Чистая эритроцитарная аплазия (PRCA) — это группа заболеваний, характеризующихся нарушением простого гематопоэза красной крови в костном мозге и снижением количества ретикулоцитов и зрелых эритроцитов в периферической крови (при в основном нормальных лейкоцитах и тромбоцитах). Врожденная PRCA, также известная как анемия Даймонда-Блекфана (DBA), клинически классифицируется как врожденная PRCA или приобретенная PRCA. I. Этиология и патогенез Различные факторы, такие как вирусы, тимомы, лекарства, лимфопролиферативные заболевания и аутоиммунные заболевания, вызывают снижение количества клеток на всех стадиях красной линии из-за нарушения клеток-предшественников красной линии. У некоторых пациентов заболевание является первичным, и явной причины не удается обнаружить. Считается, что заболевание вызвано аномальным иммунитетом посредством В-лимфоцитов и/или Т-лимфоцитов, которые вырабатывают аутоантитела против эритропоэтина (Эпо), рецептора Эпо. Было показано, что плазма больных PRCA при введении экспериментальным животным подавляет эритропоэз костного мозга за счет своей фракции IgG и ингибирует рост собственных и нормальных эритроидных клеток-предшественников (BFU-E, CFU-E) дозозависимым образом, но не оказывает существенного влияния на рост собственных и нормальных гранулоцит-моноцитарных клеток-предшественников (CFU-GM). Электронная микроскопия показала, что этот ингибирующий фактор был непосредственно прикреплен к мембране примитивного эритроцита. PRCA тесно связана с лимфопролиферативными заболеваниями, такими как тимома и хронический лимфоцитарный лейкоз. Примерно от 20% до 50% пациентов с PRCA имеют тимому и около 6% — хронический лимфоцитарный лейкоз и аутоиммунные заболевания. Клиническое лечение PRCA с помощью тимэктомии, иммуносупрессивных или убивающих Т-лимфоциты препаратов является эффективным, кроме того, считается, что Т-лимфоцит-опосредованное иммунное повреждение гематопоэза красной линии также играет важную роль в патогенезе некоторых PRCA. Также было установлено, что γδ Т-клетки пролиферируют клонально в тимусе пациентов с PRCA и вызывают повышенную долю Th2-клеток, и что NK-клетки могут быть вовлечены в патогенез некоторых PRCA. Наиболее распространенным инфекционным фактором является микровирус B19, ДНК-вирус со специфическим тропизмом и высоким сродством к BFU-E и CFU-E, который использует глобозид эритроцитов в качестве рецептора. «апоптотическая» смерть. Это обычно наблюдается при иммунодефицитных или подавленных состояниях, таких как СПИД, или после применения иммуносупрессивных препаратов или радиотерапии. Также сообщалось об инфекции EBV, вызывающей PRCA. Препараты, связанные с развитием PRCA, такие как изониазид, хлорамфеникол и альфа-метилдопа, могут оказывать прямое токсическое воздействие на BFU-E и CFU-E, и, конечно, не метилдопа может вызывать выработку IgG и циркулирующих иммунных комплексов, которые ингибируют эритропоэз. Некоторые DBA связаны с мутациями в гене рибосомального белка (RP), который регулирует рост клеток, поэтому дефицит RP приводит к нарушению синтеза белка во многих тканях, особенно в тех, которые обладают высокой пролиферативной активностью. Идентифицированы: RPS19, RPS24, RPS17, RPL5, RPL11, RPL35a. Поскольку у многих пациентов с DBA наблюдается только эритропоэтическое участие (только частично в органах эмбрионального развития), это не согласуется с предположением, что мутации в гене RP имеют общий эффект. Наличие мутации RPS19 в DBA предполагает, что RPS19 участвует в раннем примитивном эритроидном развитии и что введение гена RPS19 в гематопоэтические предшественники пациентов с RPS19-дефицитной DBA приводит к экспоненциальному увеличению числа BFU-E и CFU-E. Клинические проявления Общие симптомы анемии, такие как бледность лица, слабость, учащенное сердцебиение, одышка после активности и т.д. Пациенты с хронической тяжелой анемией склонны к осложнениям анемической болезни сердца. У некоторых пациентов имеется комбинированная тимома, которую нелегко обнаружить только при физическом осмотре, но часто выявляют при рентгенографии или КТ грудной клетки. Осложнения других заболеваний имеют первичные проявления, например, лимфопролиферативные заболевания с увеличенными лимфатическими узлами и селезенкой. Около 10-25% пациентов с DBA имеют семейный анамнез, остальные — спорадический. 