чувствительны к адефовиру in vitro. Штаммы ВГВ, экспрессирующие вариант rtN236T, связанный с устойчивостью к адефовиру, были в 2-3 раза менее чувствительны к ламивудину in vitro, но оставались чувствительными к ламивудину in vivo. Предварительные данные in vitro и данные пациентов свидетельствуют о том, что штаммы HBV варианта rtA181V, выражающие резистентность к адефовиру, в 3 раза менее восприимчивы к ламивудину in vitro.
Устойчивость к адефовиру приводит к возобновлению вирусной нагрузки, что усугубляет течение гепатита В, снижает функцию печени, приводит к печеночной недостаточности и потенциально смертельно опасно.
У пациентов с признаками резистентности к ламивудину (rtL180M, rtA181T и/или rtM2041/V) или предшествующим воздействием ламивудина, для снижения риска резистентности, адефовир следует назначать в комбинации с ламивудином, а не отдельно.
Для пациентов, получающих монотерапию адефовиром, для снижения риска резистентности следует рассмотреть возможность изменения схемы лечения, если уровень ДНК HBV в сыворотке крови постоянно превышает 1000 копий/мл.
Токсикологические исследования
Хроническая токсичность: В исследованиях на животных (мышах, крысах и обезьянах) тубулярная нефропатия, характеризующаяся гистологическими изменениями и/или повышением азота мочевины и креатинина сыворотки крови, была основной ограничивающей дозу токсической реакцией на адефовир. Нефротоксичность наблюдалась в исследованиях на животных при воздействии, по крайней мере, в 3-10 раз превышающем рекомендованную терапевтическую дозу для человека (10 мг/день).
Генотоксичность: Адефовир был мутагенным в анализе клеток мышиной лимфоцитомы in vitro (с или без метаболической активации), но не оказывал разрушающего хромосомного действия в анализе микроядер у мышей in vivo в дозах до 2000 мг/день.
Адефовир индуцирует хромосомные аберрации в лимфоцитах периферической крови человека in vitro без метаболической активации. Адефовир не был мутагенным в бактериальном реверсивном мутационном анализе Эймса с использованием штаммов Salmonella typhimurium и Escherichia coli (с метаболической активацией или без нее).
Репродуктивная токсичность: Адефовир не оказывал влияния на фертильность или репродуктивную функцию при пероральном введении самцам и самкам крыс. У крыс и кроликов, получавших адефовир перорально, эмбриотоксичности или эмбриональных пороков развития не наблюдалось.
У беременных крыс, которым адефовир вводили внутривенно, наблюдалось увеличение эмбриотоксичности и пороков развития плода (генерализованный отек, депрессия глазных пузырьков, пупочная грыжа и перегиб хвоста) при дозах, которые вызывали значительную материнскую токсичность (20 мг/кг/день, что в 38 раз превышает воздействие при рекомендуемой терапевтической дозе для людей). При внутривенном введении дозы 2,5 мг/кг/день, эквивалентной 12-кратному воздействию на человека, никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось.
Канцерогенность: В долгосрочных исследованиях канцерогенности у мышей и крыс пероральное применение адефовира в дозах 10 мг/кг/день и 5 мг/кг/день, эквивалентных 10 и 4 кратной терапевтической дозе для человека (10 мг/день), соответственно, не выявило канцерогенного эффекта.
Фармакокинетика
Поглощение
Адефовир, адефовир дипивалоил метиловый эфир, является препаратом-предшественником активного ингредиента адефовира. Биодоступность адефовира после перорального приема 10 мг этого препарата составляет 59 %. Медиана времени достижения пиковой концентрации крови (Cmax) после однократного приема 10 мг составила 1,75 часа (диапазон: 0,58-4,0 часа) у пациентов с хроническим гепатитом В. Медиана времени достижения пиковой концентрации крови (Cmax) после однократного приема 10 мг составила 1,75 часа (диапазон: 0,58-4,0 часа). Среднее геометрическое значение Cmax составило 16,70 (9,66-30,56) нг/мл, а среднее значение AUC0-∞ — 204,40 (109,75-356,05) нг х ч/мл (соответствующие средние значения приведены в таблице 10-3). Фармакокинетические параметры для перорального приема 10 мг этого препарата на китайском языке представлены в таблице 10-1.
Влияние пищи на всасывание в полости рта
Системная экспозиция адефовира не изменяется, если адефовир 10 мг принимать с пищей.
Распространение
Доклинические исследования показали, что после перорального приема адефовир распределяется в большинстве тканей, причем наиболее высокие концентрации распределяются в почечной, печеночной и кишечной тканях. Концентрация адефовира в исследованиях in vitro составляет от 0,1 до 25 мкг/мл с ≤ 4 % связывания с белками плазмы или сыворотки крови человека. Объем распределения в стабильном состоянии после внутривенного введения 1,0 или 3,0 мг/кг/день составил 392±75 и 352±9 мл/кг, соответственно.
Метаболизм
Адефовир быстро преобразуется в адефовир после перорального приема. Адефовир не ингибирует ни один из следующих изоферментов CYP450 человека: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 в концентрациях, значительно превышающих концентрации in vivo (>4 000 раз), адефовир не является субстратом для этих ферментов. Исходя из результатов экспериментов in vitro и известных путей элиминации адефовира, вероятность взаимодействия адефовира с другими препаратами через CYP450-опосредованные взаимодействия ниже.
