С момента изобретения низкомолекулярного гепарина (НМГВ) в 1970-х годах он широко используется в клинической антикоагуляционной терапии с хорошими результатами благодаря превосходному антитромботическому эффекту и меньшему антикоагулянтному действию по сравнению с обычным гепарином. Однако мало что известно о роли гепарина при отсутствии антикоагуляции. В этой статье лишь для ознакомления читателей приводится обзор некоторых достижений в области неантикоагулянтной роли НПВС. 1. Роль в акушерстве и беременности Пациентки с нормальным менструальным циклом, хорошим здоровьем, без аденомиоза или эндометриоза, доброкачественного выпадения матки или фибромиомы были отобраны для гистерэктомии, чтобы получить образцы ткани эндометрия, а мезенхимальные клетки эндометрия были культивированы с прогестероном и 17β-эстрадиолом, а человеческий тромбин, человеческая FXa, общий гепарин (UFH), декстран сульфат. и четыре различных коммерческих LMWH были инкубированы, и инсулиноподобный фактор роста (IGF-I) был измерен с помощью ELISA на 3-й день, а рекомбинантный человеческий инсулиноподобный фактор роста, связывающий белок 1 (IGFBP-1) и концентрации пролактина (PRL) были измерены на 12-й день, и было обнаружено, что тромбин и FXa значительно увеличили секрецию IGF-I по сравнению с гормональной стимуляцией, и что декстран сульфат Декстран и гепарин одинаково стимулировали IGF-I и PRL, одновременно ингибируя IGFBP-1, предполагая, что действие гепарина на интерстициальные клетки эндометрия не зависит от его антикоагулянтного эффекта, что UFH имеет одинаковый эффект по сравнению с различными коммерческими LMWH, за исключением того, что LMWH имеет немного меньший эффект, чем UFH, и что секреция IGF-I является дозозависимым преимуществом гепарина, и что, что интересно, этот эффект не зависит от дозы гепарина. Дозозависимая секреция IGF-I была постоянной даже при сверхфизиологических дозах гепарина, что позволяет предположить, что влияние гепарина на эндометрий человека является прямым преимуществом, а не физиологическим эффектом через образование комплексов взаимодействующими молекулами. Noble et al. изучили 25 женщин, получавших LMWH, и 25 женщин, получавших UFH с низкой дозой аспирина при синдроме антикардиолипиновых антител (ASP) с беременностью в отдельных контрольных группах, и обнаружили, что частота выкидышей составила 14% в группе LMWH и 20% в группе UFH, предполагая, что LMWH и UFH играют одинаковую роль в предотвращении выкидыша у пациенток с беременностью при ASP; классические каналы комплемента и гормон Классический канал комплемента связан с иммунной системой, и было обнаружено, что посредническое действие между LMWH и C1 субъединицей C1q, с 4-кратным увеличением активности антифактора X по сравнению с началом действия, показывает, что посредническое действие между LMWH и C1q имеет не только независимые эффекты, но и независимые противовоспалительные эффекты и эффекты предотвращения выкидыша. Однако Беркер и др. разделили пациентов, которым не удалось провести две последовательные интрацитоплазматические инъекции сперматозоида и перенос эмбрионов (ИКСИ-ЭТ), на две группы: группу, получавшую LMWH, с 104 случаями, доступными для анализа, и контрольную группу, с 103 случаями, доступными для анализа. Лечение LMWH назначалось через 12-14 дней после имплантации эмбриона и продолжалось до 12-й недели беременности, если тест на беременность был положительным, или прекращалось, если он был отрицательным. Клинический коэффициент беременности (ККБ), коэффициент живорождения (КЖР), коэффициент свертываемости крови и коэффициент многоплодной беременности составили 34,6%, 30,7%, 22,6% и 41,6% соответственно в группе LMWH по сравнению с 33,9%, 29,1%, 21,1% и 42,8% в контрольной группе, без существенной разницы между двумя группами. Напротив, для пациентов с 3 и более неудачами имплантации (RIF) CPR, LBR, частота размещения и многоплодие составили 35,4%, 31,2%, 21,1%, 23,5% и 27,9%, 23,2%, 15,8% и 25,0% в группе LMWH (n=48) и контрольной группе (n=43) соответственно, хотя соотношения были выше, но все же не были статистически значимыми. Это исследование отрицает терапевтическую пользу LMWH у пациентов с множественными РИФ. Ретроспективное