Гемофилия — это связанное с Х-хромосомой рецессивное заболевание с положительным семейным анамнезом, которое отказывается поражать только мужчин. Среди наследственных дефицитов факторов свертывания крови наиболее распространена сосудистая псевдогемофилия, за которой следует гемофилия, для подтверждения диагноза которой необходимы удовлетворительные лабораторные исследования. При дефиците факторов свертывания крови время кровотечения в четверг обычно нормальное, но при сосудистой псевдогемофилии (VWD) время кровотечения увеличивается слишком редко из-за недостатка VWF (сосудистая псевдогемофилия), который влияет на стабилизацию тромбоцитов и нарушает начальный гемостаз (см. сосудистая псевдогемофилия) Как протромбиновое время (ПВ) измеряет активность факторов II, VII, IX и X Частичная тромбопластиновая консультация Время (APTT или KPTT) для измерения факторов Ⅻ Ⅺ Ⅸ Ⅷ и Ⅹ Характер длительного PT APTT корректируется нормальной плазмой или сывороткой состояния может отражать тип дефицита факторов свертывания Если коррекция невозможна, то это отражает наличие антикоагулянтных веществ. Гемофилия A и гемофилия B Гемофилия A традиционно называется гемофилией, поскольку она вызвана дефицитом фактора VIII (F VIII:C) Гемофилия B (также известная как болезнь Кристмаса, дефицит ПТК) вызвана дефицитом как F IX, так и F IX Гемофилия A встречается в два раза чаще, чем B. По распространенности она уступает только сосудистой псевдогемофилии Клиническая дифференциация затруднена и зависит от множества лабораторных тестов Лечение требует ранней и адекватной замены дефицитных факторов свертывания. Адекватное восполнение дефицитных факторов свертывания крови. Распространенность артропатии остается высокой у больных гемофилией. Гемофилический артрит вызывается частыми кровотечениями в полости суставов больных гемофилией, приводящими к дегенерации хряща и воспалению синовиальной мембраны, (что приводит к фиброзу и повреждению суставов и появлению) фиброзного повреждения суставов, вызывающего контрактуру суставов, деформацию суставов, артрит и, в свою очередь, атрофию мышц, ограничение движений, остеопороз и инвалидность. arnold ( 1977) разделил его на пять стадий на основании клинических и рентгенографических проявлений: I стадия: на рентгеновских снимках видны нормальные кости и припухлость мягких тканей, тень скопления крови в суставе или кровотечение в мягких тканях, окружающих сустав. Стадия II: аналогична подострому артрозу. Заметна потеря костной ткани, особенно в эпифизе. Суставное пространство в норме, изменений костной кисты нет. Стадия III: разрушение сустава очевидно, но суставной хрящ все еще интактен, хрящевое пространство не значительно сужено, иногда можно увидеть субхондральную кистозную полость, сообщающуюся с суставом, а межкондилярная ямка и ульнарная талярная выемка колена в основном расширены. IV стадия; разрушение суставного хряща и сужение межсуставного пространства, более выраженное, чем в III стадии. V стадия; исчезновение межсуставного пространства, расширение эпифиза и разрушение суставных структур. В связи со спецификой гемофилии на выбор лечения влияют различные факторы, такие как стадия артрита, тяжесть поражения суставов, боль, подвижность, количество необходимых антигемофильных факторов и т.д. В частности, выбор альтернативной дополнительной терапии и инвазивного лечения ограничен не только состоянием самого пациента, но и легкостью получения альтернативных факторов, финансовым состоянием пациента, уровнем больницы, а также с точки зрения Что касается только лечения, то эффективность различных подходов, по имеющимся данным, различна. Учитывая, что выбор вариантов лечения пациентов с гемофилическим артритом в разное время будет влиять на прогрессирование заболевания, облегчение боли в суставах и восстановление функций, а также на прогноз и качество жизни пациента, выбор лечения для данного конкретного пациента очень важен. 