Дата утверждения: 21 ноября 2017 г.
Дата редактирования: 26/02/2018
Инструкция по применению таблеток вортиоксетина гидробромида
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Торговое название: 心达悦®; Brintellix®Английское название: Vortioxetine Hydrobromide Tablets汉语拼音：Qingxiusuan Fuliuxiting Pian
Ингредиенты
Действующим веществом этого препарата является вортиоксетина гидробромид
Химическое название: 1-[2-(2,4-диметил-фенилтио)-фенил]-пиперазин, гидробромид
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C18 H22 N2S, HBr
Молекулярная масса: 379,36
Данный продукт содержит следующие вспомогательные вещества: (ядро таблетки) маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), стеарат магния; (пленочное покрытие) гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, оксид железа красный (5 мг), оксид железа желтый (10 мг).
Свойства
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Этот препарат используется для лечения депрессии у взрослых.
Спецификация
(1) 5 мг (2) 10 мг (на основе C18H22N2S)
Дозировка и применение
Данный препарат следует принимать перорально, во время еды или натощак.
Начальная и рекомендуемая доза этого препарата составляет 10 мг один раз в день. Корректировка производится в зависимости от индивидуальной реакции пациента и может быть снижена до 5 мг один раз в день.
После ремиссии депрессивных симптомов для закрепления антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение этим препаратом в течение не менее 6 месяцев.
Прекращение лечения
Пациентам, получающим данный препарат, не нужно снижать дозу при прекращении лечения (см. [Фармакология и токсикология]).
Неблагоприятные реакции]
Наиболее распространенной побочной реакцией на этот препарат является тошнота.
Побочные реакции обычно носят легкий или умеренный характер и возникают в течение первых 2 недель после начала лечения. Эти побочные реакции обычно носят преходящий характер и, как правило, не приводят к прекращению приема препарата. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, чаще встречаются у женщин.
Список побочных реакций
Частота возникновения побочных реакций выражается как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); изредка (≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (имеющиеся данные не позволяют сделать прогноз).
Системные органы Классификация Заболеваемость Неблагоприятные реакции Нарушения обмена веществ и питания Неизвестно Гипонатриемия Психиатрические симптомы Часто Нарушения сна Нервная система Часто Головокружение Неизвестно Синдром 5-гидрокситриптамина Сосудистая система Иногда Гиперемия Желудочно-кишечный тракт Очень часто Тошнота Часто Диарея.
Запор, запоры
Рвота зуд, распространенный на коже и подкожной клетчатке, включая генерализованный зуд иногда ночная потливость
Описание специфических побочных реакций
Гериатрические пациенты
Пациенты в возрасте 65 лет и старше имеют более высокую частоту синдрома отмены при приеме 10 мг этого препарата один раз в день или выше.
Частота возникновения тошноты и запоров была выше у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше (42% и 15%, соответственно), чем у пациентов моложе 65 лет (27% и 4%, соответственно) при приеме 20 мг данного препарата один раз в день (см. [Меры предосторожности]).
Сексуальная дисфункция
Сексуальная дисфункция оценивалась в клинических исследованиях с помощью Аризонской шкалы сексуального опыта (ASEX). Разницы между этим препаратом в дозах 5-15 мг и плацебо не было. Однако во время лечения в дозах 20 мг наблюдалось усиление сексуальной дисфункции (TESD) (см. [Фармакология и токсикология]).
Категориальные эффекты
Эпидемиологические исследования, в основном среди пациентов в возрасте 50 лет и старше, показали повышенный риск переломов у пациентов, получающих антидепрессанты соответствующего класса (SSRIs или TCAs). Механизм возникновения этого риска неизвестен, и неизвестно, существует ли корреляция между этим риском и данным продуктом.
Противопоказания]
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к активному ингредиенту или любому из вспомогательных веществ данного препарата.
Противопоказано сочетание с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (МАОИ) или селективными ингибиторами моноаминоксидазы А (МАО-А) (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Меры предосторожности]
Дети
Безопасность и эффективность не установлены, поэтому данный препарат не рекомендуется для лечения депрессии у пациентов младше 18 лет (см. [Применение в педиатрии]). В клинических исследованиях у детей и подростков, получавших лечение другими антидепрессантами, поведение, связанное с самоубийством (попытки самоубийства и суицидальные мысли), и враждебное поведение (в основном агрессия, оппозиционное поведение, гнев) наблюдались чаще в группе лечения по сравнению с группой плацебо.
Суицидальные/суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния
Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и самоубийств (событий, связанных с самоубийством). Этот риск может сохраняться до тех пор, пока пациент не достигнет клинического излечения. Улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель или более после начала лечения, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до улучшения клинических признаков. В обычном клиническом опыте риск самоубийства может быть повышен на ранних стадиях лечения.