контролируемое исследование 72 пациенток с тяжелыми осложнениями беременности и плацентарной васкулопатией, 32 в экспериментальной группе, группе LMWH, и 40 в контрольной группе без LMWH, показало, что частота тяжелой преэклампсии, ограничения роста плода (FGR), гибели плода на сроке >20 недель, прерывания плаценты и общих неблагоприятных исходов в группе LMWH составила 3,13%, 6,25%, В контрольной группе показатели составили 20%, 22,5%, 2,5%, 15% и 60%, соответственно, со значительными различиями по всем исходам, кроме ФГР и гибели плода на сроке >20 недель. Эти результаты позволяют предположить, что лечение беременных женщин с помощью LMWH эффективно снижает риск тяжелого отрыва плаценты и преэклампсии. Преэклампсия связана с плацентарным белком 13 (PP13), членом семейства β-галактозид-связывающих S-галактозных лектинов, который экспрессируется только в плацентарной ткани высших приматов и только в многоядерных синцитиальных трофобластах в трофобластическом слое ворсин хориона, где PP13 экспрессируется и высвобождается в межворсинчатое пространство и в материнскую циркуляцию. При нормальной беременности концентрация PP13 в сыворотке крови повышена от начала до конца беременности, тогда как при развитии у беременной женщины преэклампсии концентрация PP13 в первом триместре в начале беременности ниже нормы, а затем, по мере развития клинических симптомов, снова становится выше нормы, и это явление чередуется в середине беременности. Однако результаты исследования Grimpel et al. не показали корреляции между LMWH и PP13. 2. Воздействие на опухоли и метастазирование опухолей Мета-анализ 38 экспериментов, проведенных 29 авторами, по влиянию гепарина/низкомолекулярного гепарина на метастазирование раковых клеток в легкие.38 Эксперименты включали введение мышам опухолевых клеток из молочной железы человека, кролика или мыши, меланомы, толстой кишки, легкого, плоскоклеточной карциномы и остеосаркомы, с последующим введением различных доз UFH/LMWH в опухолевые клетки за 24 часа до начала эксперимента. Результаты показали, что гепарин не влиял на метастазирование раковых клеток в легких в 6 из 38 экспериментов в 55 группах, в то время как остальные 32 эксперимента в 42 группах показали, что гепарин снижал метастазирование раковых клеток в легких в зависимости от времени и дозы. Дальнейшие исследования подтвердили, что биологический механизм противоракового метастазирования гепарина связан с ингибированием гепариназы, блокадой P- и L-селектин-опосредованной клеточной адгезии и ингибированием сосудистой пролиферации. p-селектин связывается в основном с гепарансульфатом и фрагментами гепарина в больших масштабах, тогда как L-селектин может требовать распознавания с более специфическими последовательностями, хотя мотив сиалил-Льюис X, связанный на муциноподобных молекулах (Sialyl мотив Льюиса X), связанный на муциноподобной молекуле, считается общим лигандом между селектинами, взаимодействие очень слабое, что позволяет предположить, что механизм взаимодействия гепарин-селектин включает кластерный анионный патч, а не линейный. определенный олигосахарид). Кроме того, LMWH вмешивается и ингибирует взаимодействие интегринов α4β1 (VLA-4) с VCAM-1, ингибирует взаимодействие клеток меланомы с тромбоцитами, опосредованное тромбоцитарным интегрином αIIbβ3, ингибирует тромбин-зависимую активность протеаза-активируемого рецептора 1 (PAR1), что в дальнейшем ингибирует тромбоциты и эндотелиальные клетки. CD24, лиганд для P-селектина, также участвует в метастазировании опухолей, а LMWH ингибирует взаимодействие P-селектина и CD24, предотвращая адгезию тромбоцитов к опухолевым клеткам. Аналогично, при изучении влияния LMWH на метастазирование опухолей, клетки рака легких вводили мышам через хвостовую вену для создания животной модели метастазирования опухолей, и они были разделены на контрольную, полилиганд-гликановую, LMWH и LMWH + полилиганд-гликановую группы. Через 14 дней после эксперимента мышей умерщвляли, иссекали ткани легких и наблюдали образование опухолевых очагов в легких. Образование опухолевых очагов в легких было значительно выше в контрольной группе и группе мультилигандных полисахаридов, чем в группах LMWH и LMWH+полисахариды, что