Дата утверждения.
Год
Месяц
Дата
Дата пересмотра.
Год
Месяц
Дата
Циклоспорин Софтгель Инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
Предупреждение
Данный препарат должен назначаться только врачом, имеющим опыт системной иммуносупрессивной терапии. При использовании для трансплантации органов данный препарат должен назначаться только врачом, имеющим опыт иммуносупрессивной терапии и ведения пациентов с трансплантацией. Пациенты с трансплантатами, получающие лекарственную терапию, должны лечиться в больнице с адекватным медицинским обслуживанием. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен иметь полную информацию, необходимую для последующего наблюдения за пациентом.
Этот препарат является системным иммунодепрессантом и может подвергать пациентов повышенному риску инфекций и развития опухолей. Он может использоваться в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами у пациентов, проходящих трансплантацию органов. Повышенный риск инфекций, лимфом и других опухолей у пациентов, перенесших трансплантацию, может быть связан с повышенной степенью иммуносупрессии.
Эмульгированные мягкие гели циклоспорина, а также раствор для приема внутрь и неэмульгированные мягкие гели циклоспорина, а также раствор для приема внутрь не являются биоэквивалентными и не должны заменяться без медицинского контроля. Экспозиция циклоспорина в этом препарате выше, чем в последнем, если используется та же концентрация в дозе. Следует соблюдать особую осторожность при переводе пациентов, получающих высокие дозы неэмульгирующего циклоспорина, на данный препарат.
Концентрация циклоспорина в крови должна контролироваться у пациентов с трансплантацией и ревматоидным артритом, принимающих этот препарат, чтобы избежать токсических реакций из-за высоких концентраций. У пациентов, перенесших трансплантацию, следует изменить дозу, чтобы уменьшить отторжение органа из-за низких концентраций. Опубликованные в литературе концентрации циклоспорина в крови должны быть сопоставлены с концентрациями, полученными в текущем исследовании, с подробным знанием используемого анализа.
У пациентов с псориазом (см. также «Предупреждения» выше)
Пациенты с псориазом, ранее лечившиеся фотохимиотерапией (PUVA) с последующим применением метотрексата или других иммуносупрессивных средств, средневолнового ультрафиолетового (UVB) света, каменноугольной смолы или лучевой терапии, подвергаются повышенному риску развития злокачественных новообразований кожи при приеме данного препарата.
Циклоспорин, активный ингредиент данного препарата, вызывает гипертонию и нефротоксичность при рекомендуемой дозе приема. Этот риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности терапии циклоспорином. Лечение циклоспорином потенциально может вызвать почечную недостаточность, включая структурное повреждение почек, поэтому во время лечения необходимо контролировать функцию почек.
Название препарата].
Общее название: Циклоспорин мягкие гели
Торговое название: Tianke
Английское название: Ciclosporin Soft Capsules
Ханьюй пиньинь: Хуанбаосу Руаньцзяонанг
[Состав] Основным ингредиентом данного препарата является циклоспорин.
Химическое название: Циклический [[[(E)-(2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-метил-2-(метиламино)-6-октенил]-L-2аминобутирил-N-метилглицил-N-метил-L-лейцил-L-валил-N-метил-L-лейцил-L-аланил-D-аланил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил -L-валил]
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C62H111N11O12
Молекулярная масса: 1202,63
Свойства]
Данный продукт представляет собой мягкую капсулу, содержимое которой — желтая до слегка желтой или коричневато-желтая до слегка коричневато-желтой маслянистая жидкость.
Показания к применению
1. трансплантация
a. Трансплантация органов
-Профилактика отторжения аллотрансплантатов, включая почечные, печеночные, сердечные, легочные, комбинированные сердечно-легочные и панкреатические трансплантаты.
-Лечение отторжения трансплантата у пациентов, получавших другие иммуносупрессивные средства.
b. Трансплантация костного мозга
-Профилактика отторжения при пересадке костного мозга.
-Профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина» (GVHD).
2. Нетрансплантационные показания
Диагноз и решение о назначении данного препарата должен принимать врач, имеющий опыт применения иммуносупрессивных средств, в частности циклоспорина (см. [Меры предосторожности]).
a. Эндогенный увеит
-Активный центральный или задний неинфекционный увеит с риском слепоты, при котором традиционная терапия не помогла или вызвала неприемлемые побочные реакции.
-Увеит Бехчета с рецидивирующим ретинитом у пациентов в возрасте 7-70 лет с нормальной функцией почек.
b. Псориаз
Тяжелые случаи, когда альтернативные методы лечения не помогли или не показаны.
c. Атопический дерматит
Тяжелые случаи, когда традиционные методы лечения не помогли или не показаны.
d. Ревматоидный артрит
e.Нефротический синдром
-Пациенты с идиопатическим кортикостероид-зависимым и антагонистическим нефротическим синдромом (доказанная биопсией микродегенеративная нефропатия [MCD] или фокальный сегментарный гломерулосклероз [FSGS] в большинстве случаев), которые не прошли обычную цитостатическую терапию, но имеют по крайней мере 50% нормальной функции почек. Этот препарат может использоваться для облегчения или поддержания облегчения, вызванного другими препаратами, включая кортикостероиды, чтобы можно было прекратить прием других препаратов.
Спецификация】25 мг; 50 мг.
Дозировка]
За исключением некоторых случаев, требующих внутривенного введения концентрата циклоспорина, в большинстве случаев рекомендуется пероральное лечение этим препаратом. Он быстрее всасывается, чем циклоспорин немикроэмульгированный пероральный раствор (среднее время достижения пика на 1 час раньше, средняя пиковая концентрация на 59% выше), а его биодоступность (AUC) в среднем на 29% выше у пациентов с почечным трансплантатом, получающих поддерживающие дозы. У пациентов с очень плохой абсорбцией перорального немикроэмульгированного циклоспорина (особенно у тех, кто получает высокие пероральные дозы), увеличение биодоступности циклоспорина, которое они получают после перевода этого препарата в равные дозы, может превышать 100%.
Общая суточная доза должна быть разделена на два приема (утром и вечером).
Пожалуйста, ознакомьтесь с особыми требованиями к дозировке и контролю функции почек у пациентов, получавших циклоспориновые немикроэмульгируемые препараты до конверсии, в разделе «Конверсия циклоспориновых немикроэмульгируемых препаратов и данного продукта».
Трансплантация
Приведенные ниже диапазоны доз предназначены только в качестве руководства по дозированию. Важен регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови, который может быть определен с помощью методов моноклональных антител. Полученный результат может быть использован для определения дозы данного препарата для достижения желаемой концентрации в крови (см. [Меры предосторожности]).
1.1 Трансплантация органов
Лечение этим препаратом следует начинать за 12 часов до трансплантации с 10-15 мг/кг/день, вводимых в двух разделенных дозах. Эта дозировка должна сохраняться до 1-2 недель после операции. Затем дозировку следует постепенно снизить до 2-6 мг/кг/день в два приема перорально в зависимости от уровня препарата в крови.
-У реципиентов почечного трансплантата риск отторжения может быть повышен при концентрации циклоспорина в крови ниже 50-100 нг/мл при приеме более низких доз, чем 3-4 мг/кг/день.
-Когда данный препарат используется в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами (например, в комбинации с кортикостероидами в составе тройной или четверной дозы), начальная доза составляет 3-6 мг/кг/день, разделенная на две пероральные дозы.
1.2 Трансплантация костного мозга
Начинайте вводить препарат за день до трансплантации, предпочтительно внутривенно капельно. Если препарат необходимо давать перорально в начале, его следует давать за день до трансплантации в рекомендуемой дозе 12,5-15 мг/кг/день. Поддерживающая доза составляет приблизительно 12,5 мг/кг/день, и ее следует продолжать в течение 3-6 месяцев (предпочтительно 6 месяцев). Затем доза уменьшается до прекращения приема препарата через 1 год после трансплантации. Желудочно-кишечные расстройства могут снизить всасывание препарата, и таким пациентам может потребоваться более высокая доза или внутривенное введение.
-Общую суточную дозу следует разделить на два пероральных приема (утром и вечером).
У некоторых пациентов после прекращения приема циклоспорина может возникнуть ГВГД, но обычно он хорошо реагирует на повторную дозировку. В этом случае следует назначить начальную нагрузочную дозу 10-12,5 мг/кг, а затем соответствующую суточную поддерживающую дозу. Для лечения хронического легкого GVHD подходит более низкая доза этого препарата.
2. Нетрансплантационные показания
При использовании данного препарата по показаниям, не связанным с трансплантацией, следует придерживаться следующих общих принципов.
-До начала терапии следует установить надежный исходный уровень креатинина в сыворотке крови с помощью как минимум двух определений, а во время терапии следует периодически оценивать функцию почек, чтобы можно было корректировать дозу в режиме реального времени.
-Оральный прием является единственным приемлемым способом введения (внутривенные концентраты не должны использоваться), а суточная доза должна быть разделена на два приема.
-Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением пациентов с эндогенным увеитом и педиатрических пациентов с нефротическим синдромом, у которых может наблюдаться потеря зрения.
Наименьшая эффективная и хорошо переносимая доза для поддерживающей терапии должна определяться индивидуально.
-Лечение следует прекратить, если в течение указанного периода времени не будет продемонстрирована надлежащая эффективность (конкретную информацию см. ниже) или если эффективная доза не соответствует установленным рекомендациям по безопасности.
Нет опыта некишечного применения у пациентов с нетрансплантационными показаниями.
2.1 Эндогенный увеит
Дозировка
— Начальная доза составляет 5 мг/кг/день в два приема перорально до тех пор, пока воспаление не пройдет и зрение не улучшится. Краткосрочная доза может быть увеличена до 7 мг/кг/день для тех, кто не достиг значительных результатов.