Пациенты с известной историей событий, связанных с самоубийством, или те, у кого до начала лечения наблюдались значительные суицидальные мысли, подвержены более высокому риску возникновения суицидальных мыслей или попыток и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Мета-анализ клинических исследований антидепрессантов в сравнении с контрольными плацебо для лечения пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения после приема лекарств в сравнении с плацебо у взрослых пациентов в возрасте до 25 лет.
Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения, особенно пациенты с высоким риском, а также в начале лечения и после корректировки дозы. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует напомнить о необходимости следить за ухудшением клинического состояния, суицидальным поведением или мыслями и аномальными изменениями в поведении и немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении этих симптомов.
Припадки
Судороги являются потенциальным риском при приеме антидепрессантов. Поэтому данный препарат следует с осторожностью назначать пациентам с припадками в анамнезе или пациентам с нестабильной эпилепсией (см. [Лекарственное взаимодействие]). Лечение должно быть прекращено у пациентов с судорогами или у пациентов с повышенной частотой судорог.
синдром 5-гидрокситриптамина (СС) или нейроблокаторный злокачественный синдром (НМС)
После приема данного препарата может возникнуть потенциально опасный для жизни 5-гидрокситриптаминовый синдром (SS) или нейроблокаторный злокачественный синдром (NMS). Существует повышенный риск развития синдрома 5-гидрокситриптамина или злокачественного синдрома нервного блокатора после сочетания: 5-гидрокситриптаминергических активных веществ (включая тростан), препаратов, нарушающих метаболизм 5-гидрокситриптамина (включая МАОИ), антипсихотиков и других антагонистов дофамина. Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов 5-гидрокситриптаминового синдрома или злокачественного синдрома нейроблокатора (см. [Противопоказания] и [Лекарственное взаимодействие]).
Симптомы синдрома 5-гидрокситриптамина включают изменение психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, нестабильное кровяное давление, перегрев), нервно-мышечные нарушения (например, гиперрефлексия, дискинезия) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). При возникновении любого из этих признаков следует немедленно прекратить прием препарата и начать симптоматическое лечение.
Мания / гипомания
Данный препарат следует с осторожностью применять у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе и прекратить его прием, если пациент вступает в маниакальную фазу.
Кровоизлияние
Редкие сообщения о нарушениях кровоточивости, таких как петехии, пурпура и другие кровотечения (включая желудочно-кишечные или гинекологические кровотечения), были получены при использовании антидепрессантов с 5-гидрокситриптаминергическим действием (SSRIs, SNRIs). С осторожностью следует принимать антикоагулянты и/или препараты, влияющие на функцию тромбоцитов [например, атипичные антипсихотики и фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК)], а также пациентам с известной склонностью к кровотечениям/расстройствам (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Гипонатриемия
Сообщалось о редких случаях гипонатриемии при применении антидепрессантов с 5-гидрокситриптаминергическим действием (SSRIs, SNRIs), что, скорее всего, связано с дисрегуляцией секреции антидиуретического гормона (SIADH). С осторожностью следует применять препарат пациентам из группы риска, например, пожилым людям, пациентам с циррозом печени или в сочетании с препаратами, вызывающими гипонатриемию.
У пациентов, у которых развивается симптоматическая гипонатриемия, следует прекратить прием препарата и рассмотреть возможность соответствующего медицинского вмешательства.
Почечная недостаточность
Имеются ограниченные данные по применению у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Поэтому его следует применять с осторожностью (см. [Фармакокинетика]).
Печеночная недостаточность
Данный препарат не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и должен применяться с осторожностью у таких пациентов (см. [Фармакокинетика]).
Беременные и кормящие женщины].
Беременность
Данные о применении этого продукта у беременных женщин ограничены.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. [Фармакология и токсикология]).
При применении 5-гидрокситриптамина матерью на поздних сроках беременности у новорожденных могут наблюдаться следующие симптомы: нарушение дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная чувствительность, раздражительность, вялость, непрекращающийся плач, сонливость и трудности со сном. Эти симптомы могут быть вызваны эффектом абстиненции или чрезмерной активностью 5-гидрокситриптамина. В большинстве случаев эти осложнения возникают сразу после родов или в течение короткого периода времени (<24 часа).
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что использование SSRIs во время беременности (особенно на поздних сроках) может увеличить риск развития стойкой легочной гипертензии новорожденного (PPHN). Хотя исследования связи между ППГН и данным препаратом не проводились, нельзя исключить потенциальный риск, учитывая механизм действия (повышение концентрации 5-гидрокситриптамина).
Данный препарат не следует применять женщинам во время беременности, если в этом нет клинической необходимости.