указывает на то, что LMWH оказывает ингибирующее действие на метастазирование клеток рака легких, и механизм может быть связан с полисахаридом эндотелиальных клеток, так как ацетил гепарансульфатная цепь полисахарида гепарина приводила к уменьшению метастазирования экспериментальных опухолей, и, кроме того, LMWH защищает эти ферменты от повреждения сосудистого эндотелия путем конкурентного связывания с гепараназой или гиалуронидазой и его барьерную функцию, тем самым препятствуя метастазированию опухоли. Кроме того, смесь опухолевых клеток меланомы и рака поджелудочной железы культивировали и вводили хомякам для роста, формировали опухолевые массы и затем подкожно имплантировали крысам для создания животной модели. Всего 46 крыс, 23 из которых подкожно вводили LMWH 200 IU, а другая группа из 23 крыс использовалась в качестве контроля, определяли количество (N) и длину (L) микрососудов, долю площади сосудов (AF), скорость эритроцитов (V), Результаты показали, что в контрольной группе наблюдалось значительное увеличение N, L и AF, в то время как в группе LMWH не было значительного изменения N и L и значительное снижение AF; V был увеличен в начальной фазе в обеих группах, но в группе LMWH наблюдалось раннее снижение со временем; MVD и фрактальный размер сосудов были значительно снижены. в то время как PCI был значительно выше. Это позволяет предположить, что LMWH может подавлять пролиферацию сосудов опухоли, что приводит к нормализации микрососудов. Однако Vivarelli и др. провели лобэктомию 229 пациентам с циррозом печени, осложненным гепатоцеллюлярной карциномой; 157 пациентов в одной группе получали LMWH для профилактики тромбоза, а 72 пациента в другой группе не получали LMWH; результаты показали, что в группе без LMWH модель конечной стадии заболевания была ниже. Многофакторный анализ венозного тромбоза и осложнений кровотечения показал, что высокий риск кровотечения был только при варикозном расширении вен пищевода, в то время как факторы риска тромбоза, такие как индекс массы тела (ИМТ), сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания и нарушения кровообращения, были значительно ниже в обеих группах. Между двумя группами не было существенной разницы в возникновении факторов риска тромбоза, таких как индекс массы тела (ИМТ), сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания, а также в возникновении нарушений кровообращения. Поэтому авторы пришли к выводу, что до тех пор, пока не будут разработаны клинические рекомендации, основанные на результатах крупных исследований, необходимо с осторожностью подходить к вопросу о необходимости профилактического применения LMWH во время операции у пациентов с таким высоким риском кровотечения. 3. влияние на сосудистую пролиферацию и сосудистый эндотелий Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) играет чрезвычайно важную роль в эмбриональном ангиогенезе и неонатогенезе, а также в неоваскуляризации у взрослых. Естественные ингибиторы VEGF, такие как растворимый рецептор Flt1 (sFlt1), захватывающий VEGF. sFlt1 участвует в регуляции VEGF, и либо снижение VEGF, либо повышение sFlt1 вовлечено в патофизиологию некоторых клинических состояний, таких как преэклампсия. Ацетил гепарансульфат (HS) протеогликаны связывают sFlt1-секретирующие клетки. Изоформы sFlt1 являются отличными гепарин-связывающими агентами, и эта мощная способность связывать гепарин может влиять на их биологическую активность. Основными местами секреции sFlt1 являются дуга аорты и плацентарные хорионические клетки. yagel et al. использовали LMWH для предотвращения риска дисфункции коагуляции у беременных женщин и обнаружили, что беременные женщины, применяющие LMWH. Уровень sFlt1 в сыворотке крови был значительно выше у беременных женщин, принимавших LMWH, чем у тех, кто не принимал LMWH, но интересно, что уровень VEGF также увеличился в 2-4 раза по сравнению с sFlt1 у беременных женщин, принимавших LMWH, что позволяет предположить, что организм имеет физиологическую реакцию для защиты соотношения VEGF/sFlt1. Дальнейшие исследования показали, что HS связывается с sFlt1, образуя комплекс sFlt1-HS, который депонируется в плацентарной ткани, а при добавлении гепариназы высвобождение sFlt1 из