Если состояние не удается эффективно контролировать только с помощью этого препарата, для ускорения облегчения и/или контроля глазного воспаления можно использовать системное введение кортикостероидов (например, преднизона 0,2-0,6 мг/кг/день). Если состояние не улучшается в течение 3 месяцев, прекратите прием препарата.
-Для поддержания эффективности дозу следует постепенно снижать до минимальной эффективной дозы. В период ремиссии доза не должна превышать 5 мг/кг/день.
Мониторинг функции почек
-Этот продукт может ухудшить функцию почек. Поэтому до начала лечения следует измерять креатинин сыворотки крови не менее двух раз, чтобы получить достоверное исходное значение креатинина сыворотки крови, а затем по каждому из двух значений креатинина сыворотки крови соответствующим методом (например, DETTLI) рассчитать соответствующий клиренс креатинина, и оба значения должны быть в пределах нормы. Креатинин сыворотки крови и артериальное давление следует измерять еженедельно в течение первых 4 недель лечения и ежемесячно в дальнейшем. При увеличении дозы препарата частота измерений должна быть увеличена. Если значение креатинина сыворотки крови пациента превышает 30% от исходного значения, дозу следует снизить на 25%-50%, даже если значение все еще находится в пределах нормы. Если значение креатинина не снижается в течение 1 месяца, прекратите прием препарата. Кратковременные значения креатинина выше 20%-30% от исходного уровня следует повторить, чтобы исключить временное нефрогенное повышение сывороточного креатинина. Если артериальное давление значительно превышает исходные показатели, необходимо провести антигипертензивную терапию. При неконтролируемом приеме препарат следует отменить.
2.2 Дерматологические показания
Псориаз
Дозировка.
-Для облегчения состояния рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/день в два приема перорально. Если после 4 недель лечения не наблюдается улучшения, дозу можно постепенно увеличить на 0,5-1,0 мг/кг/месяц, но она не должна превышать 5 мг/кг/день. Прием 5 мг/кг/день следует прекратить, если поражения не улучшаются после 4 недель применения или если эффективная доза не соответствует следующим рекомендациям по безопасности (см. [Меры предосторожности]). Начальная доза может быть скорректирована до 5 мг/кг/день в некоторых случаях, когда требуется быстрое улучшение.
-Для поддержания эффективности доза должна быть скорректирована индивидуально до минимальной эффективной дозы для каждого пациента, но не должна превышать 5 мг/кг/день. Если симптомы сохраняются в состоянии ремиссии более 6 месяцев, прием препарата следует прекратить, хотя после прекращения приема препарата рецидивы могут усилиться.
Атопический дерматит
Дозировка.
— Для взрослых и молодых людей старше 16 лет рекомендуемая доза составляет от 2,5 до 5,0 мг/кг/день в два приема перорально. Если удовлетворительные результаты не достигнуты в течение 2 недель при использовании начальной дозы 2,5 мг/кг/день, максимальная доза 5 мг/кг/день может быть быстро увеличена. В очень тяжелых случаях для быстрого и эффективного контроля заболевания может потребоваться начальная доза 5 мг/кг/день.
-Опыт длительного применения циклоспорина в лечении атопического дерматита невелик. Поэтому рекомендуется, чтобы максимальная продолжительность лечения не превышала 8 недель.
Если удовлетворительные результаты не достигнуты в течение 1 месяца при дозе 5 мг/кг/день, прекратите прием препарата.
Предупреждение.
— Перед началом лечения пациенты должны быть полностью проинформированы о терапевтических преимуществах и возможных рисках, связанных с применением данного препарата, а также о повышенном риске рецидива после прекращения приема препарата.
— Пациенты с почечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или инфекцией, а также с любой другой злокачественной опухолью, кроме кожи, не должны лечиться этим препаратом. Напротив, этот препарат следует с осторожностью применять пациентам с гиперурикемией (см. [Меры предосторожности]).
—Данный продукт также следует отменить, если гипертония возникает во время применения данного продукта и не контролируется без антигипертензивного лечения.
-Контроль функции почек: см. раздел «Эндогенный увеит» выше.
-Псориаз и опухоли кожи: в случаях лечения циклоспорином сообщалось о злокачественных опухолях (особенно раке кожи), как и у тех, кто получал обычную терапию. Перед применением этого продукта следует провести биопсию, если у пациента имеются поражения кожи, не характерные для псориаза, или если есть подозрение на раковые или предраковые поражения. Его следует применять только у пациентов с сопутствующим раком кожи или предраковыми поражениями после лечения таких поражений и при отсутствии другого эффективного лечения (см. [Меры предосторожности]).
— Атопический дерматит и кожные инфекции: При активных инфекциях простого герпеса перед началом применения препарата следует очистить кожу. Если они возникают во время использования этого продукта, нет необходимости прекращать его применение, если только инфекция не является тяжелой. Кожные инфекции, вызванные золотистым стафилококком, не являются абсолютным противопоказанием к применению данного препарата, но должны лечиться соответствующими антибиотиками. Однако эритромицин не следует принимать внутрь, так как он может повысить концентрацию циклоспорина в крови (см. [Лекарственное взаимодействие]). Если нет возможности заменить эритромицин другим антибиотиком, необходим тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в крови, функции почек и симптомов побочных реакций.
2.3 Ревматоидный артрит
Дозировка.
Рекомендуемая доза в течение первых 6 недель составляет 3 мг/кг/день в два приема перорально.
Если эффективность не очевидна, доза может быть постепенно увеличена до максимальной 5 мг/кг/день. Если корректировка дозы не эффективна в течение 3 месяцев, препарат следует отменить.
Кроме того, поддерживающая доза должна быть индивидуально скорректирована до минимальной эффективной дозы в соответствии с уровнем переносимости каждого человека. Данный препарат можно использовать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами.
Предупреждение.
— Перед началом лечения пациенты должны быть полностью проинформированы о терапевтических преимуществах и возможных рисках, связанных с применением данного препарата.
— Пациенты с почечной недостаточностью, неконтролируемой гипертонией или инфекцией, а также с любой злокачественной опухолью не должны лечиться этим препаратом. Напротив, данный препарат следует с осторожностью применять у пациентов с гиперурикемией или гиперкалиемией (см. [Меры предосторожности]).
Мониторинг функции почек
-Циклоспорин может ухудшить функцию почек. Поэтому до начала лечения следует измерять креатинин сыворотки крови не менее двух раз, чтобы получить достоверное исходное значение креатинина сыворотки крови, а соответствующий клиренс креатинина должен быть рассчитан по каждому из двух значений креатинина сыворотки крови соответствующим методом (например, DETTLI), причем оба значения должны находиться в пределах нормы. Креатинин сыворотки крови и артериальное давление следует измерять еженедельно в течение первых 4 недель лечения и ежемесячно в дальнейшем. Однако может потребоваться увеличить частоту измерений при увеличении дозы данного продукта, при начале его приема в комбинации с НПВС или при увеличении дозы. Если значение креатинина сыворотки крови пациента превышает 30% от исходного значения более одного раза, дозу препарата следует уменьшить, даже если значение все еще находится в пределах нормы.
В некоторых случаях при превышении уровня креатинина сыворотки на 20-30% от исходного следует повторить исследование, чтобы исключить возможность временного нефрогенного повышения креатинина сыворотки. Если превышено 50% от базового значения, дозу следует уменьшить на 50%. Если в течение 1 месяца после снижения дозы не наблюдается улучшения, препарат следует отменить.
Если артериальное давление значительно превышает исходные показатели, необходимо провести антигипертензивную терапию. При неконтролируемом приеме препарата дозу следует уменьшить или отменить.
Как и при применении других длительно действующих иммуносупрессивных средств, существует повышенный риск пролиферативных лимфоидных поражений, и это следует учитывать (см. [Меры предосторожности]).
2.4 Нефротический синдром
Дозировка.
-Рекомендуемая доза для облегчения симптомов составляет 5 мг/кг/день для взрослых и 6 мг/кг/день для детей, разделенная на две пероральные дозы. Начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/день у пациентов с почечной недостаточностью, но на допустимом уровне (данный препарат противопоказан взрослым с уровнем креатинина сыворотки крови выше 200 мкмоль/литр и детям выше 140 мкмоль/литр).
— Если эффективность только этого препарата неудовлетворительна, особенно у пациентов с толерантностью к кортикостероидам, рекомендуется комбинация этого препарата с низкими дозами кортикостероидов. Если через 3 месяца эффективность все еще неудовлетворительна, прекратите прием препарата.
Доза, используемая пациентом, должна корректироваться индивидуально в соответствии с эффективностью (протеинурия) и безопасностью (в основном на основе сывороточного креатинина). Однако доза не должна превышать 5 мг/кг/день у взрослых и 6 мг/кг/день у детей.
-Для поддержания эффективности дозу следует постепенно снижать до минимально эффективной.
Мониторинг функции почек.
— Циклоспорин может ухудшить функцию почек. Поэтому для получения достоверных значений креатинина сыворотки крови до начала лечения его следует измерять не менее двух раз. Креатинин сыворотки крови и артериальное давление следует измерять еженедельно в течение первых 4 недель лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если доза данного продукта увеличена, частота измерений должна быть увеличена. Если значение креатинина в сыворотке крови пациента превышает 30% от исходного значения, дозу следует снизить на 25%-50%. У некоторых пациентов со значениями креатинина сыворотки крови выше 20-30% от исходного уровня следует провести повторные измерения, чтобы исключить возможность временного повышения креатинина вне почек.
— Если артериальное давление значительно выше исходного уровня, необходимо провести антигипертензивную терапию. При отсутствии контроля следует уменьшить дозу или прекратить прием препарата.
— У пациентов с почечной недостаточностью, но с допустимым уровнем, начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/день и должна тщательно контролироваться. Данный препарат противопоказан взрослым, если креатинин сыворотки превышает 200 мкмоль/литр, и детям, если он превышает 140 мкмоль/литр (см. [Меры предосторожности]).