1. Восполнение недостающих факторов свертывания крови Гемофилия — это генетическое заболевание, вызванное дефицитом факторов свертывания крови VIII, IX и D. Кровотечение — обычное явление, особенно в суставах, а возникающий воспалительный, пролиферативный синовит приводит к артриту и гемофилической артропатии. Патогенез гемофильной артропатии многофакторный, и точный механизм неясен. У пациентов с ранней стадией гемофилии рутинное восполнение дефицитных факторов свертывания крови и снижение внутрисуставного кровотечения может замедлить или даже остановить прогрессирование гемофилического артрита. Однако несколько исследований показали, что хотя профилактическая замена факторов свертывания у пациентов с тяжелой гемофилией может улучшить функцию суставов, оптимальные сроки и прекращение лечения, а также подбор дозы и направленность лечения являются основными вопросами в дополнительной заместительной терапии. Непрерывное профилактическое введение факторов свертывания, как правило, труднодостижимо из-за высокой стоимости факторов свертывания. Идеальный уровень фактора должен поддерживаться на уровне 25-50% от нормы в течение 5-10 дней. Для достижения этой цели при тяжелой гемофилии требуется 15-25 мкг/кг или 300-500 мкг/л фактора IX, повторяемое в течение 2-3 дней при сильном кровотечении, и внутривенное введение 1 мкг/кг фактора VIII для улучшения кровотока. Внутривенное введение 1 Ед/кг фактора VIII может повысить концентрацию в плазме на 0,1 Ед/л, тогда как та же доза фактора IX может повысить ее только на 0,1 Ед/л. Повторное заместительное лечение обычно может быть проведено в течение 24-48 часов. Альтернативно, факторы свертывания могут быть дополнены свежезамороженной плазмой (дополнение факторов свертывания является предпочтительным показанием для свежезамороженной плазмы). Свежезамороженная плазма содержит все компоненты нормальной человеческой плазмы, включая стабильные и нестабильные факторы свертывания, фибриноген, различные белки и т.д. (, и может быть использована для дополнения факторов свертывания). Он более эффективен при дефиците нескольких факторов свертывания крови; его также можно использовать при дефиците одного концентрированного фактора свертывания крови, который временно отсутствует. Принято считать, что при инфузии свежезамороженной плазмы в дозе 10-15 мл/кг фактор свертывания у большинства пациентов можно повысить до 25% от нормы и достичь гемостаза. Однако в случаях тяжелого дефицита факторов свертывания при переливании плазмы невозможно достичь эффективной концентрации одного фактора свертывания. Например, при гипофибриногенемии для достижения уровня эффективного гемостаза 0,5 г/л требуется первая доза фибриногена 60 мг/кг, тогда как 250 мл плазмы эквивалентны только 1 г концентрированного продукта; при гемофилии А, например, уровень фактора VIII, необходимый для эффективного гемостаза, составляет 30%-40%, который должен быть повышен до 80% и поддерживаться на уровне 30%-40% до операции, но переливание плазмы может быстро повысить его только до 15%. Поэтому, по возможности, концентрированные препараты могут использоваться для достижения терапевтических эффектов, которые невозможны при использовании цельной плазмы. В настоящее время доступны следующие дополнительные препараты: свежая цельная кровь Каждый мл свежей цельной крови содержит 0,3 ед. AHG, и ожидается, что после применения концентрация AHG в крови пациента достигнет 4-6% от нормы. Поэтому трудно повысить концентрацию AHG в крови с помощью цельной крови, тем более, что происходит постепенное снижение AHG в резервной крови, а переливание цельной крови может только восполнить объем крови, но не повысить уровень AHG. Холодный преципитат Замороженная плазма замораживается в холодильнике при 4°C в течение нескольких часов, при этом часть белка плазмы остается в нерастворимом состоянии. Этот холодный осадок богат фактором 8 и фибриногеном и может быть отделен центрифугированием. Холодный преципитат содержит от 3 до 5 ЕД фактора 8 VIII на мл, что в 16 раз больше, чем в свежей цельной крови, и содержит 50% фактора 8 VIII и от 2 до 3% исходного белка плазмы. Концентрат высушенного и замороженного человеческого АХГ содержит от 3 до 5 ед. на мл высушенного и замороженного АХГ, что в 4-6 раз больше, чем в нормальной человеческой плазме, и ожидается, что после применения уровень АХГ в крови повысится до 60-80% от нормального. В случае внутрисуставного или внутримышечного кровотечения, недостающий фактор должен быть дополнен на ранней стадии, и кровотечение остановится после того, как уровень AHG в крови достигнет 5-15% от нормального уровня в течение нескольких часов; в случае травматического кровотечения или серьезной операции, уровень AHG в крови должен быть увеличен до 40-50% от нормального уровня до полного заживления раны. Другими словами, через 12 часов после введения AHG уровень AHG в крови снижается на 1/2, а через 24 часа — только на 1/4 (сейчас). Поэтому AHG в крови быстро исчезает после серьезной операции. В этом случае несколько небольших доз добавок предпочтительнее, чем одна большая доза. Целесообразно вводить 1 дозу каждые 8 часов. Период полураспада фактора 9 составляет 18 часов, поэтому целесообразно вводить его каждые 12 часов. При введении большого количества