Лактация
Имеющиеся данные о животных указывают на то, что этот продукт и его метаболиты могут выделяться в грудное молоко. Поэтому предполагается, что данный препарат может выделяться в человеческое молоко (см. [Фармакология и токсикология]). Нельзя исключить риск для младенца при грудном вскармливании. Поэтому для принятия решения о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отмене лечения данным препаратом необходимо взвесить пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения препаратом для матери.
Фертильность
Исследования фертильности у самцов и самок крыс не выявили влияния на фертильность, качество спермы или функцию спаривания (см. [Фармакологическая токсикология]).
Имеются сообщения о случаях обратимого влияния на качество спермы при приеме антидепрессантов родственных классов (SSRIs). Влияние на фертильность человека до настоящего времени не наблюдалось.
[педиатрическое применение].
Нет данных для определения безопасности и эффективности данного препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет (см. [Меры предосторожности]).
Гериатрическое использование]
Для пациентов в возрасте 65 лет и старше начальная доза данного препарата составляет наименьшую эффективную дозу 5 мг один раз в день.
Влияние на управление автомобилем и способность работать с механизмами
Данный продукт не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Однако пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с опасными механизмами, особенно в начале лечения этим препаратом или при изменении дозы.
Лекарственное взаимодействие]
Данный препарат интенсивно метаболизируется в печени, в основном под действием цитохрома CYP2D6. CYP3A4/5 и CYP2C9 также участвуют в его метаболизме, но с незначительным эффектом (см. [Фармакокинетика]).
Потенциал влияния других препаратов на данный продукт
Необратимые неселективные МАОИ
Комбинация данного препарата с необратимыми неселективными МАОИ запрещена из-за риска развития 5-гидрокситриптаминового синдрома. Не начинайте лечение данным препаратом до истечения 14 дней после прекращения приема необратимых неселективных МАОИ. Лечение необратимыми, неселективными МАОИ следует начинать не ранее чем через 14 дней после прекращения приема данного препарата (см. [Противопоказания]).
Обратимые, селективные ингибиторы МАО-А (мориклофенамид)
Комбинация данного препарата с обратимыми селективными ингибиторами МАО-А (например, морклобемидом) запрещена (см. [Противопоказания]). Если комбинация оказывается необходимой, добавленный препарат следует использовать в минимально возможной дозе, а 5-гидрокситриптаминовый синдром следует тщательно контролировать клинически (см. [Меры предосторожности]).
Обратимые, неселективные МАОИ (линезолид)
Комбинация данного препарата со слабо обратимыми, неселективными МАОИ (например, антибиотиком линезолидом) запрещена (см. [Противопоказания]). Если необходимо использовать комбинацию, добавляемый препарат следует применять в минимально возможной дозе, а 5-гидрокситриптаминовый синдром следует тщательно контролировать клинически (см. [Меры предосторожности]).
Необратимые селективные ингибиторы МАО-В (Слегилин, Резагилин)
Риск развития синдрома 5-гидрокситриптамина ниже при использовании данного препарата в комбинации с селективными ингибиторами МАО-В (например, селегилином или ресагилином), чем с ингибиторами МАО-А, однако при комбинировании все же следует соблюдать осторожность и необходим тщательный мониторинг на предмет синдрома 5-гидрокситриптамина (см. [Меры предосторожности]).
Аналоги 5-гидрокситриптамина
Сочетание с препаратами, обладающими 5-гидрокситриптаминергическим действием (например, трамадолом, суматриптаном и другими тританами), может привести к развитию 5-гидрокситриптаминового синдрома (см. [Меры предосторожности]).
Зверобой
Сочетание с антидепрессантами с 5-гидрокситриптаминергическим действием и травами, содержащими зверобой (Onchocarpus), может привести к увеличению частоты побочных реакций, включая 5-гидрокситриптаминовый синдром (см. [Меры предосторожности]).
Препараты, снижающие порог судорог
Антидепрессанты с 5-гидрокситриптаминергическим действием могут снижать порог судорог. Следует соблюдать осторожность при применении в комбинации с другими препаратами, которые могут снижать судорожный порог [например, антидепрессантами (трициклические антидепрессанты, SSRIs, SNRIs), психостимуляторами (фенотиазины, тиазиды и фенилбутазоны), мефлохином, бупропионом, трамадолом] (см. [Меры предосторожности]).
ЭСТ (электросудорожная терапия)
Клинический опыт одновременного применения данного препарата и ЭСТ отсутствует, поэтому необходимо соблюдать осторожность.