У пациентов с нефротическим синдромом, имеющих ранее существовавшее нарушение функции почек, трудно определить, вызваны ли изменения в почечной ткани данным препаратом. Именно поэтому сообщения о «структурных изменениях в почечной ткани без повышения сывороточного креатинина» встречаются редко. Поэтому биопсия почек должна рассматриваться у пациентов с микроскопической нефропатией, устойчивой к кортикостероидам, которые принимали этот препарат более одного года.
Информация о применении данного продукта у детей младшего возраста отсутствует. Информация о применении немикроэмульгированных препаратов циклоспорина в этой возрастной группе ограничена, хотя есть сообщения о том, что детям старше 1 года безопасно получать стандартные дозы. Некоторые педиатрические исследования показали, что дети требуют и могут переносить более высокие дозы на килограмм массы тела, чем взрослые. Кроме того, у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией следует тщательно контролировать показатели сывороточного креатинина (желательно вместе с уровнем циклоспорина в крови). При необходимости скорректируйте дозу.
Превращение немикроэмульгируемых препаратов циклоспорина в данный продукт
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови одинаковы после перевода неэмульгированных мягких таблеток циклоспорина в эмульгированные мягкие таблеток циклоспорина в соотношении 1:1. Однако у многих пациентов может наблюдаться увеличение пиковой концентрации (Cmax), а также увеличение экспозиции препарата (AUC). У небольшого числа пациентов эти изменения более выражены и могут быть клинически значимыми. Величина колебаний в значительной степени зависит от индивидуальных различий в абсорбции циклоспорина при первоначальном использовании неэмульгированных мягких гелей циклоспорина, а биодоступность неэмульгированных мягких гелей циклоспорина, как известно, очень изменчива. У пациентов с переменным минимальным уровнем неэмульгированных мягких гелей циклоспорина или очень высокими дозами приема может наблюдаться плохое или непостоянное всасывание циклоспорина (например, у пациентов с муковисцидозом, пациентов с трансплантацией печени с холестазом или плохой секрецией желчи, детей или некоторых реципиентов почечного трансплантата), которые могут хорошо всасываться при переходе на эмульгированные мягкие гели циклоспорина. Поэтому увеличение биодоступности циклоспорина у этой группы пациентов после перехода с неэмульгированных мягких таблеток циклоспорина на эмульгированные мягкие таблеточки циклоспорина в соотношении 1:1 может быть больше, чем обычно. Поэтому назначенную дозу эмульгированного циклоспорина софтгель следует снижать индивидуально в соответствии с целевым диапазоном его минимального уровня.
Важно подчеркнуть, что вариабельность всасывания циклоспорина после приема эмульгированных мягких гелей циклоспорина меньше, чем неэмульгированных мягких гелей циклоспорина, и что корреляция между минимальной концентрацией циклоспорина и экспозицией (AUC) более выражена. Это делает минимальную концентрацию циклоспорина в крови более стабильным и надежным параметром для мониторинга терапевтических средств.
Поскольку переход с неэмульгированных мягких гелей циклоспорина на данный препарат может привести к увеличению экспозиции препарата, необходимо соблюдать следующие рекомендации.
Суточная доза эмульгированных мягких гелей циклоспорина, назначаемых пациентам с трансплантацией, должна быть такой же, как и ранее применявшихся неэмульгированных мягких гелей циклоспорина. Мониторинг минимальной концентрации циклоспорина в цельной крови должен быть начат в течение первых 4-7 дней после перехода на эмульгированные мягкие таблетки циклоспорина. Кроме того, в течение первых 2 месяцев после перехода следует контролировать клинические параметры безопасности (например, креатинин сыворотки крови и артериальное давление). Если минимальная концентрация циклоспорина в крови выходит за пределы терапевтического диапазона и/или ухудшаются клинические параметры безопасности, необходимо соответствующим образом скорректировать вводимую дозу.
Пациентам, проходящим лечение по нетрансплантационным показаниям, следует назначать такую же суточную дозу циклоспорина софтгель, как и для неэмульгированного циклоспорина софтгель. Уровень креатинина в сыворотке крови и артериальное давление следует контролировать через 2, 4 и 8 недель после перехода. Если уровень креатинина в сыворотке крови значительно превышает уровень до обращения более чем в одном измерении, или если артериальное давление значительно превышает уровень до обращения, или если уровень креатинина в сыворотке крови более чем на 30% выше, чем до лечения неэмульгированными мягкими гелями циклоспорина, дозу следует уменьшить (см. [Меры предосторожности]). Также следует контролировать минимальные уровни в крови, если возникает неожиданная токсичность или неэффективность циклоспорина.
Переход на другие пероральные препараты циклоспорина
Переход с одного перорального циклоспорина на другой должен осуществляться с осторожностью и под наблюдением врача. Необходимо контролировать концентрацию препарата в крови, чтобы она достигла того же уровня, что и при приеме оригинального перорального циклоспорина.
3. Рекомендации по дозированию
Пожалуйста, обратитесь к Общим инструкциям.
Этот препарат следует принимать через рот в два приема в день (утром и вечером).
При вскрытии фольгированной упаковки капсулы может быть обнаружен характерный запах, который является нормальным и не указывает на какие-либо проблемы с капсулой.
Капсулу следует проглотить целиком (см. «Общая информация»).
Дополнительная информация
Общая информация
Капсулу можно извлечь из фольгированной упаковки до того, как она будет готова к приему. В некоторых случаях (особенно у людей с низкой массой тела), у которых общая суточная доза не может быть точно разделена на утреннюю и вечернюю порции, используется следующий метод.
-давать разные дозы утром и вечером
-Если вышеуказанный метод не принес успеха, возможно, потребуется перевести пациента на пероральный раствор.
[Неблагоприятные реакции].
Основные побочные реакции, наблюдаемые в клинических исследованиях и связанные с применением циклоспорина, включают: почечную недостаточность, тремор, гирсутизм, гипертонию, диарею, анорексию, тошноту и рвоту.
Многие побочные реакции, связанные с лечением циклоспорином, были дозозависимыми и уменьшались при снижении дозы. Спектр побочных реакций в целом соответствовал всем показаниям и различался только по частоте возникновения и тяжести. Побочные реакции встречаются чаще и протекают тяжелее у реципиентов трансплантата, чем у пациентов, получающих лечение по другим показаниям, что связано с более высокой начальной дозой и большей продолжительностью поддерживающей терапии по показаниям, используемой при трансплантации.
Сообщалось об аллергических реакциях после внутривенного введения.
Инфекции
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, включая циклоспорин и циклоспоринсодержащие режимы дозирования, подвержены повышенному риску инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, паразитарных) (см. [Меры предосторожности]). Могут возникать как системные, так и местные инфекции. Также могут обостряться уже существующие инфекции. Полиомавирусная инфекция может привести к полиомавирус-ассоциированной нефропатии (PVAN) или JC-вирус-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML). Сообщалось о серьезных или смертельных случаях.
Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая циклоспорин и циклоспоринсодержащие режимы дозирования, повышен риск развития лимфомы или лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи. Частота злокачественных новообразований может увеличиваться при повышении интенсивности и продолжительности лекарственной терапии (см. [Меры предосторожности]). Некоторые злокачественные опухоли могут привести к летальному исходу. Однако их частота и распределение у пациентов, перенесших трансплантацию, сходны с таковыми у пациентов, получающих обычные иммуносупрессивные препараты.
Неблагоприятные лекарственные реакции, наблюдаемые в клинических исследованиях, перечислены в соответствии с системой классификации органов MedDRA. В рамках каждой категории систем органов неблагоприятные лекарственные реакции были ранжированы в порядке частоты возникновения, причем наиболее распространенные были поставлены на первое место. В каждой частотной группе неблагоприятные лекарственные реакции ранжируются по степени тяжести от наиболее до наименее тяжелых. Для классификации частоты побочных лекарственных реакций использовалась следующая условная классификация (CIOMS III): очень распространенные (≥ 1/10); распространенные (≥ 1/100, < 1/10); нередкие (≥ 1/1 000, < 1/100); редкие (≥ 1/10 000, < 1/1 000) редкие (< 1/10 000), в т.ч. единичные случаи.
Таблица 1 Неблагоприятные лекарственные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях
Нарушения гематологии и лимфатической системы Общая лейкопения Нарушения обмена веществ и питания Очень часто анорексия Нарушения нервной системы Очень часто тремор, головная боль Общие судороги, сенсорные нарушения Нарушения сосудистой системы Очень часто гипертония Общая гиперемия Желудочно-кишечные нарушения Очень часто тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия десен Общие пептические язвы Гепатобилиарные нарушения Общие гепатотоксические поражения кожи и подкожной клетчатки Очень часто гирсутизм Распространенные прыщи, сыпь Поражения почек и мочевыводящих путей Очень распространенные нарушения функции почек Нарушения репродуктивной функции и молочных желез Редко наблюдаются нарушения менструального цикла Системные нарушения и реакции на прием препарата Распространенные лихорадка, отеки
Постмаркетинговые неблагоприятные реакции на лекарства
Спонтанно и в литературе сообщалось о следующих постмаркетинговых побочных реакциях. Поскольку они представляют собой спонтанные сообщения от неопределенного размера популяции, их частота не может быть точно оценена. Неблагоприятные лекарственные реакции классифицируются по системам органов MedDRA. В рамках каждой категории системы органов они расположены в порядке тяжести от наиболее к наименее тяжелой.