фактора могут возникнуть следующие осложнения: развитие антител, гемолитическая анемия, гепатит и СПИД. 2. хирургическая синовэктомия — открытая или под артроскопией Если кровоточащий сустав не отвечает на заместительную терапию факторами коагуляции, он переходит в стадию гемофилического синовита. При стойком синовите или рецидивирующем внутрисуставном кровотечении, после 3-6 месяцев неэффективного консервативного лечения, может быть рассмотрено хирургическое вмешательство. Цель — контролировать рецидивирующее внутрисуставное кровотечение, удалить воспаленный синовий, сохранить подвижность сустава, насколько это возможно, и избежать дальнейшее разрушение суставного хряща. Открытая синовэктомия требует значительного предоперационного введения факторов свертывания крови и показана пациентам со стадией II или выше, хорошим контролем боли, улучшением подвижности сустава после операции примерно на 25-55% и полным контролем кровотечения. Средняя продолжительность пребывания в стационаре составляет около 23-26 дней, но процедура сложная, более половины пациентов после операции испытывают потерю подвижности, спайки надколенника и фиброзный анкилоз сустава. Артроскопическая подксифоидная резекция: медленное рассасывание внутрисуставных сгустков крови может привести к синовиту. Артроскопическая промывка большим количеством физраствора может вымыть скопившуюся кровь и сгустки или удалить их под прямым артроскопическим зрением. Артроскопическая подксифоидная резекция при соответствующем подходе может эффективно лечить гемофилический артрит, так как уменьшает возникновение кровотечения (использование факторов замещения) и боли в суставах. Послеоперационное восстановление проходит быстро, с меньшей потерей подвижности сустава и меньшей добавкой факторов свертывания крови. Однако требования к оборудованию и технике высоки, и могут возникнуть послеоперационные осложнения, такие как кровотечение и инфекция. В тяжелых случаях роль артроскопии ограничена, и в это время все еще требуется разрез. 3. Внутрисуставное введение химических веществ, таких как гормоны и рифампицин Внутрисуставное введение химических веществ, таких как гормоны и рифампицин, также известно как химическая синовэктомия. Этот метод особенно подходит для детей и небольших поражений суставов без явных рентгеновских изменений, позволяет уменьшить количество дополнительных факторов свертывания, более прост в эксплуатации и хорошо влияет на контроль боли. Она проста в исполнении и хорошо обезболивает. Послеоперационная реабилитация необходима для восстановления подвижности суставов. К недостаткам относятся плохой контроль кровотечения, короткая продолжительность эффективности, частые жалобы на боль после операции, некоторая потеря функции и анкилоз, а также тенденция к тому, что повторные инъекции могут привести к внутриполостной инфекции. Рифампицин — один из антибиотиков, который сегодня можно использовать для лечения неинфекционных повреждений суставов с хорошими результатами. Первоначально он использовался для лечения ревматоидного артрита, а затем стал применяться при гемофилическом артрите. В Аргентине Caviglia et al. наблюдали, что рифампицин был более эффективен в мелких суставах (локтевой и голеностопный), чем в крупных (коленный). Результаты исследований на животных показывают, что схема лечения рифампицином аналогична схеме лечения НПВС. Радиоактивная синовэктомия: (рений-186-сульфидный коллоид, бета-радионуклид, р-32 и т.д.) Радиоактивная синовэктомия используется уже более 50 лет для лечения синовита в отдельных суставах и хорошо известна своей полезностью, часто при лечении хронического гемофильного артрита. Первоначально он использовался для лечения ревматоидного артрита для облегчения боли и уменьшения воспаления, а также в качестве альтернативы хирургической синовэктомии при ревматоидном артрите и других воспалительных заболеваниях суставов, таких как остеоартрит и гемофилический артрит. По сравнению с хирургической синовэктомией, радиосиновэктомия позволяет достичь тех же результатов и имеет такие преимущества, как меньшая стоимость, сохранение амбулаторной функции пациента и воспроизводимость. Кроме того, местные капли с радиофармацевтическими препаратами могут быть эффективны для уменьшения экссудации трансплантата после протезирования. Радионекроз кожи — известное, но редкое осложнение (есть случаи, демонстрирующие это известное осложнение), а недавнее сообщение Данна и др. о том, что два случая лейкемии были зарегистрированы у пациентов, получавших два или более совместных радиоизотопов, привело к переоценке использования этого