ингибиторы CYP2D6
У здоровых людей уровень воздействия (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) увеличился в 2,3 раза после 14 дней одновременного приема данного препарата (10 мг/день) с бупропионом (мощный ингибитор CYP2D6, 150 мг/доза, два раза в день). Побочные эффекты, связанные с приемом этого препарата с последующим приемом бупропиона, были выше, чем побочные эффекты, связанные с приемом бупропиона с последующим приемом этого препарата. В зависимости от реакции конкретного пациента, можно рассмотреть возможность снижения дозы данного препарата, если к лечению данным препаратом добавляется мощный ингибитор CYP2D6 (например, бупропион, хинидин, флуоксетин, пароксетин) (см. [Дозировка]).
Ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы CYP2C9
У здоровых людей наблюдалось 1,3- и 1,5-кратное увеличение AUC при добавлении кетоконазола 400 мг/сут (ингибиторы CYP3A4/5 и P-гликопротеина) через 6 дней или флуконазола 200 мг/сут (ингибиторы CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) через 6 дней. Корректировка дозы не потребовалась.
Взаимодействие у лиц со слабым метаболизмом CYP2D6
Комбинация мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многие ингибиторы протеазы ВИЧ) и ингибиторов CYP2C9 (например, флуконазол и амиодарон) у лиц со слабым метаболизмом CYP2D6 специально не изучалась, но по сравнению с умеренными эффектами, описанными выше, комбинированная терапия, по прогнозам, приведет к следующим результатам более выраженное повышение уровня воздействия данного продукта (см. [Фармакокинетика]).
У здоровых людей не наблюдалось ингибирующего влияния омепразола (ингибитора CYP2C19) в разовой дозе 40 мг на фармакокинетику многократных доз данного препарата.
Индукторы цитохрома P450
У здоровых людей наблюдалось снижение AUC данного препарата на 72% при приеме рифампицина 600 мг/сут (индуктора изоферментов CYP широкого спектра действия) в течение 10 дней с последующим однократным приемом 20 мг данного препарата. В зависимости от индивидуальной реакции пациента, может быть рассмотрена возможность корректировки дозы, если к данному лечению добавляются индукторы цитохрома P450 широкого спектра действия (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин) (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Алкоголь
У здоровых испытуемых после однократного приема алкоголя (0,6 г/кг) и 20 мг или 40 мг данного продукта не наблюдалось значительного влияния на фармакокинетику данного продукта или алкоголя, а также не было отмечено значительного ухудшения когнитивных функций по сравнению с группой плацебо. Однако употребление алкоголя не рекомендуется во время лечения антидепрессантами.
Ацетилсалициловая кислота
У здоровых людей не наблюдалось влияния на фармакокинетику многократных доз ацетилсалициловой кислоты 150 мг/сут.
Потенциал влияния данного препарата на другие лекарства
Антикоагулянты и антитромбоцитарные средства
После многократного приема данного препарата в комбинации с фиксированными дозами варфарина у здоровых людей не наблюдалось значительного влияния на международное нормализованное (протромбиновое время) отношение (МНО), протромбин или показатели R-S-варфарина в плазме крови по сравнению с группой плацебо. Кроме того, у здоровых людей не наблюдалось значительного ингибирования агглютинации тромбоцитов или фармакокинетики ацетилсалициловой кислоты/салициловой кислоты при многократном приеме данного препарата с последующим приемом ацетилсалициловой кислоты 150 мг/день по сравнению с группой плацебо. Однако существуют фармакодинамические взаимодействия 5-гидрокситриптаминов в комбинации с пероральными антикоагулянтами или антитромбоцитарными средствами, которые могут привести к повышенному риску кровотечения, поэтому при комбинировании следует соблюдать осторожность (см. [Меры предосторожности]).
Субстраты цитохрома P450
В условиях in vitro данный препарат не показал потенциального ингибирования или индукции изоферментов CYP450 (см. [Фармакокинетика]).
У здоровых людей после многократного дозирования не наблюдалось ингибирования следующих изоферментов цитохрома P450: CYP2C19 (омепразол, диазепам), CYP3A4/5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (толуолсульфонилмочевина, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) или CYP2D6 ( декстрометорфан).
Фармакодинамических взаимодействий в комбинации с диазепамом или комбинированными пероральными контрацептивами не наблюдалось. При приеме диазепама 10 мг (разовая доза) в комбинации с диазепамом в группе плацебо не наблюдалось значительного ухудшения когнитивных функций. После сочетания данного препарата с комбинированным оральным контрацептивом (этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг) не наблюдалось значительного влияния на уровень половых гормонов по сравнению с группой плацебо.
Соли лития, триптофан
После многократного приема препарата у здоровых людей, достигших устойчивой концентрации в крови солей лития, клинически значимых эффектов не наблюдалось. Однако имеются сообщения об усилении антидепрессивного эффекта при использовании лития или триптофана с 5-гидрокситриптаминергическим действием, поэтому следует соблюдать осторожность при сочетании данного продукта с этими препаратами.
Передозировка]
Опыт передозировки данного продукта ограничен.