Таблица 2 Спонтанные сообщения и побочные лекарственные реакции, о которых сообщалось в литературе (частота возникновения неизвестна)
Гематологические нарушения и нарушения лимфатической системы Тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия, тромбоцитопения Нарушения обмена веществ и питания Гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия Неврологические нарушения Энцефалопатия, включая синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES), признаки и симптомы, такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, снижение реактивности, возбуждение бессонница, нарушения зрения, кортикальная слепота, кома, легкий паралич, мозжечковая атаксия; отек диска зрительного нерва, включая папилледему зрительного нерва, возможное ухудшение зрения вследствие доброкачественного повышения внутричерепного давления; периферическая нейропатия; мигрень желудочно-кишечные расстройства острый панкреатит гепатобилиарные расстройства гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз, желтуху; гепатит и печеночная недостаточность (в некоторых случаях приводящая к летальному исходу) нарушения кожи и подкожной клетчатки гирсутизм Нарушения скелетных мышц и соединительной ткани Миопатия, мышечные спазмы, миалгия, мышечная слабость, боль в нижних конечностях Нарушения репродуктивной функции и нарушения молочных желез Развитие мужских молочных желез Системные нарушения и реакции в месте введения Усталость, увеличение веса Имеются незапрошенные и постмаркетинговые спонтанные сообщения о гепатотоксичности и повреждении печени у пациентов, получавших циклоспорин, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Большинство из них было зарегистрировано у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, основными состояниями и другими сдерживающими факторами, включая инфекционные осложнения и совместный прием потенциально гепатотоксичных препаратов. В некоторых случаях сообщалось о смертельных исходах, в основном у пациентов, перенесших трансплантацию.
Пациенты, получающие лечение ингибиторами кальцийрегулируемой фосфатазы (CNIs), включая циклоспорин и циклоспорин-содержащие схемы, подвержены повышенному риску острой или хронической нефротоксичности. Такие сообщения были получены в ходе клинических испытаний и при постмаркетинговом использовании этого продукта. О случаях острой нефротоксичности сообщалось как о нарушении ионно-динамического баланса, таких как гиперкалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия, причем большинство случаев возникало в течение первого месяца лечения. Хронические морфологические изменения, о которых сообщалось, включают гиалиновую дегенерацию мелких артерий, атрофию канальцев и интерстициальный фиброз.
Вирусная нефропатия БК наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая циклоспорин. Такие инфекции могут привести к серьезным последствиям, включая ухудшение функции почек и потерю функции почечного трансплантата.
Сообщалось о единичных случаях боли в нижних конечностях, связанных с применением циклоспорина. Как описано в литературе, боль в нижних конечностях была аннотирована как часть болевого синдрома (CIPS), вызванного ингибиторами кальций-модулированной нейрофосфатазы.
Противопоказания]
Противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к циклоспорину и любому из его вспомогательных веществ.
Противопоказан детям до 3 лет и пациентам до 18 лет с ревматоидным артритом.
Циклоспорин не следует принимать одновременно с такролимусом.
Пациенты с ревматоидным артритом
Данный препарат противопоказан пациентам с ревматоидным артритом, имеющим нарушения функции почек, страдающим неконтролируемой гипертонией или имеющим злокачественные новообразования.
Пациенты с псориазом
Лечение пациентов с псориазом данным препаратом не следует сочетать с ПУВА- или УФ-терапией, метотрексатом или другой иммуносупрессивной терапией, угольной смолой или радиотерапией. Противопоказан пациентам с псориазом, имеющим нарушения функции почек, неконтролируемую гипертонию или злокачественную опухоль.
Предупреждения
(см. предупреждения в черном ящике)
Все пациенты
Циклоспорин может вызывать нефротоксичность и гепатотоксичность. Риск возрастает при увеличении дозы циклоспорина. Лечение данным препаратом может вызвать почечную недостаточность, включая структурное повреждение почек, поэтому во время лечения необходимо контролировать функцию почек. Следует соблюдать осторожность при сочетании циклоспорина с нефротоксичными препаратами.
Пациентам, принимающим данный препарат, необходим частый контроль уровня креатинина сыворотки крови. У пожилых пациентов в силу возраста может быть снижена функция почек, поэтому их мониторинг должен быть особенно тщательным. Терапия циклоспорином может привести к структурному повреждению почек, а также к стойкой почечной недостаточности, если пациенты не находятся под надлежащим наблюдением и дозы не корректируются должным образом.
Во время лечения данным препаратом может наблюдаться повышение уровня креатинина и азота мочевины (BUN) в сыворотке крови, что свидетельствует о снижении скорости гломерулярной фильтрации. При возникновении почечной недостаточности требуется частая корректировка дозы, а также тщательный контроль. Частота и тяжесть повышения сывороточного креатинина увеличивается с увеличением дозы и продолжительности терапии циклоспорином. Если доза не будет скорректирована в сторону уменьшения или отменена, вероятно дальнейшее повышение сывороточного креатинина.
Поскольку данный препарат не является биоэквивалентным неэмульгированным мягким гелям циклоспорина, может произойти снижение уровня циклоспорина в крови при переходе с данного препарата на неэмульгированные мягкие гели циклоспорина в дозе 1:1 (мг/кг/день). Во время конверсии следует усилить контроль, чтобы избежать недодозировки.
Почечная, печеночная, сердечная трансплантация
Нефротоксичность
Циклоспорин может вызывать нефротоксичность и гепатотоксичность при использовании в высоких дозах. Повышение концентрации сывороточного креатинина и BUN во время терапии циклоспорином не является редкостью. Повышение этих параметров у пациентов с почечным трансплантатом не обязательно свидетельствует об отторжении, и перед корректировкой дозы необходимо провести тщательный анализ состояния каждого пациента.
Исходя из предыдущего опыта применения перорального раствора циклоспорина, частота нефротоксичности, связанной с циклоспорином, составила 25% в случаях трансплантации почек, 38% в случаях трансплантации сердца и 37% в случаях трансплантации печени. Легкая нефротоксичность обычно возникает через 2-3 месяца после трансплантации, когда дооперационно повышенные уровни BUN и креатинина больше не снижаются и остаются на уровне 35-45 мг/дл и 2,0-2,5 мг/дл, соответственно, и еще больше снижаются при корректировке дозы циклоспорина в сторону уменьшения.
Более выраженная нефротоксическая реакция наблюдается в ранние сроки после трансплантации, обычно в виде быстрого повышения уровня BUN и креатинина. Поскольку эти события похожи на проявления почечного отторжения, их необходимо тщательно дифференцировать. Такая нефротоксичность обычно проходит при снижении дозы циклоспорина.
Хотя не существует точных диагностических критериев, позволяющих надежно отличить отторжение почки от лекарственной токсичности, есть параметры, которые могут служить ценным диагностическим ориентиром. Важно отметить, что до 20% пациентов могут иметь сочетание как нефротоксичности, так и отторжения.
Таблица 3 Список нефротоксических реакций и реакций отторжения
Нефротоксичность и параметры отторжения История нефротоксического отторжения Возраст донора > 50 лет или страдающего гипотонией
Длительное сохранение почек
Длительный анастомоз
Комбинированное использование нефротоксических препаратов для противодействия иммунному ответу донора
У пациентов, перенесших повторную трансплантацию, клинические проявления часто возникают через >6 недель после операцииЬ
Длительное время до первого нарушения функции (острый тубулярный некроз) часто происходит на >4 неделе после операцииЬ
Лихорадка> 37,5°C
Увеличение веса> 0,5 кг
Увеличение трансплантата и боль при надавливании
Снижение суточного количества мочи> 500 мл (или 50%) лабораторная концентрация циклоспорина А (CyA) в сыворотке> 200 нг/мл
Медленно повышающийся уровень Cr (< 0,15 мг/дл/день)a
Доля пингов, превышающих базовое значение< 25%
BUN/Cr ≥ 20
концентрация CyA в сыворотке< 150 нг/мл
Быстрое повышение уровня Cr (> 0,3 мг/дл/день)a
Доля Кр выше исходного уровня > 25%
BUN/Cr < 20 Биопсия мелкой артериопатии (мезангиальная гипертрофия, гиалиновая дегенерация, узелковые отложения, утолщение интимы, вакуолизация эндотелия, прогрессирующее образование рубцов)
Атрофия почечных канальцев, вакуоли равномерного размера, единичные очаги кальцификации
Умеренный отек
Умеренная очаговая инфильтрацияс
Диффузный интерстициальный фиброз, часто полосатый эндоваскулит (гиперплазия, эндартериитЬ, некроз, склероз).
тубулит с трубчатым рисунком RBCb и WBCb, рассеянными нерегулярными вакуолями
Интерстициальный отёк и кровоизлиянияЬ
Диффузная умеренная или тяжелая инфильтрация мононуклеарными клеткамиd
Гломерулонефрит (единичные ядросодержащие клетки)c Пункционная цитология Отложения CyA в тубулярных и эндотелиальных клетках
Воспалительные инфильтраты, образованные мелкими однородными вакуолизированными мононуклеарными фагоцитами, макрофагами, лимфобластами и активированными Т-клетками, наблюдаются в почечных канальцах
Эти клетки в большом количестве экспрессируют антиген HLA-DR Цитология мочи с вакуолизированными и гранулярными тубулярными клетками Дегенерированные тубулярные клетки, плазматические клетки и лимфоциты в осадке мочи>20% манометрия
Ультрасонография
Внутрикапсульное давление< 40 мм рт.ст.
Без изменения объема поперечного сечения трансплантата Внутрикапсульное давление> 40 мм рт.ст.
Увеличение объема поперечного сечения трансплантата
Передний и задний диаметры ≥ поперечного диаметра Магнитно-резонансная томография Нормальное изображение плохо определяемого почечного кортикомедуллярного соединения, отечная почечная паренхима Интенсивность сигнала вблизи мышцы живота, потеря подкожного жира Радионуклидное сканирование Нормальная или преимущественно сниженная перфузия
Величина снижения тубулярной функции почек (131I-гиппуран)>Величина снижения перфузии (99mTc DTPA) Ламинарный артериальный кровоток
Величина снижения перфузии>Величина снижения тубулярной функции почек
Индий 111-меченый тромбоцит или коллоидное поглощение Tc-99m увеличение лечения в сторону уменьшения дозы циклоспорина эффективное увеличение дозы стероидов или антилимфоцитарного глобулина эффективное лечение ap< 0.05, bp< 0.01, cp< 0.001, dp< 0.0001 Последовательное ухудшение функции почек и изменение морфологии почек являются Почечная функция и морфологические изменения характерны для нефропатии, связанной с циклоспорином. От пяти до 15% реципиентов трансплантата с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови не испытывают снижения уровня креатинина после прекращения терапии циклоспорином. Биопсия почек у этой группы пациентов может выявить следующие изменения: вакуолизация канальцев, микрокальцифицированные канальцевые очаги, перитубулярные капилляры, мелкая артериопатия и полосчатый интерстициальный фиброз с атрофией канальцев. Хотя этим морфологическим изменениям не хватает специфичности, они все же важны для диагностики циклоспорин-ассоциированной структурной нефротоксичности.