Ликвидация
Адефовир выводится через гломерулярную фильтрацию и активную канальцевую секрецию через почки. Адефовир 10 мг может выделяться с мочой в количестве до 45 % от принятой дозы через 24 часа после многократного приема. Концентрация адефовира в плазме крови снижалась биэкспоненциально с медианой конечного периода полувыведения 7,22 часа (4,7210,70 часа).
Фармакокинетические параметры этого препарата были схожи в трех популяциях — здоровых китайских людей, здоровых людей из США и пациентов с ВГВ из США. (См. Таблицы 10-1, 10-2, 10-3)
Таблица 10-1. Фармакокинетические параметры данного продукта у здоровых китайцев (среднее геометрическое)
Фармакокинетические параметры AUC0-¥ (нг-ч/мл) Cmax (нг/мл) tmax (ч) t1/2lz (ч) CL почечный (л/ч)a Разовая доза (исследование 489) 18920.80.637.0612.1 Стабильное состояние (исследование 489) 22020.40.638.7914.5 Таблица 10-2 Фармакокинетические параметры данного продукта у здоровых людей в США Фармакокинетические параметры у здоровых людей в США (среднее геометрическое)
Фармакокинетические параметры AUC0-¥ (нг-ч/мл)Cmax (нг/мл)tmax (ч)t1/2lz (ч)CL почечный (л/ч)a Разовая доза (исследование 476) 19220.40.766.42 — Стабильное состояние (исследование 475) 207*21.71.027.0310.6 Таблица 10-3 Фармакокинетические параметры данного продукта у пациентов с ВГВ в США Фармакокинетические параметры (среднее геометрическое)
Фармакокинетические параметры AUC0-¥(нг-ч/мл) Cmax (нг/мл) tmax (ч) t1/2lz (ч) CL почек (л/ч)a Разовая доза (исследование 472) 21017.51.757.229.78a Стабильное состояние (исследование 472) 204*18.31.007.149.24 Примечание: AUC и Cmax — геометрические величины. среднее значение, tmax, t1/2lz(h) и CL почек
медианные значения
*: AUC0-tau
a : Пересчитано из расчетной массы тела 60 кг, например, 163(мл/ч/кг) = 163/1000(л/ч/кг)
163/1000(л/ч/кг) х 60 кг = 9,78(л/ч)
Линейный/нелинейный:
Фармакокинетические параметры дозирования адефовира пропорциональны вводимой дозе и не зависят от многократного дозирования в диапазоне 10-60 мг.
Особые группы населения
Пол
Фармакокинетика адефовира сходна у пациентов мужского и женского пола.
Пожилые люди
Существует недостаток информации о фармакокинетике адефовира у пожилых людей.
Дети
Существует недостаток информации о фармакокинетике адефовира у детей.
Этническая принадлежность
Имеющиеся данные не позволяют предположить, что фармакокинетические свойства адефовира различаются между этническими группами.
Пациенты с почечной недостаточностью
Cmax, AUC0∞ и t1/2 адефовира увеличиваются у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек или болезнью почек конечной стадии (ESRD), требующей диализа. Поэтому рекомендуется, чтобы пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (мл/мин) или пациенты с существующей ESRD и требующие диализа, должны скорректировать интервал дозирования при лечении адефовиром 10 мг (см. [Дозировка]).
Фармакокинетические параметры адефовира у пациентов с нехроническим гепатитом В с различной степенью почечной недостаточности представлены в таблице 11. В этом исследовании испытуемые получали адефовир 10 мг в виде однократной дозы.
Таблица 11
Фармакокинетические параметры адефовира у пациентов с различной степенью нарушения функции почек
(Среднее ± стандартное отклонение) Показатель функции почек Нормальный Легкий Умеренный Тяжелый Базовый клиренс креатинина (мл/мин)>80 (n=7)50 — 80 (n=8)30 — 49 (n=7)10 — 29 (n=10) Cmax (нг/мл)17,8±3,2222,4±4,0428,5±8,5751,6±10,3 AUC 0 -¥¥(ng-h/mL)201±40.8266±55.7455±1761240±629CL/F(mL/min)469±99.0356±85.6237±11891.7±51.3CL Renal(mL/min)231±48.9148±39.383.9±27.537.0± 18.4
Четыре часа гемодиализа очистили примерно 35% дозы адефовира. Эффективность перитонеального диализа при очистке организма от адефовира не оценивалась.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетический профиль у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых людей. Поэтому коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
Хранение】Запечатать и хранить в сухом месте при температуре ниже 25℃.
Упаковка】Полиэтиленовый флакон высокой плотности с термозапечатываемой прокладкой для твердых веществ в полости рта, со встроенным влагопоглотителем силикагелем в бумажном пакете для твердых веществ. 7 таблеток/бутылка; 14 таблеток/бутылка.
【Срок действия】18 месяцев
【 Стандарт исполнения
【Номер одобрения】Государственный регистрационный номер лекарственного средства H20070216
[Держатель разрешения на маркетинг лекарственных средств
Название держателя разрешения на маркетинг препарата: Shanghai Yishengyuan Pharmaceutical Co.
Зарегистрированный адрес: № 139 Jianhao Road, Pudong New Area, Шанхай
Почтовый индекс: 201318
Номер телефона: 021-68189892
Номер факса: 021-68189895
Производитель
Название компании: Shanghai Yishengyuan Pharmaceutical Co.
Адрес производства: № 139 Jianhao Road, Pudong New Area, Шанхай
Почтовый индекс: 201318
Номер телефона: 021-68189892
Номер факса: 021-68189895
Веб-сайт компании: www.sh-ysy.com