После приема 40-75 мг препарата могут усилиться следующие побочные эффекты: тошнота, постуральное головокружение, диарея, абдоминальный дискомфорт, генерализованный зуд, сонливость и гиперемия.
Лечение передозировки включает симптоматическое лечение и соответствующий мониторинг, рекомендуется медицинское наблюдение.
[Клинические исследования].
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность данного препарата для лечения депрессии была продемонстрирована в клинических исследованиях (более 6700+ пациентов), включая краткосрочные исследования (≤12 недель), включающие более 3700 пациентов. Было проведено 12 двойных слепых, плацебо-контролируемых, 6/8 недельных исследований с фиксированной дозировкой у взрослых (включая пожилых людей) для оценки краткосрочной эффективности данного препарата при БДР. 9 из 12 исследований показали эффективность, по крайней мере, в одной группе дозировки, по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) или 24-пунктовой шкале оценки депрессии Гамильтона (HAMRS). Шкала оценки депрессии Гамильтона (HAM-D24) с разницей не менее 2 баллов между общим баллом и группой плацебо. Доля пациентов, достигших эффективности и клинической ремиссии, а также степень клинического глобального впечатления-улучшения (CGI-I), были значительно выше в группе лечения, чем в группе плацебо, что свидетельствует о клинической значимости лечения и подтверждает его эффективность. Эффективность этого препарата повышается с увеличением дозы.
Мета-анализ (MMRM) среднего изменения общего количества баллов по шкале MADRS на 6/8 неделе по сравнению с исходным уровнем в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых обеспечил поддержку эффектов в отдельных исследованиях. В мета-анализе общие средние различия между исследованиями и плацебо были статистически значимыми: -2,3 (p=0,007), -3,6 (p<0,001) и -4,6 (p<0,001) для доз 5, 10 и 20 мг/день соответственно; разница между дозой 15 мг/день и плацебо в мета-анализе не достигла статистической значимости, и но средняя разница с плацебо достигла -2,6 балла. Объединенный анализ тех, у кого лечение было эффективным, подтвердил эффективность этого препарата: доля пациентов, достигших эффективности лечения этим препаратом, составила 46%-49% по сравнению с 34%, принимавших плацебо (p<0,01; анализ НРИ).
Кроме того, в диапазоне доз 5-20 мг/сут препарат обладал антидепрессивной эффективностью широкого спектра действия у пациентов с депрессией (по улучшению всех индивидуальных показателей по шкале MADRS).
12-недельное двойное слепое сравнительное исследование с переменной дозировкой у пациентов с БДР с применением данного препарата и агомелатина 25 или 50 мг/сут еще раз продемонстрировало эффективность данного препарата в дозировке 10 или 20 мг/сут. Оценка по улучшению общего балла по шкале MADRS показала статистически значимое превосходство над агомелатином, подтвержденное клинической значимостью, о чем свидетельствует доля пациентов с эффективным лечением и клинической ремиссией, а также улучшение CGI-I.
Поддерживающая терапия
Постоянство эффективности антидепрессантов было продемонстрировано в исследовании по предотвращению рецидивов, в котором пациенты, достигшие клинического излечения после 12 недель открытого лечения, были рандомизированы в группу лечения (5 или 10 мг/день) или плацебо, а затем наблюдались на предмет рецидивов в течение двойного слепого периода продолжительностью не менее 24 недель (24-64 недели). По первичной конечной точке (время до рецидива депрессии) препарат превосходил плацебо (p=0,004) с отношением рисков 2,0, т.е. риск рецидива в группе плацебо был в два раза выше, чем в группе препарата.
Пожилые пациенты
В 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной дозой препарата у пожилых пациентов с депрессией (возраст ≥65 лет, n=452, из которых 156 принимали данный препарат) превосходство данного препарата (5 мг/день) над плацебо было подтверждено путем оценки улучшения показателей MADRS и HAM-D24. Наблюдаемый эффект этого препарата заключался в разнице в 4,7 балла между общим баллом по шкале MADRS и плацебо на 8 неделе (анализ ММРМ).
Пациенты с большой депрессией или депрессией в сочетании с симптомами высокой тревожности
Эффективность также была продемонстрирована в краткосрочных исследованиях у пациентов с большой депрессией (исходный общий балл MADRS ≥ 30) и депрессией в сочетании с симптомами высокой тревожности (исходный общий балл HAM-A ≥ 20) (общая средняя разница между общим баллом MADRS и плацебо на 6/8 неделе составила 2,8-7,3 и 3,6-7,3 балла соответственно (анализ MMRM)). Он также был эффективен у этих пациентов в исследованиях, специально направленных на пожилых людей.
Долгосрочные исследования по предотвращению рецидивов в этой группе пациентов также показали сохранение антидепрессивного эффекта этого препарата.