В контексте изучения патогенеза циклоспорин-ассоциированной нефропатии некоторые авторы предположили связь между интерстициальным фиброзом и повышенными кумулятивными дозами циклоспорина или устойчивыми высокими концентрациями. Это наблюдение особенно относится к периоду до 6 месяцев после трансплантации, когда дозы близки к максимальным, а органы реципиента почки наиболее чувствительны к токсическому действию циклоспорина. Другие факторы, способствующие развитию интерстициального фиброза у этих пациентов, включают продолжительность перфузии, длительную тепловую ишемию, а также острые токсические реакции, острое и хроническое отторжение. Обратимость интерстициального фиброза и связь с функцией почек в настоящее время неясны. Сообщалось, что мелкие артериопатии могут быть обратимыми при прекращении приема циклоспорина или снижении дозы.
При возникновении почечной декомпенсации, помимо тщательного мониторинга, требуется частая корректировка дозы.
Если происходит тяжелое и стойкое отторжение, а стероидные шоки и восстановительная терапия моноклональными антителами не помогают обратить отторжение, можно рассмотреть возможность перехода на другую иммуносупрессивную терапию, а не чрезмерного увеличения дозы эмульгированного циклоспорина.
Вазоэмболическая микроангиопатия
Иногда у пациентов может развиться синдром, состоящий из тромбоцитопении и микроангиопатической гемолитической анемии, что может привести к отказу трансплантата. Развитие васкулопатии не обязательно сопровождается отторжением, но значительное истощение тромбоцитов в трансплантате может быть обнаружено при исследовании тромбоцитов, меченных индием 111. Патогенез этого синдрома неясен, и окончательного лечения не существует. Она может разрешиться после прекращения приема циклоспорина или корректировки дозы в сторону уменьшения плюс 1) стрептокиназа и гепарин 2) плазмообмен, но это невозможно без раннего выявления заболевания с помощью сканирования тромбоцитов, меченных индием 111. (См. «Неблагоприятные реакции»)
Гиперкалиемия
У отдельных пациентов иногда наблюдались тяжелая гиперкалиемия (иногда в сочетании с гиперхлоремическим метаболическим ацидозом) и гиперурикемия.
Гепатотоксичность
Сообщалось о случаях гепатотоксичности и поражения печени (включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность) у пациентов, получавших циклоспорин. Большинство отчетов включали наличие значительных сопутствующих заболеваний, основных заболеваний и других сбивающих факторов, включая инфекционные осложнения и сопутствующее применение потенциально гепатотоксичных препаратов. В некоторых случаях сообщалось о летальных исходах, в основном у пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Неблагоприятные реакции, постмаркетинговый опыт, трансплантация почек, печени и сердца»).
О гепатотоксичности, обычно в виде повышения уровня печеночных ферментов и билирубина, сообщалось у пациентов, получавших циклоспорин в ходе клинических испытаний: частота гепатотоксичности, связанной с циклоспорином, составила 4% в случаях трансплантации почек, 7% в случаях трансплантации сердца и 4% в случаях трансплантации печени. Гепатотоксичность обычно возникает в первый месяц приема более высоких доз циклоспорина и проявляется повышением уровня печеночных ферментов и билирубина. Эти показатели часто снижаются после снижения дозы.
Злокачественные опухоли
Как и у пациентов, принимающих другие иммуносупрессивные препараты, у пациентов, получающих циклоспорин, повышен риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований, особенно злокачественных новообразований кожи. Врачи должны предупредить пациентов, получающих циклоспорин, о необходимости избегать чрезмерного воздействия ультрафиолетового света. Степень повышенного риска может быть связана с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, независимо от конкретного используемого препарата. Комбинированная терапия с использованием нескольких иммуносупрессивных средств должна применяться с осторожностью, учитывая повышенный риск инфекций и злокачественных новообразований, связанных с чрезмерным подавлением иммунной системы. Некоторые злокачественные опухоли могут привести к смерти пациента. У пациентов с трансплантатами, получающих циклоспорин, чаще развиваются смертельные тяжелые инфекции.
Тяжелые инфекции
Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, включая циклоспорин, подвержены повышенному риску бактериальных, вирусных, грибковых и протозойных инфекций, включая оппортунистические инфекции. Эти инфекции могут привести к серьезным, а иногда и смертельным исходам (см. предупреждения «черной коробки» и побочные реакции).
Полиомавирусные инфекции
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, включая циклоспорин, подвержены повышенному риску оппортунистических инфекций, включая полиомавирусные инфекции. Полиомавирусные инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию, могут иметь серьезные, а иногда и смертельные последствия. К ним относятся случаи JC-вирус-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и полиомавирус-ассоциированной нефропатии (ПВАН), особенно вследствие инфекции вируса BK, которая наблюдалась у пациентов, получавших лечение циклоспорином.
ПВАН связана с серьезными последствиями, включая ухудшение функции почек и отказ пересаженной почки (см. раздел «Неблагоприятные реакции/Постмаркетинговый опыт», «Трансплантация почек, печени и сердца»). Наблюдение за пациентом может помочь выявить пациентов с риском развития PVAN.
Сообщалось о случаях ПМЛ у пациентов, получавших циклоспорин. ПМЛ иногда приводит к летальному исходу и часто сопровождается гемипарезом, апатией, спутанностью сознания, когнитивными нарушениями и атаксией. Факторы риска ПМЛ включают иммуносупрессивную терапию и нарушение иммунной функции. У пациентов с иммуносупрессией врачи должны учитывать ПМЛ в дифференциальной диагностике пациентов, сообщающих о неврологических симптомах, и при наличии клинических показаний проконсультироваться с неврологом.
У пациентов с трансплантацией, у которых развивается ПМЛ или ПВАН, следует рассмотреть возможность снижения общей интенсивности иммуносупрессии.
Однако снижение интенсивности иммуносупрессии может привести к риску трансплантации
Нейротоксичность
Сообщалось о судорогах у взрослых и педиатрических пациентов во время применения циклоспорина, особенно в сочетании с высокой дозой метилпреднизолона.
В постмаркетинговых отчетах и в журнальной литературе сообщалось об энцефалопатии. Его проявления включают нарушение сознания, судороги, нарушения зрения (которые могут быть слепыми), потерю двигательных функций, двигательные расстройства и психические нарушения. Визуализация и патологические диагнозы во многих случаях показывают изменения белого вещества. Предрасполагающие факторы, такие как гипертония, гипомагниемия, гиперхолестеринемия, высокие дозы кортикостероидов, высокий уровень циклоспорина в крови и болезнь «трансплантат против хозяина», присутствуют во многих случаях, но не в каждом случае обнаруживается предрасполагающий фактор. Эти изменения обычно проходят после отмены циклоспорина, а в некоторых случаях улучшение наблюдается только при корректировке дозы в сторону уменьшения. Документально подтверждено, что у пациентов с пересадкой печени вероятность развития энцефалопатии выше, чем у пациентов с пересадкой почек. Еще одним относительно редким проявлением нейротоксичности, вызванной циклоспорином, является отек диска зрительного нерва и папилледема зрительного нерва, вторичная по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии, при которой может быть нарушено зрение, что встречается чаще у пациентов с трансплантацией, чем при других показаниях.
Следует соблюдать осторожность при сочетании циклоспорина с нефротоксичными препаратами (см. [Меры предосторожности]).
[Внимание].
Данный препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт иммуносупрессивной терапии, с адекватным последующим наблюдением (включая регулярные системные физические обследования, измерение артериального давления и контроль лабораторных параметров безопасности). Пациенты с трансплантатами, получающие лекарственную терапию, должны лечиться в больнице с адекватным медицинским обслуживанием. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен иметь полную информацию, необходимую для последующего наблюдения за пациентом.
Как и другие иммуносупрессивные препараты, циклоспорин может повышать риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи. Показано, что этот повышенный риск связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с использованием конкретных агентов. Поскольку это может привести к лимфопролиферативным заболеваниям и солидным опухолям органов, о которых сообщалось в единичных случаях, схемы лечения, включающие несколько иммуносупрессивных агентов (в том числе циклоспорин), следует использовать с осторожностью.
Учитывая потенциальный риск развития злокачественных поражений кожи, пациентов, использующих данный препарат, следует предупредить о необходимости избегать чрезмерного воздействия ультрафиолетового излучения.
Как и другие иммуносупрессивные средства, циклоспорин может сделать пациентов восприимчивыми к различным бактериальным, грибковым, паразитарным и вирусным инфекциям, часто с условными патогенами. Потенциальные полиомавирусные инфекции, которые могут привести к полиомавирус-ассоциированной нефропатии (PVAN), особенно BK-вирус-ассоциированной нефропатии (BKVN), или JC-вирус-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML), были зарегистрированы у пациентов, принимающих циклоспорин. Они обычно связаны с чрезмерной иммуносупрессией и также должны дифференцироваться от ухудшения функции почек и неврологических симптомов, связанных с применением иммуносупрессии. Сообщалось о серьезных или смертельных исходах. Необходимо принять эффективные стратегии профилактики и лечения, особенно у пациентов, получающих лечение несколькими иммуносупрессивными препаратами в течение длительного периода времени.