плаценты увеличивается из-за сдвига цепи HS гепариназой. При сравнении небеременных мышей дикого типа со сверхэкспрессирующими гепариназу трансгенными мышами (HTG) было обнаружено, что уровень sFlt1 в сыворотке крови у HTG мышей более чем в 2 раза выше, чем у мышей дикого типа; разница была еще более выраженной у беременных мышей дикого типа HTG и увеличивалась экспоненциально на поздних сроках беременности. Когда гепариназа была нейтрализована в клетках плацентарных ворсин, секреция sFlt1 была снижена на 35% по сравнению с контролем. Norrby и др. лечили крыс только LMWH, эпоэтином и комбинацией этих двух препаратов и измеряли среднее пространство расширения микрососудов (VA), длину микрососудов (MVL) и общую длину микрососудов (TMVL, VA X MVL), чтобы наблюдать влияние препаратов на пролиферацию сосудов опухоли. Результаты показали, что стимулирующее действие только LMWH на пролиферацию сосудов обратно коррелировало с дозой, эпи-адриамицин не оказывал значимого влияния на пролиферацию сосудов, а LMWH плюс эпи-адриамицин оказывали значительное ингибирующее действие на пролиферацию сосудов. Этот результат позволяет предположить, что LMWH обладает способностью стимулировать ангиогенез в условиях in vivo, тогда как LMWH в сочетании с эпи-адриамицином значительно ингибировал сосудистую пролиферацию, что позволяет предположить, что ингибирование сосудов в условиях in vivo является дополнительным преимуществом препарата. Парк и др. конъюгировали LMWH с дезоксихолевой кислотой (DOCA) с образованием производного LMWH — LHD, и в зависимости от соотношения LMWH и DOCA. Вышеуказанные препараты были применены к мышиной плоскоклеточной карциноме (SCC7), инокулированной мышам, и клеточным линиям SCC7 и A549 (клетки рака легких человека) соответственно, и было обнаружено, что не было значительного влияния на клеточную активность LMWH и LHD во всех группах, что указывает на то, что DOCA не значительно увеличивает Результаты показали отсутствие значительного влияния на клеточную активность LMWH и LHD во всех группах, что указывает на то, что DOCA не имела значительного увеличения цитотоксичности по сравнению с LMWH. После того, как 275 пациентов с более чем 50% поражением сосудов бедренной кости N по данным ангиографии или УЗИ были подвергнуты чрескожной транслюминальной ангиопластике (ЧТА), они были случайным образом разделены на две группы и получали аспирин и аспирин плюс LMWH для профилактики рестеноза и наблюдения за восстановительной реваскуляризацией и клиническими поражениями периферических сосудов (например, хромота, боль в покое, гангренозные язвы и т.д.). в группе LMWH составила 44% и 50% в контрольной группе, без существенной разницы, а частота тяжелых поражений периферических сосудов составила 43% и 41%, соответственно, в то время как у пациентов с тяжелой ишемией конечностей регенерация сосудов была значительно ниже в группе LMWH по сравнению с контрольной группой, 45% и 72%, соответственно [15]. Rectenwald и др. изучали влияние LMWH на повреждение легочной артерии, создавая силиконовую модель легочной эмболии у экспериментальных крыс и леча их подкожным LMWH. (MCP-1), интерлейкин-13 (IL-13) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β). Было обнаружено, что все легочные эмболы могли вызвать значительное снижение PaO2, и что в группе силиконовых эмболов (группа силиконовых эмболов) были значительно выше IL-13, MCP-1 и все медиаторы воспаления (все медиаторы воспаления) в дни 1, 4 и 14, соответственно, по сравнению с контрольной группой; сопровождались эти Кроме того, по сравнению с контрольной группой, в группе с силиконовым эмболом наблюдалось значительное увеличение интимы легочной артерии на 4 и 21 день, в то время как уровень IL-13 был ниже в группе, леченной гепарином, во все периоды времени, а TGF-β был значительно ниже в группе, леченной LMWH, на 4 и 14 дни, а в контрольной и других группах лечения (tPA, антагонист gIIB/IIIA абциксимаб abciximab), только в группе, получавшей гепарин, наблюдалось снижение интимальной гиперплазии легочной артерии на 14-й день. Эти результаты показывают, что длительное расширение легочной артерии, вызванное инертными веществами, может вызвать значительную воспалительную реакцию и гиперплазию интимы, не связанную с тромбозом. По сравнению с группой ПЭ без лечения, LMWH был единственным агентом с терапевтическим эффектом, связанным со значительным снижением прогрессирующей интимальной гиперплазии, TGF-β и низкой продукции фиброгенного фактора роста. Поэтому раннее лечение тромбоэмболии легочной артерии с помощью LMWH является клинически показанным, чтобы минимизировать реакцию на повреждение и связанную с ним стойкую обструкцию легочной артерии. 