1/3 пациентов имеют аутосомно-доминантное наследование, остальные — аутосомно-рецессивное. У большинства пациентов анемия развивается в неонатальный период или в младенчестве, причем значительная анемия возникает в основном в течение первого года жизни, в то время как лейкоциты и тромбоциты в норме; DBA часто сочетается с врожденными физическими аномалиями, чаще всего аномалиями большого пальца, верхних конечностей и черепно-лицевой области, с аномалиями развития, сходными с анемией Фанкони, но несколько менее тяжелыми. Позже в ходе болезни может возникнуть лейкопения, тромбоцитопения и даже полная гемоцитопения. Лабораторные исследования Ортоцитарная ортохромная анемия с уменьшенным или отсутствующим количеством ретикулоцитов, нормальными лейкоцитами и тромбоцитами, нормальной классификацией лейкоцитов и отсутствием патологического кроветворения. Культуры BFU-E и CFU-E in vitro имеют пониженное количество колоний. У некоторых больных PRCA может быть повышен гамма-глобулин, гетерофильные антитела и аутоантитела. Сывороточное железо и сывороточный ферритин повышены, насыщение железом увеличено, но утилизация железа низкая. Мутации в гене рибосомального белка могут быть обнаружены при DBA. Мутации RPS19 часто связаны с повышенным уровнем аденозиндеаминазы эритроцитов, и по этому показателю можно сделать вывод о наличии мутаций RPS19. Симптомы и признаки анемии, ортоцитарная нормохромная анемия, сниженное количество ретикулоцитов, нормальные лейкоциты и тромбоциты; слабо пролиферирующий красный костный мозг, нормальная система гранулоцитов и мегакариоцитов обычно диагностируют заболевание. Снижение количества колоний BFU-E и CFU-E в культуре клеток помогает в диагностике заболевания. При ДБА следует обратить внимание на семейный анамнез и физические аномалии развития. Диагноз DBA основывается на следующих критериях: (i) наличие ортоцитарной (или макроцитарной) ортохромной анемии в младенчестве (<2 лет); (ii) сниженное количество ретикулоцитов; (iii) выраженное снижение или отсутствие эритропоэтических клеток-предшественников костного мозга (<< span="" >5% ядросодержащих клеток); и (iv) нормальный тест на хрупкость хромосом. PRCA следует отличать от острой остановки кроветворения, вызванной другими причинами, или от «ремиттирующего криза», при котором основным заболеванием является гемолиз, а DBA следует отличать от преходящего гипоэритропоэза у детей с продромальной вирусной инфекцией без тяжелой анемии или высокого гемоглобина F. Инфекция часто спонтанно разрешается после контроля. Часто она спонтанно разрешается после борьбы с инфекцией. Другие врожденные нарушения, такие как анемия Фанкони, синдром Пирсона и синдром хондроволосяной дисплазии с нарушением физического развития, также следует дифференцировать от DBA. V. Лечение 1. Поддерживающее лечение. Тяжелую анемию следует лечить переливанием эритроцитов, оценкой содержания железа в организме и терапией по удалению железа. 2. устранить причину заболевания. Отмените подозрительные препараты. При тимоме тимус должен быть удален как можно раньше, а процент ремиссии после операции может составлять от 25% до 50%. Однако тимэктомия не рекомендуется при PRCA без тимомы. Оперативное противовирусное лечение или лечение высокими дозами внутривенного иммуноглобулина при инфекции микровируса B19. 3. Иммуносупрессивная терапия. Адренокортикотропный гормон является препаратом первой линии лечения PRCA. Обычно используется преднизон в начальной дозе 1-2 мг/кг в день. Частота ремиссии составляет около 50%, но количество стойких случаев невелико. Большинству из них требуется поддерживающая терапия или смена схемы лечения в связи с рецидивом. Если непрерывное применение преднизона в течение 4-6 месяцев все еще неэффективно или для поддержания требуются высокие дозы, следует рассмотреть вопрос о переходе на другие иммуносупрессивные препараты или их добавлении. Циклоспорин отдельно или в комбинации с античеловеческим тимоцитарным иммуноглобулином имеет эффективность около 50-80%. Цитотоксические иммуносупрессивные препараты, такие как циклофосфамид, азатиоприн и 6-меркаптопурин, следует использовать с осторожностью из-за их токсических побочных эффектов. Высокая доза внутривенного иммуноглобулина подавляет функцию В- и Т-лимфоцитов и блокирует Fc-рецепторы в системе моноцит-макрофаг через иммуномодулирующие эффекты обратной связи. Иммуноглобулин также обладает противоинфекционным действием и может применяться у пациентов с микровирусной инфекцией B19. Лечение детей с ДБА начинается с преднизона в дозе 60 мг/м2/день, и увеличение количества ретикулоцитов и гемоглобина наблюдается через 1-2 недели у тех, у кого оно эффективно. Дозу обычно снижают, когда уровень гемоглобина достигает 100 г/л. Если в течение 3-4 недель нет ответа на гормон, случай считается неэффективным, и препарат или схема лечения оперативно меняется. Приблизительно 60-70% DBA эффективны в отношении глюкокортикоидов, но те, кто имеет мутацию RPS19, эффективны только на 40%, и у них чаще развивается трансфузионная зависимость и требуется аллогенная ВСКТ. Аллогенная ГСКТ является единственным методом лечения DBA. Трансплантация при трансфузионно-зависимом DBA должна проводиться в ранние сроки, при этом предпочтительны HLA-совместимые доноры из числа братьев и сестер. Прогноз Прогноз вторичной PRCA зависит от первичного заболевания, большинство из них эффективно противостоят иммуносупрессии и имеют длительную выживаемость. Однако пациенты с DBA склонны к осложнениям различных злокачественных опухолей, чаще всего AML и MDS, и как только они возникают, прогноз плохой.