В течение первых нескольких недель лечения данным препаратом может возникнуть распространенное и потенциально серьезное осложнение — повышение уровня креатинина и азота мочевины в сыворотке крови. Эти функциональные изменения являются дозозависимыми и обратимыми, и обычно уменьшаются при снижении дозы. Во время длительного лечения у некоторых пациентов могут возникать структурные изменения в почке (например, интерстициальный фиброз), которые необходимо отличать от изменений у пациентов с почечным трансплантатом, связанных с развитием хронического отторжения. Этот препарат также может вызвать дозозависимое и обратимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови и печеночных ферментов. Имеются активные и постмаркетинговые спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печени у пациентов, получавших циклоспорин, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Большинство сообщений касалось пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, основными болезнями и другими сбивающими факторами, включая инфекционные осложнения и одновременный прием потенциально гепатотоксичных препаратов. В некоторых случаях сообщалось о смертельных исходах, в основном у пациентов, перенесших трансплантацию. Необходим тщательный контроль параметров функции печени и почек. При наличии аномальных значений доза препарата должна быть снижена.
У пожилых пациентов особое внимание следует уделять мониторингу функции почек.
Для мониторинга уровня циклоспорина в цельной крови предпочтительно использовать специфическое моноклональное антитело (для определения материнского препарата), или же можно использовать метод ВЭЖХ, который также может определять материнский препарат. Если используется плазма или сыворотка, следует использовать стандартный протокол выделения (время и температура). Для первоначального мониторинга пациентов с трансплантацией печени следует использовать специфические моноклональные антитела или параллельный анализ специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы убедиться, что обеспечивается адекватная доза иммуносупрессии.
Необходимо помнить, что концентрация циклоспорина в цельной крови, плазме или сыворотке является лишь одним из многих факторов, влияющих на клинический статус пациента. Поэтому эти результаты следует использовать только в сочетании с другими клиническими и лабораторными параметрами для определения дозировки.
Во время лечения данным препаратом следует регулярно контролировать артериальное давление, и если развивается гипертония, необходимо назначить соответствующую антигипертензивную терапию. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным средствам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина, например, иларидипину.
Сообщалось о незначительном обратимом повышении уровня липидов в крови при применении неэмульгирующего циклоспорина, поэтому рекомендуется измерять уровень липидов до начала лечения и после 1 месяца лечения. При обнаружении повышенного уровня липидов следует рассмотреть вопрос об ограничении жиросодержащих продуктов или снижении дозы препарата.
Циклоспорин может повысить риск гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина в сочетании с калийсохраняющими средствами (например, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) и калийсодержащими препаратами, а также у пациентов, употребляющих продукты, богатые калием (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия.
Циклоспорин может увеличить клиренс магния. Это может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно во время трансплантации. Поэтому рекомендуется контролировать уровень магния в сыворотке крови во время трансплантации, особенно при наличии неврологических признаков/симптомов. При необходимости следует принимать добавки магния.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гиперурикемией.
Эффективность вакцинации может быть снижена во время лечения циклоспорином; следует избегать живых аттенуированных вакцин.
Следует соблюдать осторожность при сочетании циклоспорина с лерканидипином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Циклоспорин может повышать уровень в крови совместно назначаемых субстратов P-гликопротеина транспортера множественного вымывания лекарственных средств или белка транспорта органических анионов (OATP), таких как алискирен, дабигатран или бозентан. Комбинация циклоспорина с алискиреном не рекомендуется. Следует избегать сочетания циклоспорина с дабигатраном или бозентаном. Эти рекомендации основаны на потенциальных клинических эффектах этих взаимодействий (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Действие этанола, содержащегося в данном продукте, следует учитывать при назначении беременным или кормящим женщинам, пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией, алкоголикам или детям.
Другие меры предосторожности при нетрансплантационных показаниях
Циклоспорин не следует применять у пациентов с почечной недостаточностью (за исключением пациентов с почечной патологией с допустимым нарушением функции почек), неконтролируемой гипертонией, неконтролируемой инфекцией или другими злокачественными новообразованиями любого рода.
Другие меры предосторожности при эндогенном увеите
Поскольку данный препарат может ухудшить функцию почек, необходимо часто оценивать функцию почек. Если креатинин сыворотки крови постоянно превышает исходный уровень более чем на 30% в более чем одном измерении, дозу препарата следует уменьшить на 25%-50%. Если сывороточный креатинин увеличивается более чем на 50% от исходного значения, следует рассмотреть вопрос о дальнейшем снижении дозы. Эти рекомендации применимы, даже если показатели анализов пациента остаются в пределах нормальных лабораторных значений.
Следует соблюдать осторожность при применении эмульгированного циклоспорина у пациентов с лейкоареозом (синдром Бехчета), имеющих неврологические нарушения. У таких пациентов следует тщательно следить за состоянием неврологического поражения.
Опыт применения данного препарата для лечения эндогенного увеита у детей ограничен.
Другие меры предосторожности при нефротическом синдроме
Поскольку данный препарат может ухудшить функцию почек, необходимо часто оценивать функцию почек. Если креатинин сыворотки крови постоянно превышает исходный уровень более чем на 30% в более чем одном измерении, дозу препарата следует уменьшить на 25%-50%. Если сывороточный креатинин увеличивается более чем на 50% от исходного значения, следует рассмотреть вопрос о дальнейшем снижении дозы. Пациентам с аномальной исходной функцией почек следует начинать прием препарата с дозы 2,5 мг/кг/день и проводить тщательное наблюдение.
У некоторых пациентов может быть трудно выявить нарушения функции почек, вызванные этим препаратом, в связи с возникновением изменений функции почек, связанных с самим нефротическим синдромом. Это объясняет редкие случаи, когда структурные изменения почек, связанные с приемом данного препарата, происходят без повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Биопсия почечной ткани должна быть рассмотрена у пациентов со стероид-зависимой микродегенеративной нефропатией, которые принимали данный препарат более 1 года.
Иногда сообщалось о злокачественных новообразованиях (включая лимфому Ходжкина) у пациентов с нефротическим синдромом, получавших иммуносупрессивные препараты (включая инъекции циклоспорина).
Другие меры предосторожности при ревматоидном артрите
Поскольку данный препарат может нарушать функцию почек, перед началом лечения следует определить достоверный исходный уровень креатинина в сыворотке крови путем не менее 2 измерений и контролировать его еженедельно в течение первых 3 месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. После 6 месяцев лечения уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности заболевания, сопутствующих заболеваний и сопутствующих болезней. Частота проведения анализов должна быть увеличена при увеличении дозы данного продукта или при сопутствующем лечении НПВС или при увеличении дозы НПВС.
Если креатинин сыворотки крови постоянно превышает исходный уровень более чем на 30% в более чем 1 измерении, дозу данного препарата следует уменьшить. Если сывороточный креатинин повышается на 50%, вводимая доза должна быть снижена на 50%. Эти рекомендации применимы, даже если показатели анализов пациента остаются в пределах нормального лабораторного диапазона. Если снижение назначенной дозы не приводит к снижению уровня креатинина в сыворотке крови в течение 1 месяца, лечение данным препаратом следует прекратить.
Лечение данным препаратом также может быть прекращено, если гипертония, развившаяся во время лечения данным препаратом, не контролируется соответствующей антигипертензивной терапией.
Как и при другой длительной иммуносупрессивной терапии (включая циклоспорин), необходимо учитывать повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Следует соблюдать особую осторожность при сочетании данного препарата с метотрексатом.
Другие меры предосторожности при псориазе
Поскольку данный препарат может нарушать функцию почек, перед началом лечения необходимо установить достоверный исходный уровень креатинина в сыворотке крови с помощью не менее 2 определений и контролировать его еженедельно в течение первых 3 месяцев лечения. В дальнейшем, если уровень креатинина в сыворотке крови остается стабильным, его следует измерять с интервалом в 1 месяц. Если уровень креатинина сыворотки крови повышен более чем в одном измерении и постоянно превышает исходный уровень более чем на 30%, дозу препарата следует снизить на 25-50%. Если сывороточный креатинин увеличивается более чем на 50% от исходного значения, следует рассмотреть вопрос о дальнейшем снижении дозы. Эти рекомендации применимы, даже если показатели анализов пациента остаются в пределах нормальных лабораторных значений. Если снижение назначенной дозы не приводит к снижению уровня креатинина в сыворотке крови в течение 1 месяца, лечение данным препаратом следует прекратить.
Также рекомендуется прекратить прием препарата, если гипертония, развившаяся во время лечения данным препаратом, не поддается контролю с помощью соответствующей антигипертензивной терапии.
Пациенты пожилого возраста должны получать лечение только в случае развития у них инвалидности по псориазу и должны находиться под особым контролем функции почек.
Опыт применения данного препарата для лечения псориаза у детей ограничен.
Сообщалось о развитии злокачественных опухолей (в частности, рака кожи) у пациентов с псориазом, получавших лечение циклоспорином, аналогично пациентам, получавшим обычную иммуносупрессивную терапию. Поэтому поражения кожи, которые не являются типичными для псориаза, но подозреваются как злокачественные или предзлокачественные, должны быть подвергнуты биопсии тканей до начала лечения данным препаратом. Пациенты со злокачественными или предзлокачественными изменениями кожи должны лечиться данным препаратом только после соответствующего лечения таких поражений кожи, если нет других успешных вариантов лечения.
Лимфопролиферативные заболевания возникали в нескольких случаях у пациентов с псориазом, получавших неэмульгированный циклоспорин. Эффективным является немедленное прекращение приема препарата.
Пациенты, получающие лечение данным препаратом, не должны получать сопутствующее сегментное облучение УФ-B или фотохимиотерапию PUVA.