4. влияние на липидный обмен У 20 пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе (ГД), вводили UFH и LMWH для наблюдения за изменениями в липопротеиновой липазе (LPL). Было обнаружено, что у пациентов с ГД, принимающих LMWH, активность LPL увеличивалась на 40 и 180 минутах, и, как наблюдалось в 6-месячном исследовании лечения, в начале и конце ГД активность LPL последовательно коррелировала с активностью гепарина Наблюдалась значительная корреляция, указывающая на то, что тканевая ЛПНП не истощена; триглицериды были выше при приеме LMWH, чем UFH во время HD, что позволяет сделать вывод о том, что применение гепарина у пациентов HD не истощает систему ЛПНП. Näsström и др. лечили гемодиализных пациентов LMWH для предотвращения коагуляции in vitro и обнаружили, что LMWH оказывает большее влияние на эстеразу липопротеинов (LPL), чем обычный гепарин. девять пациентов получали обычный гепарин (UFH), а затем LMWH через две недели, и образцы были взяты в разное время после дозирования для определения LPL плазмы, HL (печеночной липазы), и триглицеридов (ТГ), холестерина, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Было установлено, что ТГ, холестерин, ЛПВП и ЛПНП существенно не отличались между двумя группами больных. Однако влияние как UFH, так и LMWH на LPL было незначительным на ранней фазе диализа (до 180 минут), в то время как активность LPL в плазме значительно снизилась на поздней фазе диализа (после 180 минут), причем LMWH более значительно, чем UFH, 6mU/ml против 22mU/ml (180 минут) и 5mU/ml против 11mU/ml. Средняя активность LPL Площадь под кривой (AUC) существенно не отличалась между этими двумя группами на ранних стадиях диализа, в то время как AUC LMWH была значительно ниже, чем у UFH со 180 по 240 минуту. Кроме того, 60 пациентов на гемодиализе со средней продолжительностью диализа 4,15±0,52 года были разделены на 2 группы, 27 в одной группе с профилактикой обычным гепарином и 33 в другой группе с профилактикой LMWH, средний возраст 58,54±2,24 года. Исследование наблюдалось в течение 12 месяцев и показало, что LMWH значительно снижал уровень холестерина ЛПВП по сравнению со стандартным обычным гепарином, в то время как для холестерина ЛПНП существенной разницы не было, а также, что LMWH был более эффективен, чем UFH в системной перфузии и диализате, и что LMWH приводил к улучшению липидов у пациентов на диализе женского пола, в то время как у пациентов мужского пола UFH оказывал лучший антикоагулянтный эффект, чем UFH в первые 6 Антикоагулянтный эффект НФГ в первые 6 месяцев был лучше у пациентов мужского пола, чем у пациентов женского пола, а во втором полугодии наблюдалось значительное снижение средней скорости образования тромбов по сравнению с первым полугодием как у НФГ, так и у ЛМВГ, причем снижение было более значительным у НФГ, чем у ЛМВГ. Однако Katopodis и др. разделили 6 пациентов, находящихся на гемодиализе, перитонеальном диализе и здоровых людей на две фазы, которые получали UFH и LMWH, и измерили уровень общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой и низкой плотности через 1, 2, 3 и 4 часа после приема соответственно. Было установлено, что влияние UFH и LMWH на метаболизм костной ткани при лечении стандартными дозами UFH (0,1-10U/ml) и LMWH (1-100 anti-Xa IU/ml) изменяется в обоих направлениях, приводя к увеличению образования остеокластов у крыс при низких дозах, а при высоких дозах (UFH10U/ml, LMWH100 anti-Xa IU/ml) — к увеличению образования остеокластов у крыс. XaIU/мл) приводило к снижению образования остеокластов; в то время как в культурах костного мозга мыши гепарин подавлял образование остеокластов. Этот механизм может быть связан со способностью связывания белка гепарина защищать свойства