Влияние данного продукта на результаты теста переключения цифровых символов (DSST), теста жизненных способностей на основе задач Университета Сан-Диего (UPSA) (объективная оценка) и опросника самоанализа когнитивных нарушений (PDQ) и опросника когнитивного и физического функционирования (CPFQ) (субъективная оценка)
Эффективность данного препарата (5-20 мг/день) у пациентов с БДР была изучена в 2 исследованиях у взрослых и 1 краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пожилых людей.
Был отмечен значительный эффект на тест переключения цифровых символов (DSST) по сравнению с плацебо, с разницей от Δ = 1,75 (p = 0,019) до 4,26 (p <0,0001) в двух исследованиях для взрослых и суммой различий Δ = 2,79 (p = 0,023) в исследовании для пожилых. В мета-анализе среднего изменения количества правильных знаков DSST по сравнению с исходным уровнем во всех 3 исследованиях (ANCOVA, LOCF), данный препарат значительно отличался от плацебо (p <0.05) со стандартизированным размером эффекта 0.35. В мета-анализе тех же 3 исследований, контролируя изменение общего балла по шкале MADRS, результаты показали, что данный препарат значительно отличался от плацебо по среднему изменению количества правильных знаков DSST по сравнению с исходным уровнем (p <0.05). количество по сравнению с исходным уровнем оставалось достоверно различным (p<0,05) со стандартным размером эффекта 0,24.
В одном исследовании оценивалось влияние этого продукта на функциональность с помощью теста «Способность к жизни» (UPSA) Университета Сан-Диего. Между этим препаратом и плацебо была статистически значимая разница. Оценка для этого продукта составила 8,0 баллов по сравнению с 5,1 баллами для плацебо (p=0,0003).
В исследовании, оценивающем субъективную когнитивную функцию с помощью опросника самообследования когнитивных нарушений (PDQ), этот препарат превзошел плацебо, снизив количество баллов на 14,6 по сравнению с 10,5 для плацебо по сравнению с исходным уровнем (p=0,002). При оценке субъективной когнитивной функции с помощью опросника когнитивного и физического функционирования не было выявлено существенной разницы между данным препаратом и плацебо, при этом значение нарушения составило 8,1 по сравнению с 6,9 для плацебо по сравнению с исходным уровнем (p=0,086).
Переносимость и безопасность
Безопасность и переносимость этого препарата в диапазоне доз 5-20 мг/день была установлена в краткосрочных и долгосрочных исследованиях. Информацию о побочных реакциях см. в разделе [Побочные реакции].
Он не вызывает повышенной частоты бессонницы и сонливости по сравнению с группой плацебо.
Возможные симптомы отмены после резкого прекращения приема препарата были систематически изучены в краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Не было выявлено клинической разницы в частоте возникновения или проявлении симптомов прекращения приема препарата между плацебо и плацебо после краткосрочного (6-12 недель) или долгосрочного (24-64 недели) лечения данным препаратом.
В краткосрочных и долгосрочных клинических исследованиях этого препарата частота возникновения побочных реакций, связанных с сексуальной функцией, была низкой и сходной с плацебо. В исследованиях с использованием Аризонской шкалы сексуального опыта (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной лечением (TESD), и общий балл ASEX не показали клинически значимых отличий от плацебо при дозах 5-15 мг/сут. При дозе 20 мг/день наблюдалось увеличение TESD по сравнению с плацебо (разница в заболеваемости 14,2%, 95% ДИ [1,4, 27,0]).
В краткосрочных и долгосрочных клинических исследованиях не было выявлено влияния на массу тела, частоту сердечных сокращений или артериальное давление по сравнению с группой плацебо.
В клинических исследованиях не наблюдалось клинически значимых изменений в результатах оценки состояния печени и почек.
Клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая QT, QTc, PR и интервал QRS, у пациентов с БДР не наблюдалось. В комплексном исследовании QTc у здоровых людей в дозах до 40 мг в день не было выявлено возможности удлинения интервала QTc.
Педиатрические пациенты
Клинические испытания на детях и подростках не проводились, поэтому безопасность и эффективность данного препарата в педиатрической и подростковой популяции не может быть определена (см. [Педиатрическая дозировка]).
Клинические испытания, проведенные в Китае
В ходе 8-недельного двойного слепого рандомизированного многоцентрового сравнительного исследования с фиксированной дозой, включавшего китайских пациентов с депрессией, изучалась эффективность и безопасность данного препарата у пациентов, получавших либо 10 мг/день (126 китайских пациентов), либо венлафаксин 150 мг/день (130 китайских пациентов). Изменения в общем количестве баллов по шкале MADRS относительно исходного уровня подтвердили, что улучшение показателей по шкале MADRS в группе препарата было сравнимо с улучшением показателей по шкале MADRS в группе венлафаксина. улучшение в группе венлафаксина (-19,99 ± 0,95 и -20,09 ± 0,97 для изменения общего балла MARDS в группах бензедрина и венлафаксина, соответственно).