Другие меры предосторожности при атопическом дерматите
Поскольку данный препарат может нарушать функцию почек, перед началом лечения следует установить достоверный исходный уровень креатинина в сыворотке крови с помощью как минимум 2 анализов и контролировать его каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. В дальнейшем, если уровень креатинина в сыворотке крови остается стабильным, его следует измерять с интервалом в 1 месяц. Если уровень креатинина в сыворотке крови повышается и стабильно превышает исходный уровень более чем на 30% в более чем 1 измерении, доза данного препарата должна быть снижена на 25%-50%. Если сывороточный креатинин увеличивается более чем на 50% от исходного значения, следует рассмотреть вопрос о дальнейшем снижении дозы. Эти рекомендации применимы, даже если показатели анализов пациента остаются в пределах нормальных лабораторных значений. Если снижение назначенной дозы не приводит к снижению уровня креатинина в сыворотке крови в течение 1 месяца, лечение данным препаратом следует прекратить.
Также рекомендуется прекратить лечение данным препаратом, если гипертония, развившаяся во время лечения данным препаратом, не поддается контролю с помощью соответствующей антигипертензивной терапии.
Опыт лечения детей с атопическим дерматитом этим препаратом на сегодняшний день ограничен, поэтому его применение в данной группе пациентов не рекомендуется.
Пожилых пациентов следует лечить только в случае развития у них инвалидности по атопическому дерматиту, при этом необходимо специально контролировать функцию почек.
Доброкачественная лимфаденопатия обычно связана с развитием атопического дерматита и разрешается спонтанно или по мере улучшения состояния больного. Лимфаденопатия, развивающаяся в результате лечения циклоспорином, должна находиться под регулярным наблюдением. В качестве меры предосторожности лимфаденопатия, которая улучшается, но сохраняется, должна быть подвергнута биопсии, чтобы убедиться в отсутствии лимфомы.
Активные инфекции простого герпеса должны быть очищены до начала лечения этим препаратом, но если герпес возник во время лечения, нет необходимости прекращать прием препарата, если только инфекция не является тяжелой.
Возникновение кожных инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, не является абсолютным противопоказанием к лечению данным препаратом, но должно контролироваться с помощью соответствующих антибактериальных средств. Следует избегать перорального приема эритромицина, который, как известно, повышает уровень циклоспорина в крови (см. [Лекарственное взаимодействие]), и рекомендуется тщательный мониторинг уровня циклоспорина в крови, функции почек и его побочных эффектов, если нет альтернативного препарата.
В связи с возможностью развития рака кожи, пациентам, получающим лечение данным препаратом, следует избегать чрезмерного незащищенного воздействия солнечного света и не получать сопутствующее облучение УФ-В диапазоном или фотохимиотерапию PUVA.
Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины
Нет информации о влиянии этого продукта на способность управлять автомобилем и использовать механизмы.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Испытания на животных показали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов (см. [Фармакологическая токсикология]).
Имеются умеренные данные о применении эмульгированного циклоспорина у беременных пациенток. У беременных реципиентов трансплантата, получающих иммуносупрессивные препараты, повышен риск преждевременных родов. У беременных реципиентов трансплантата, получающих иммуносупрессивные препараты (включая циклоспорин и циклоспорин-содержащие комбинированные схемы), повышен риск преждевременных родов (<37 недель).
Имеющиеся в настоящее время ограниченные данные клинических наблюдений о воздействии циклоспорина на детей от внутриутробного возраста до примерно 7 лет свидетельствуют о том, что эти дети имеют нормальную функцию почек и артериальное давление.
Поскольку данных о беременных женщинах недостаточно, циклоспорин не следует применять во время беременности, если не будет доказано, что польза для матери перевешивает потенциальный риск для плода. Влияние содержания этанола в этом продукте также следует учитывать беременным женщинам.
Лактация
Циклоспорин может выделяться в грудное молоко. Следует также учитывать влияние содержания этанола в этом продукте. Поэтому кормящие женщины, принимающие циклоспорин, не должны кормить грудью. Циклоспорин может вызывать серьезные побочные лекарственные реакции у новорожденных, кормящих грудью, поэтому решение о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата должно быть основано на важности препарата для матери.
Фертильность
Данные о влиянии этого продукта на фертильность человека ограничены. Исследования на самцах и самках крыс не выявили влияния циклоспорина на фертильность.
[Педиатрическое применение].
Опыт лечения циклоспорином педиатрических пациентов остается ограниченным. Однако у детей старше 1 года, получавших неэмульгированный циклоспорин в стандартных дозах, особых проблем не наблюдалось. В нескольких исследованиях детям требовались и переносились более высокие дозы неэмульгированного циклоспорина по весу, чем взрослым.
Не рекомендуется применять у педиатрических пациентов с нетрансплантационными показаниями, кроме нефротического синдрома.
[Гериатрическое применение].
Опыт применения циклоспорина у пожилых пациентов ограничен, но при приеме препарата в рекомендуемых дозах особых проблем не отмечалось.
В клинических испытаниях перорального применения циклоспорина при ревматоидном артрите 17,5% пациентов ³ 65 лет. У этих пациентов чаще развивалась систолическая гипертензия во время лечения, а уровень креатинина в сыворотке крови чаще повышался на ³50% от исходных значений через 3-4 месяца после лечения.
Клинические исследования пациентов с трансплантацией и псориазом, получавших лечение данным препаратом, не включали достаточного количества испытуемых в возрасте ³65 лет для выявления различий в реакции по сравнению с более молодыми испытуемыми. Другие сообщения о клиническом опыте также не показали разницы в реакции между пожилыми и молодыми пациентами. В целом, подбор дозы у пожилых пациентов должен быть осторожным, и, как правило, дозирование следует начинать с нижней границы диапазона дозирования, поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение печеночной, почечной или сердечной функции, а также сопутствующие заболевания или терапия другими препаратами.
Лекарственное взаимодействие]
Пищевые взаимодействия
Сообщалось, что одновременный прием с грейпфрутовым соком повышает биодоступность циклоспорина.
Лекарственное взаимодействие
A. Влияние лекарств и других веществ на фармакокинетику и/или безопасность циклоспорина
Взаимодействие между перечисленными ниже препаратами и циклоспорином хорошо изучено. Кроме того, совместное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, особенно при обезвоживании, может способствовать развитию почечной недостаточности.
Препараты, которые могут вызвать почечную недостаточность
антибиотики антинеопластические препараты противогрибковые препараты противовоспалительные препараты гастроэнтерологические препараты иммунодепрессанты другие препараты ципрофлоксацин
Гентамицин
Тобрамицин
Ванкомицин
Метициллин плюс сульфаметиотиазол Мефален
Амфотерицин В
Кетоконазол
Азапристон
Колхицин
Диклофенак
Напроксен
Циметидин сулиндак
Ранитидин
Такролимус
Производные фибрата
(например, бензофибрат, фенофибрат)
Метотрексат
Изоферменты CYP 3A, представленные CYP3A4, широко вовлечены в метаболизм циклоспорина, который также является субстратом для мультилекарственного эффлюксного насоса P-гликопротеина. Известно, что различные препараты повышают или понижают концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем ингибирования или индуцирования CYP3A4 и/или P-гликопротеинового транспортера. Такие препараты, как орлистат, тормозят всасывание циклоспорина, поэтому их комбинации следует избегать. При использовании в комбинации с этими препаратами следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и соответствующим образом корректировать дозу данного препарата (см. Мониторинг концентрации в крови).
1. препараты, повышающие концентрацию циклоспорина
Блокаторы кальциевых каналовАнтигрибковые препаратыАнтибиотикиГлюкокортикоидыДругие препаратыДилтиазем
Никардипин
Верапамил Флуконазол
Итраконазол
Кетоконазол
Вориконазол Азитромицин
Кларитромицин
Эритромицин
Хинупристин/дальфопристин метилпреднизолон аллопуринол
Амиодарон
Бромокриптин
Колхицин
Даназол
Иматиниб
Метоклопрамид
Нафазодон
Оральные контрацептивы Ингибиторы ВИЧ-протеазы
Известно, что ингибиторы протеазы ВИЧ (например, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) ингибируют цитохром P-450 3A и поэтому могут повышать концентрацию циклоспорина, хотя тщательные исследования лекарственного взаимодействия не проводились. При сочетании этих препаратов следует соблюдать осторожность.
Грейпфрутовый сок
Грейпфрут и грейпфрутовый сок могут влиять на метаболизм и повышать уровень циклоспорина в крови, поэтому их следует избегать.
2. препараты/диетические добавки, снижающие концентрацию циклоспорина
АнтибиотикиАнтиконвульсантыДругие препараты/диетические добавкиНафциллин
Меперидин Карбамазепин
Окскарбазепин
Фенобарбитал
Фенитоин Босентан
Октреотид
Орлистат
Фенилсульфоназон
Тербинафин
Тиклопидин Экстракт онхоцерцина Экстракт онхоцерцина
Сообщалось о серьезных лекарственных взаимодействиях между циклоспорином и растительной диетической добавкой, экстрактом Forsythia japonica. Это взаимодействие может значительно снизить уровень циклоспорина в крови до субтерапевтических значений и привести к отторжению органа и отказу трансплантата.
Рифабутин
Известно, что рифабутин усиливает метаболизм других препаратов, метаболизируемых системой цитохрома Р-450. Лекарственное взаимодействие между рифабутином и циклоспорином не изучалось. При сочетании этих двух препаратов следует соблюдать осторожность.
B. Влияние циклоспорина на фармакокинетику и/или безопасность других лекарств или веществ
Циклоспорин является ингибитором CYP3A4 и различных P-гликопротеинов-транспортеров лекарств. Если сопутствующие препараты являются субстратами CYP3A4 или P-гликопротеина или обоих, уровень препарата в крови может быть повышен.
Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов HMG-CoA-редуктазы (статинов) и репаглинида, НПВС, сиролимуса, этопозида, алискирена, бозентана или дабигатрана. Дополнительную информацию и конкретные советы можно найти в инструкциях к другим препаратам. Решение о назначении циклоспорина и других препаратов или веществ в комбинации должно приниматься врачом только после тщательной оценки пользы и риска.