определенных факторов роста благодаря высокому сродству к гепарину, который связывается с костным матриксом и опосредует изменения типов клеток в костном микроокружении, включая взаимодействие с клетками линии остеобластов для высвобождения факторов роста и цитокинов, которые индуцируют образование остеокластов в костном микроокружении из отдельных ядерных предшественников плюрипотентных стволовых клеток. Кроме того, гепарин увеличивал IL-11-индуцированную экспрессию RANKL в остеобластах черепа мыши, а RANKL-экспрессирующие остеобласты формировали зрелые остеокласты в условиях M-CSF. В отличие от данагепарина, который, как было показано, ингибирует пролиферацию остеобластов, синтез белка и снижает уровень остеокальцина и щелочной фосфатазы, фондапаринукс не оказывает никакого эффекта. Воздействие фондапаринукса на остеобласты показало значительное увеличение митохондриальной активности и синтеза белка по сравнению с воздействием без фондапаринукса. Напротив, терапевтически значимые концентрации гепарина, даналапарина или эноксапарина снижали содержание коллагена II типа в матриксе остеобластов и кальцификацию, тогда как сульфорафан не оказывал соответствующего эффекта. Однако систематический обзор влияния LMWH на кости, проведенный Lefkou et al., показал, что частота остеопоротических переломов, связанных с применением обычного гепарина, составляет приблизительно 2,5-5%, в то время как LMWH применяется относительно редко, и в нем отсутствует соответствующий анализ уровня риска. Обзор литературы о пациентах, длительно принимающих LMWH (более 3 месяцев), показал, что результаты трудно стандартизировать: в обзоре литературы представлены в основном единичные случаи, а наиболее известные авторам случаи остеопоротических переломов или системного остеопороза, вызванных LMWH, составили всего 11 случаев, восемь из которых были у пациенток во время беременности. (Сообщалось о двух случаях тяжелого остеопороза, вызванного длительным применением LMWH). Кроме того, систематический обзор самой большой группы беременных пациенток, принимавших LMWH, показал, что только один остеопоротический перелом, 0,04%, был зарегистрирован у 2777 беременных пациенток, включая 64 исследования, и два остеопоротических перелома позвонков были зарегистрированы в другом систематическом обзоре 728 беременных пациенток. Сравнение последствий длительного применения UFH и LMWH путем измерения минеральной плотности костной ткани (BMD) показало, что у одного из 49 пациентов (2,3%), принимавших LMWH, произошло значимое снижение BMD, в то время как ни у одного из 40 пациентов в группе UFH остеопороз не развился. В рандомизированном открытом исследовании 44 беременные пациентки, рандомизированные на две группы, 21 принимала LMWH и 23 принимала UFH, наряду с контрольной группой из 19 нормальных людей, получали гепарин для предотвращения тромботических событий во время беременности и послеродового периода, и BMD измерялся на 1, 6, 16 и 52 неделе (по возможности через 3 года). Снижение BMD было значительно ниже в группе UFH, чем в группах LMWH и нормального контроля, без существенной разницы между группами LMWH и нормального контроля. В другом исследовании, сравнивающем изменения BMD у пациентов, длительно принимающих LMWH и кумарин для вторичной профилактики тромбоза, было обнаружено, что в течение 3-24 месяцев наблюдения у 15 пациентов, принимавших натриуретический гепарин, и 42 пациентов, принимавших эноксапарин, среднее снижение BMD бедренной кости составило 3,1% против 1,8% и 4,8% против 2,6%, соответственно, по сравнению с 29 пациентами, принимавшими кумарин, на первом и втором году наблюдения. 