метода. Перед применением на пациентах следует взвесить все «за» и «против» и следить за долгосрочными побочными эффектами этой операции. Клетт и др. в Германии сообщили о некоторой эффективности радиоактивного облучения синовиальной гипертрофии и воспаления коллоидами рения-186-сульфида при ревматоидном артрите, остеоартрите, гемофилическом артрите и спондилоартропатиях. Хотя терапевтический эффект не был подтвержден самыми строгими стандартами клинических исследований, доступными на сегодняшний день. Однако имеющиеся данные позволяют предположить, что лучевая терапия рением-168 может быть использована в качестве второй линии лечения для пациентов, которые не смогли пройти другие методы лечения. В отличие от этого, внутрисуставное введение бета-радионуклидов может быть окончательно использовано для профилактики кровотечений при ревматоидном артрите, серонегативном спондилоартрите и после операции при ворсинчатом узелковом синовите и гемофилической артропатии. Soroa и др. в Аргентине проводили ежемесячное лечение с облучением метилендифосфонатом (p32), в то время как испытуемые находились под наблюдением с обычным анализом крови, рентгеном, ультразвуком и трехмерным сканированием костей, и пришли к выводу на основании выборочной клинической оценки (включая степень поражения суставов, боль, подвижность, потребность в антигемофильном факторе, количество гормонов и анальгетиков) и последующего наблюдения, что не было ни системных, ни местных заболеваний. У 80% пациентов после радиосиновэктомии улучшилась подвижность сустава, исчезла суставная полость, уменьшилось количество и частота антигемофильных факторов. Хотя использование облучения p 32 было эффективным в снижении частоты внутрисуставных кровотечений, долговечность ответа неясна и может быть также классифицирована как позднее вмешательство. В запущенных случаях для исправления деформаций суставов используется периартикулярная остеотомия. Wallny и др. провели периартикулярную остеотомию коленного сустава 52 пациентам с гемофилической артропатией в период с 1974 по 1984 год и наблюдали за 45 пациентами в среднем 11,6 лет. Однако почти во всех случаях не наблюдалось значительного послеоперационного улучшения подвижности суставов. Даже при значительном рентгенографическом разрушении сустава стриктурная остеотомия показала приемлемые долгосрочные клинические результаты, что говорит о ее целесообразности. Особенно это полезно молодым пациентам, так как позволяет полностью избежать замены сустава или, по крайней мере, отложить ее на более поздний срок. Также было высказано мнение, что выбор околосуставной остеотомии следует делать с осторожностью, что он должен рассматриваться в индивидуальном порядке и что пациенты должны быть полностью информированы о преимуществах и недостатках этой операции. 6. артропластика Введение концентрированных препаратов факторов свертывания крови сделало возможным лечение гемофилического артрита с помощью искусственной артропластики. Артропластика не только устраняет боль и улучшает функцию, но и полностью удаляет кровоточащую синовиальную мембрану, снижая вероятность кровотечения из сустава. Поэтому применение артропластики больше не является противопоказанием для молодых пациентов с гемофильным артритом. Некоторые авторы даже предположили, что артропластику следует проводить до появления тяжелых деформаций сустава, чтобы уменьшить кровотечение и сохранить функцию сустава. Хотя восстановление функции сустава после операции еще не является удовлетворительным, ее положительное влияние на облегчение боли и качество жизни хорошо признано, и накоплен клинический опыт. Показаниями к применению являются сильная боль в суставе, приводящая к потере функции сустава, которая не поддается обычному медицинскому лечению, а также простой дефицит сгибания и разгибания сустава или флексионная контрактура. Противопоказаниями к операции являются: анкилоз сустава; недавняя история инфекции; длительная наркотическая зависимость; положительные антитела F-VIII. На основе опыта Риджентской больницы используется следующий протокол замены факторов свертывания крови Гемофилия А: В день операции 50 МЕ/кг фактора VIII вводится в 0.00, 25 МЕ/кг — в 6.00. Фактор VIII исследуется в 8.00, если уровень активности фактора свертывания VIII (F VIII:C) >50%. 