Вторичные конечные точки эффективности: общий балл HAM-A, балл CGI-S и балл CGI-I, а также эффективность и частота ремиссий во время лечения также показали схожие улучшения по сравнению с группой венлафаксина.
Профиль безопасности данного препарата у китайских пациентов был аналогичен общему профилю безопасности данного препарата, см. раздел [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ].
Общая частота побочных реакций у китайских пациентов и частота выбытия пациентов из-за побочных реакций были ниже, чем в группе венлафаксина.
Данные исследований фазы 3 по 20 мг в Китае отсутствуют.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Механизм антидепрессивного действия вортиоксетина гидробромида до конца не изучен, но считается, что он связан с усилением активности серотонина вследствие ингибирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-HT). Вортиоксетина гидробромид также обладает рядом других активностей, включая антагонизм 5HT3 рецепторов и 5-HT1A
агонизм рецепторов, и роль этих действий в антидепрессивном действии вортиоксетина гидробромида не определена.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Тест Эймса, тест на хромосомные аберрации лимфоцитов периферической крови человека и микроядерный тест крысы были отрицательными.
Репродуктивная токсичность
В испытании токсичности на фертильность и раннее эмбриональное развитие у крыс самок и самцов при максимальной дозе 120 мг/кг/день (примерно в 58 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека MRHD, основанной на площади поверхности тела) не наблюдалось существенного влияния на фертильность и раннее эмбриональное развитие.
В тесте на токсичность эмбрионально-плодового развития у крыс и кроликов не наблюдалось значительного тератогенного воздействия на плод при максимальных дозах 160 мг/кг/день и 60 мг/кг/день (приблизительно в 77 и 58 раз превышающих MRHD на основе площади поверхности тела), соответственно. Однако при дозах ≥30 мг/кг/день (крыса) и 10 мг/кг/день (кролик) (примерно в 15 и 10 раз превышающих MRHD, исходя из площади поверхности тела) наблюдалась некоторая токсичность для развития, в основном в виде снижения веса плода и задержки оссификации.
В испытании перинатальной токсичности на крысах доза ≥40 мг/кг/день (примерно в 20 раз превышающая MRHD в пересчете на площадь поверхности тела) привела к сокращению числа живорожденных, увеличению ранней смертности детенышей и задержке развития (особенно открытия глаз). Самая высокая доза 120 мг/кг/день (примерно в 58 раз превышающая MRHD в пересчете на площадь поверхности тела) привела к снижению массы тела потомства от рождения до лактации. NOAEL для развития детенышей составляет 10 мг/кг/день (приблизительно в 5 раз превышает MRHD на основе площади поверхности тела), а NOAEL для постлактационного развития, полового развития, способности к спариванию и фертильности поколения F1 составляет 120 мг/кг/день (приблизительно в 58 раз превышает MRHD на основе площади поверхности тела).
Канцерогенность
2-летнее пероральное испытание на канцерогенность было проведено с использованием мышей CD-1 и крыс Вистар, максимальные дозы составили 50 мг/кг/день (самцы) и 100 мг/кг/день (самки) у мышей и 40 мг/кг/день (самцы) и 80 мг/кг/день (самки) у крыс, соответственно, что приблизительно в 12, 24 и 20, 39 раз превышает MRHD, соответственно, исходя из площади поверхности тела. , 24 и 20, 39 раз больше MRHD, соответственно.
У крыс статистически значимое увеличение частоты возникновения полипоидных аденом прямой кишки наблюдалось у самок крыс при дозе 80 мг/кг/день (примерно в 39 раз превышающей MRHD), но не у самок крыс при дозе 30 мг/кг/день (примерно в 15 раз превышающей MRHD) или самцов крыс при дозе 40 мг/кг/день (примерно в 20 раз превышающей MRHD). Это может быть связано с воспалением и гиперплазией, вызванными используемой средой лизиса (10% гидроксипропил β-циклодекстрин).
В тестах на канцерогенность на мышах самые высокие дозы составляли 50 мг/кг/день (самцы, в 12 раз превышающие MRHD) и 100 мг/кг/день (самки, в 24 раза превышающие MRHD), соответственно, и значительной канцерогенности не наблюдалось.
Фармакокинетика]
Поглощение
Препарат медленно и адекватно, но хорошо всасывается после перорального приема, с пиковыми концентрациями в плазме в течение 7-11 ч. Средние значения Cmax 9-33 нг/мл наблюдались после многократного приема 5, 10 или 20 мг/сут. абсолютная биодоступность составила 75%. Влияние пищи на фармакокинетику не наблюдалось (см. [ДОЗАГРУЗКА]). Стабильные концентрации в плазме достигались в течение примерно 2 недель.