4,8% против 2,6%. Поэтому на основании данных этих исследований трудно сделать вывод о том, что LMWH действительно вызывает остеопороз у беременных пациенток. Влияние глутамата на апоптоз наблюдалось путем совместного культивирования глутамата с клетками коры головного мозга крысы для индуцирования апоптоза. Добавление ULMWH замедлило скорость увеличения как связанного, так и свободного кальция, повысило экспрессию Bcl-2, понизило экспрессию Bax и активность цистеин-аспартатной протеинкиназы 3. Это позволяет предположить, что ULMWH оказывает защитное действие на клетки нейронов, изменяя апоптотический процесс через высвобождение Ca2+. Аналогичным образом Deepa и др. изучали фармакологическое воздействие адриамицина и LMWH на сердце и почки крыс и пришли к такому же выводу. Одной группе крыс вводили только адриамицин, а другой — LMWH через неделю после введения адриамицина. Результаты показали, что РНС и TNF-α в тканях сердца и почек увеличились в 1,51 раза и 2,36 раза, соответственно, а TNF-α увеличился в 2,4 раза и 7 раз, соответственно, и стандартная полоса апоптотической лестницы появилась в электрофорезе ДНК; в то время как РНС и TNF-α в группе с LMWH были в основном восстановлены до контрольного уровня и полоса апоптотического электрофореза исчезла. Эти результаты показывают, что LMWH оказывает хорошее антиапоптотическое действие на клетки миокарда и почечной ткани, индуцированное адриамицином. Кроме того, Kukner и др. исследовали защитное действие LMWH на клетки печени, разделив 30 мышей на 5 групп, а именно: контрольная группа, группа оливкового масла плюс CCL4, группа CCL4 плюс LMWH, группа LMWH и группа оливкового масла. Ткани печени были взяты после 4 недель испытания, и ценностная и апоптотическая активность гепатоцитов наблюдалась с помощью гистохимического окрашивания и клеточного иммунитета и т.д. Результаты показали, что CCL4 может вызывать печеночную недостаточность. Результаты показали, что CCL4 может вызвать значительный некроз гепатоцитов вокруг центральной вены, а также пролиферацию воспалительных клеток и тучных клеток; отложение липидных капель гепатоцитов, снижение печеночного гликогена, апоптоз и набухание ядер, в то время как LMWH может значительно уменьшить количество некроза, апоптоза и тучных клеток в гепатоцитах, поврежденных CCL4, но не влияет на отложение липидных капель гепатоцитов. Таким образом, LMWH может эффективно уменьшить раннее повреждение гепатоцитов под действием CCL4. 7. Противовоспалительный эффект Изучая влияние гепарина на воспаление копытной пластинки лошади, было обнаружено, что гепарин может значительно ингибировать активность миелопероксидазы (MPO) нейтрофилов лошади в дозозависимой манере, а самая высокая концентрация LMWH может вызвать наибольшее ингибирование MPO. захват MPO был выше в артериальных клетках, но ингибирование гепарина было более значительным в венозных клетках, эти результаты позволяют предположить, что гепарин имеет ингибирование воспалительной реакции, без существенной разницы между УВЧ и ЛМВГ. Луо и др. приготовили LMWH в виде пероральной лекарственной формы с пролонгированным высвобождением в толстом кишечнике, чтобы наблюдать влияние LMWH на язвенный колит у мышей. Исследователи разделили шесть экспериментальных групп по 20 мышей на группы модельного контроля, контроля вспомогательных веществ, лечения далтепарином натрия, лечения эноксапарином, лечения нормальным гепарином и лечения 5-аминосалициловой кислотой. Наблюдения in vivo и in vitro за гистологическими изменениями в толстой кишке, сывороточными TNF-α, IL-6, FXa и экспрессией толстого Musashi-1 (маркер энтерогепатоцитов) показали, что пероральный прием капсул с пролонгированным высвобождением, содержащих LMWH, значительно уменьшал признаки колита при визуальном и гистологическом наблюдении, значительно снижал TNF-α, IL-6 и FXa. серологические уровни и значительно увеличили экспрессию Musashi-1 в толстой кишке. Эти результаты позволяют предположить, что перорально принимаемый LMWH имеет потенциальную терапевтическую роль при воспалительных заболеваниях кишечника. LMWH был назначен 84 пациентам с прогрессирующим циррозом печени, и результаты показали, что у 7 из 84 пациентов возникли осложнения в виде кровотечения из-за варикозного расширения вен пищевода и гипертонического гастропареза, но не было смертей из-за кровотечения и тромботических событий. Антитромбин III (АТ) положительно коррелировал с активностью анти-Xa, АТ отрицательно коррелировал с детской классификацией функций печени (CTD), в то время как факторы предварительного свертывания крови, такие как протромбиновое время и количество тромбоцитов, не коррелировали с анти-Xa. Анти-Xa отрицательно коррелировал с индексом массы тела (ИМТ) и асцитным статусом пациентов, а АСТ/АЛТ, билирубин, глюкоза