25 МЕ/кг вводили каждые 8 часов с 1 по 3 день после операции, а 15 МЕ/кг — каждые 8 часов с 4 по 7 день после операции, после чего количество вводимого фактора свертывания крови уменьшалось в зависимости от кровотечения и уровня фактора VIII. Гемофилия B: предоперационное активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) должно быть в нормальном диапазоне (35-45 с), а уровень активности фактора коагуляции IX (F IX:C) >40% для проведения операции. Поскольку фактор IX имеет более длительный период полураспада по сравнению с фактором VIII, схема лечения отличается от первой. Концентрат фактора IX вводится за 1-2 дня до операции и в день операции по 40-50 МЕ/кг каждые 12 часов; через 1 день после операции — 40-50 МЕ/кг каждые 12 часов; через 2-3 дня после операции — 30-40 МЕ/кг каждые 12 часов; через 4-7 дней после операции — 20-30 МЕ/кг каждые 12 часов; через 8-15 дней после операции — 15-20 МЕ/кг каждые 12 часов, в течение всего 2-недельного курса. После операции следует поддерживать APTT на уровне 50-60 с, уровень активности фактора свертывания IX (FIX:C) на уровне 20%-30% и отсутствие клинического кровотечения. Fan Yongqian и др. надеются достичь уровня фактора VIII 50% в день операции, поддерживать уровень фактора VIII >30% через 1-3 дня после операции и >20% через 4-14 дней после операции. Уровень фактора IX поддерживался на уровне 20%-25% через 1-3 дня после операции и на уровне 15%-20% через 4-14 дней после операции, что является более экономичным по сравнению с другими вариантами. Однако из-за высокого риска тотальная замена сустава должна проводиться по строгим хирургическим показаниям. 7. пероральный гидрохлорид D-пеницилламина: на поздних стадиях гемофилической артропатии, которая больше похожа на дегенеративную, чем на воспалительную артропатию, Корриган и др. в США дополнили пероральный гидрохлорид D-пеницилламина вышеуказанной комбинированной терапией у 16 пациентов с поздним гемофилическим артритом. (Удалено) Лечение дополняется пероральным приемом пеницилламина D-гидрохлорида, который назначается по следующей схеме: однократная доза пеницилламина гидрохлорида DC дается за 1 час до завтрака каждый день. Доза для детей составляет 5-10 мг/кг массы тела, не превышая 10 мг/кг, а для взрослых — 750 мг/сутки. Они обнаружили, что препарат устранил значительную боль и давление, связанные с синовиальной оболочкой, и снизил частоту кровотечений у пациентов, принимавших его более 1 недели, и что режим дозирования был безопасным, только у 4 пациентов наблюдались сопутствующие побочные эффекты: протеинурия в 1 случае, сыпь в 2 случаях и рвота в 1 случае. После прекращения приема препарата побочные эффекты у всех пациентов исчезли, и других побочных эффектов не наблюдалось. Как правило, пациенты начинали ощущать эффект в течение 3 месяцев. Они пришли к выводу, что помимо более устойчивого преимущества лечения в течение 3-12 месяцев по сравнению с краткосрочной гормональной терапией у всех исследуемых пациентов, D-пеницилламин также имеет значительное преимущество по стоимости по сравнению с профилактической инфузией соответствующего фактора или хирургическим вмешательством. Однако механизм действия этого препарата неясен, поскольку было высказано предположение, что D-пеницилламин является хелатором Cu2+ и что комплекс пеницилламин-Cu2+ обладает супероксиддисмутазной активностью, и что противовоспалительное действие этого препарата может быть связано с его супероксиддисмутазной активностью, которая уничтожает свободные радикалы. 8. использование рекомбинантного активирующего фактора: рекомбинантный активирующий фактор VII (rFVIIa; NovoSeven) является эффективным средством лечения угрожающего жизни кровотечения у больных гемофилией с ингибирующими факторами, а также успешно используется при хирургическом лечении таких пациентов. В большом количестве случаев rFVIIa обеспечивал безопасный и эффективный метод гемостаза для ортопедической хирургии без осложнений кровотечения. Однако выбор метода дозирования и способа применения еще предстоит подтвердить в дальнейших контролируемых исследованиях. 9. перспективы: Благодаря обширным операциям и различным успехам и выдержке, достигнутым за последние 20 лет, в области артропатий был достигнут большой прогресс. Существует множество подходов к лечению гемофилического артрита, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки, и лечение выбора варьируется в зависимости от типа и стадии гемофилии. Ключевыми являются раннее лечение и профилактика хронического синовита и прогрессирующей артропатии. Когда возникают прогрессирующие артропатии и развивается тяжелая инвалидность, целью является минимизация рисков при достижении долговечного, функционального восстановления, но в целом лечение пациентов с гемофильным артритом требует тесного сотрудничества между гематологами, хирургами-ортопедами, врачами-реабилитологами и физиотерапевтами.