Распространение
Средний объем распределения (Vss) составил 2 600 л, что свидетельствует о широком внесосудистом распределении. Высокая степень связывания (98-99%) происходит между этим продуктом и белками плазмы, и это связывание, как показано, не зависит от концентрации этого продукта в плазме.
Биотрансформация
Препарат интенсивно метаболизируется в печени, в основном под действием CYP2D6 и в меньшей степени под действием CYP3A4/5 и CYP2C9, катализирующих окисление и последующее связывание глюкуронида.
В тестах на лекарственное взаимодействие не наблюдалось ингибирования или индукции изоферментов CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5. Этот препарат является слабым субстратом и ингибитором P-gp.
Основной метаболит этого продукта не является фармакологически активным.
Ликвидация
Средний период полувыведения и пероральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч, соответственно. Примерно 2/3 неактивного метаболита выводится с мочой и примерно 1/3 — с калом. Количество этого продукта, выделяемого с фекалиями, незначительно.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика линейна и не зависит от времени в изученном диапазоне доз (2,5-60 мг/сут).
Индекс накопления составляет 5-6 на основании AUC 0-24 ч после многократного приема доз 5-20 мг/сут, что соответствует периоду полувыведения.
Особые группы населения
Пожилые пациенты
У здоровых пожилых людей (возраст ≥ 65 лет; n = 20) уровни воздействия (Cmax и AUC) данного препарата после многократного приема в дозе 10 мг/день были на 27% выше, чем у здоровых молодых людей (возраст ≤ 45 лет). Для пациентов в возрасте 65 лет и старше в качестве начальной дозы препарата следует использовать наименьшую эффективную дозу 5 мг один раз в день (см. [Гериатрическая дозировка]).
Пациенты с почечной недостаточностью
Нарушение функции почек (легкое, умеренное или тяжелое; n= 8 в каждой группе), оцененное по формуле Коккрофта-Голта после однократного приема 10 мг этого продукта, привело к умеренно повышенным уровням воздействия (до 30%) по сравнению с соответствующим здоровым контролем. У пациентов с болезнью почек в конечной стадии однократный прием дозы 10 мг данного препарата привел лишь к небольшому снижению этого препарата во время диализа (снижение AUC и Cmax на 13% и 27%; n=8). Корректировка дозы не потребовалась (см. [Меры предосторожности]).
Пациенты с печеночной недостаточностью
После однократного приема 10 мг препарата (изменение AUC менее 10%) не наблюдалось влияния легкой или умеренной печеночной недостаточности (критерии Чайлд-Пью A или B; n=8 на группу) на фармакокинетику препарата. Корректировка дозы не потребовалась. Данный препарат не изучался у пациентов с тяжелым поражением печени и должен применяться с осторожностью (см. [Меры предосторожности]).
генотип CYP2D6
Плазменные концентрации данного препарата у слабых метаболизаторов CYP2D6 примерно в два раза выше, чем у сильных метаболизаторов. Комбинация мощного ингибитора CYP3A4/2C9 у слабых метаболизаторов CYP2D6 может привести к повышению уровня экспозиции (см. [Лекарственное взаимодействие]).
У сверхбыстрых метаболизаторов CYP2D6 концентрация препарата в плазме крови при приеме 10 мг/сут колебалась между концентрациями, достигнутыми после приема доз 5 мг/сут и 10 мг/сут у сильных метаболизаторов. Как и для всех пациентов, может быть рассмотрена возможность корректировки дозы в зависимости от индивидуальной реакции пациента (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Хранение
Хранить в герметичном контейнере при температуре не выше 30°C.
Упаковка
Прозрачный алюминиево-пластиковый блистер
7 таблеток/коробка; 14 таблеток/коробка; 28 таблеток/коробка; 56 таблеток/коробка
[Дата истечения срока действия].
48 месяцев.
[Executive Standard
JX20140377
Регистрационный номер импортируемого препарата
5 мг: H20170381; H20170382
10 мг: H20170383; H20170384
Производитель
Производитель: H. Lundbeck A/S
Адрес: Ottiliavej 9, 2500 Valby, Дания
Номер телефона: +45 36301311
Факс
Факс: +45 36303456
Web
Адрес: www.lundbeck.com
Внутренний контакт.
Название компании: Lingbei (Beijing) Pharmaceutical Information Consulting Co.
Адрес: блок 03-06, 12/F, башня A, здание Qiaofu Fangcaodi, № 9 Dongdaqiao Road, район Чаоян, Пекин, Китай
Горячая линия: 4008 102 919
Факс
Факс: +86 10 5875 0188