крови и липиды не коррелировали с анти-Xa. Данные исследования показывают, что лечение цирротических пациентов стандартными дозами LMWH не позволяет достичь рекомендуемых профилактических или терапевтических доз анти-Xa. По оценкам CTD или MELD, уровень анти-Xa отрицательно коррелирует с тяжестью цирротической болезни, а уровень AT положительно коррелирует со значениями анти-Xa, что предполагает прямое влияние синтетической функции печени, особенно в присутствии LMWH, и AT как инструмент мониторинга, позволяющий точно определить стандартную активность анти-Xa. В заключение следует отметить, что LMWH безопасен для применения при циррозе, но стандартная доза, по-видимому, настолько мала, что не дает достаточного эффекта анти-Xa активности, скорее всего, из-за усиления лизиса и нарушения синтеза AT. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы сбалансировать риск кровотечения и пользу от антикоагуляции. 8. Другой Хаим и др. сообщили о случае недоношенного новорожденного с сопутствующим респираторным заболеванием, которого лечили с помощью LMWH и у которого развилось повышение FT4, которое вернулось к норме после прекращения приема LMWH. Поскольку гепарин вызывает высвобождение липопротеинлипазы, он вызывает увеличение количества свободных жирных кислот в плазме, что приводит к увеличению количества свободного тироксина за счет диссоциации тироксина от связанных с ним белков, и это увеличение тироксина не вызывает симптомов гипертиреоза и не требует лечения. Ранее Стивенсон и др. провели контролируемое исследование с участием 9 здоровых мужчин-добровольцев (в возрасте 33-54 лет) и 19 кардиологических пациентов (13 мужчин и 6 женщин, в возрасте 42-87 лет), посвященное биологическим эффектам подкожных инъекций LMWH. Забор крови производился до, через 3 часа, 24 часа и 48 часов после введения гепарина для измерения FT4 и липидов крови, а также для сравнения изменений Результаты показали, что у 9 здоровых добровольцев до и после введения гепарина не было значительных изменений ни свободных жирных кислот, ни FT4, ни TSH как таковых, но была значительная корреляция между изменениями свободных жирных кислот, триглицеридов и концентрации FT4; однако у госпитализированных кардиологических пациентов через 2-6 часов после введения LMWH у 4 из 10 пациентов наблюдались значительные изменения в концентрации FT4. увеличился, и дальнейшие наблюдения показали, что у 18 пациентов через 10 часов после введения гепарина наблюдалось слабое повышение FT4 и значительное повышение свободных жирных кислот, и все эти показатели были выше, чем у здоровых добровольцев. Эти результаты позволяют предположить, что LMWH обладает эффектом повышения FT4 и что этот биологический эффект может быть связан с высвобождением свободных жирных кислот. Для изучения влияния LMWH на почечно-ангиотензин-альдостероновую систему 30 испытуемых были разделены на 3 группы по 10 человек в каждой: пациенты с диабетической нефропатией, пациенты с недиабетической нефропатией и здоровый контроль. Каждая группа получала LMWH 4000 МЕ в день путем подкожной инъекции, период наблюдения в исследовании составил 11 недель. Измерения почечной гемодинамики, скорости гломерулярной фильтрации, почечного плазменного потока, среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений показали, что LMWH не влиял на вызванные ангиотензином II изменения почечной гемодинамики и не снижал уровень альдостерона ни в группе потребления соли, ни в группе ограничения соли, а скорость гломерулярной фильтрации не изменилась ни в одной из исследуемых групп; однако LMWH значительно снизил протеинурию в группе диабетической нефропатии. значительно снижают протеинурию. thomas et al. наблюдали случай, когда у пожилых пациентов с диабетом, принимавших LMWH, возникла гиперкалиемия. Считается, что это связано с подавлением альдостерона. В заключение следует отметить, что и обычный, и низкомолекулярный гепарин обладают многими неантикоагулянтными преимуществами в дополнение к их хорошо известным антикоагулянтным эффектам, и эти неантикоагулянтные эффекты, а также другие фармакологические эффекты, которые могут присутствовать и еще не известны нам, представляют активный интерес и требуют изучения.