Дабигатран
При приеме в комбинации с дабигатраном циклоспорин вызывает повышение уровня концентрации дабигатрана в плазме крови из-за ингибирующей Р-гликопротеин активности циклоспорина (см. [Меры предосторожности]). Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, и повышенные уровни концентрации в плазме могут вызвать повышенный риск кровотечения. Следует избегать комбинации циклоспорина и дабигатрана.
Дигоксин
У нескольких пациентов, принимавших дигоксин, в течение нескольких дней после приема циклоспорина развилась тяжелая дигиталисная токсичность. Если дигоксин принимается одновременно с циклоспорином, необходимо контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Колхицин
Сообщалось, что токсические эффекты колхицина, такие как миопатия и нейропатия, также усиливаются циклоспорином и более выражены у пациентов с почечной недостаточностью. Совместное применение циклоспорина и колхицина может вызвать значительное повышение концентрации колхицина в плазме крови. Если колхицин назначается в комбинации с циклоспорином, рекомендуется уменьшить дозу колхицина.
Ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины)
По данным литературы и случаев мышечной токсичности, собранным после маркетинга, мышечная токсичность включает миалгию, мышечную слабость, миозит и рабдомиолиз. Препараты, используемые в комбинации с циклоспорином, включая ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и, более редко, в комбинации с флувастатином, вызывают мышечную токсичность. При сочетании этих статинов с циклоспорином дозу статинов следует скорректировать в сторону уменьшения в соответствии с инструкцией. Лечение статинами должно быть приостановлено или прекращено у пациентов с признаками и симптомами миопатии и у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, такими как почечная недостаточность, вторичная по отношению к рабдомиолизу, из-за наличия определенных факторов риска.
Репаглинид
Циклоспорин повышает риск гипогликемии за счет увеличения концентрации репаглинида в плазме крови. 12 здоровых мужчин получили две пероральные дозы капсул циклоспорина 100 мг с интервалом в 12 часов и одну дозу таблеток репаглинида 0,25 мг (размер половины таблетки 0,5 мг) через 13 часов после первой дозы циклоспорина, что привело к увеличению средней Cmax и AUC репаглинида в 1,8 раза (диапазон. от 0,6 до 3,7 раза) и 2,4 раза (диапазон от 1,2 до 5,3 раза). У пациентов, принимающих вместе циклоспорин и репаглинид, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.
Алискирен
Алискирен является субстратом для p-гликопротеина и CYP3A4, а циклоспорин изменяет фармакокинетику алискирена. У 14 здоровых людей, принимавших комбинацию разовой дозы циклоспорина (200 мг) и низкой дозы алискирена (75 мг), средняя Cmax увеличилась примерно в 2,5 раза (90% ДИ: 1,96-3,17), а средняя AUC увеличилась примерно в 4,3 раза (90% ДИ: 3,52-5,21) при приеме алискирена по сравнению с приемом только алискирена. Совместный прием алискирена с циклоспорином увеличивал период полувыведения (26 часов против 43-45 часов) и Tmax (0,5 часа против 1,5-2,0 часа) алискирена. Средние значения AUC и Cmax циклоспорина были сопоставимы с данными литературы. Совместный прием циклоспорина и алискирена также привел к увеличению числа и/или интенсивности нежелательных явлений, в основном головной боли, приливов жара, тошноты, рвоты и сонливости. Совместное применение циклоспорина и алискирена не рекомендуется.
Калийсохраняющие диуретики
Циклоспорин не следует применять в сочетании с калийсохраняющими диуретиками во избежание гиперкалиемии. Аналогично, пациентам следует с осторожностью применять циклоспорин при использовании калийсохраняющих препаратов (например, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина II), калийсодержащих препаратов или диет, богатых калием. При необходимости комбинированного применения рекомендуется контролировать концентрацию калия.
Лекарственное взаимодействие с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)
Пациенты с ревматоидным артритом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением, а при сочетании циклоспорина и НПВС необходимо тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Предупреждения»).
Сообщалось о фармакодинамических взаимодействиях между циклоспорином и напроксеном и сульфорафаном, которые при совместном применении могут привести к гипералгезии, что подтверждается тестами на клиренс 99mTc-диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA) и (пара-аминомасляной кислоты) PAH. Хотя комбинация с диклофенаком не влияет на уровень циклоспорина в крови, диклофенак удваивает его уровень в крови и иногда может вызвать обратимую гипоперфузию почек. Поэтому дозу диклофенака следует принимать по нижней границе терапевтического диапазона.
Лекарственное взаимодействие с метотрексатом
Предварительные результаты показывают, что у пациентов с ревматоидным артритом (N=20), получавших одновременно метотрексат и циклоспорин, концентрация метотрексата (AUC) увеличилась примерно на 30%, а концентрация его метаболита 7-гидроксиметотрексата (AUC) снизилась примерно на 80%. Клиническое значение этого лекарственного взаимодействия неясно. Значительных изменений в концентрации циклоспорина не наблюдалось (N=6).
Сиролимус
В исследованиях, в которых сиролимус сочетался с полными дозами циклоспорина, наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина. Этот эффект часто был обратим при корректировке дозы циклоспорина в сторону уменьшения. Одновременный прием циклоспорина и сиролимуса привел к значительному повышению концентрации сиролимуса в крови. Во избежание чрезмерного повышения концентрации сиролимуса рекомендуется интервал в 4 часа между приемом циклоспорина и приемом сиролимуса.
Нифедипин
Сообщалось, что гиперплазия десен часто возникает при одновременном приеме нифедипина и циклоспорина.
Метилпреднизолон
При применении высоких доз метилпреднизолона в сочетании с циклоспорином отмечались судороги.
Другие иммуносупрессивные препараты и вещества
Циклоспорин не следует сочетать с другими иммуносупрессивными препаратами или радиотерапией (включая ПУВА и УФО) у пациентов с псориазом, чтобы избежать чрезмерной иммуносупрессии.
C. Влияние циклоспорина на эффективность живых вакцин
Эффективность вакцинации может быть снижена во время лечения циклоспорином. Живых вакцин следует избегать.
[Передозировка наркотиков].
Симптомы
Опыт лечения острой передозировки циклоспорина ограничен. Максимально переносимая пероральная доза циклоспорина составляет 10 г (приблизительно 150 мг/кг) с некоторыми относительно легкими клиническими последствиями, такими как рвота, сонливость, головная боль, тахикардия и, у нескольких пациентов, умеренно тяжелое обратимое нарушение функции почек. Однако сообщалось о тяжелой токсичности у недоношенных новорожденных после случайной передозировки циклоспорина.
Терапевтическое управление
Во всех случаях передозировки следует принять общие поддерживающие меры и провести симптоматическое лечение. Промывание желудка в течение нескольких часов после перорального приема может быть эффективным. Циклоспорин не поддается полному диализу и не может быть полностью удален при гемоперфузии активированным углем.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Циклоспорин — это иммуносупрессивный препарат, который избирательно блокирует клеточный цикл иммунореактивных лимфоцитов, удерживая их в фазе G0 или G1. Циклоспорин в основном блокирует хелперные Т-лимфоциты, но также подавляет выработку и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2. Циклоспорин не влияет на функцию фагоцитов и не оказывает миелосупрессивного действия.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Результаты циклоспоринового теста Эймса, теста V79-HGPRT, микроядерного теста у мышей и китайских хомячков, теста на хромосомные аберрации в костном мозге китайских хомячков, доминантного летального теста у мышей и теста на репарацию ДНК в сперме мышей были отрицательными, но анализ индуцированного циклоспорином обмена сестринских хроматид (SCE) с использованием человеческих экзолимфоцитов показал, что циклоспорин индуцировал Обмен сестринскими хроматидами.
Репродуктивная токсичность
Влияние циклоспорина на фертильность у крыс не наблюдалось.
Тератогенность не наблюдалась у беременных крыс, получавших перорально 17 мг/кг/день, и у беременных кроликов при 30 мг/кг/день. Повышенная пренатальная и постнатальная смертность, снижение веса помета и замедленное развитие скелета наблюдались у беременных крыс, получавших 30 мг/кг/день, или кроликов, получавших 100 мг/кг/день перорально, что в пересчете на площадь поверхности тела в 0,8 или 5,4 раза превышает рекомендуемую дозу для человека в 6 мг/кг, соответственно.
В двух опубликованных исследованиях у кроликов после внутриутробного воздействия циклоспорина (10 мг/кг/день, подкожно) в возрасте до 35 недель наблюдалось снижение почечных единиц, гипертрофия почек, системная гипертензия и прогрессирующая почечная недостаточность. У беременных крыс, получавших циклоспорин 12 мг/кг/день внутривенно, что в два раза превышает рекомендуемую дозу для человека, наблюдалось увеличение частоты возникновения дефектов межжелудочковой перегородки у плода.
Канцерогенность
Частота возникновения лимфоцитарной лимфомы увеличивалась у самок мышей, получавших циклоспорин в дозе 1, 4 и 16 мг/кг/день в течение 78 недель. Кроме того, при дозе 4 мг/кг/день (в 0,05 раза больше клинически указанной дозы 6 мг/кг) у самцов мышей наблюдалось увеличение частоты развития гепатоцеллюлярной карциномы. Частота возникновения аденокарциномы островковых клеток была увеличена у крыс, получавших циклоспорин в дозе 0,5, 2 и 8 мг/кг/день в течение 24 месяцев, а также в дозе 2 мг/кг/день (в 0,05 раза выше клинически показанной дозы 6 мг/кг). В отношении частоты возникновения гепатоцеллюлярной карциномы и аденокарциномы островковых клеток дозовой корреляции не наблюдалось.
Исследования в литературе показали, что циклоспорин сокращает продолжительность рака кожи, индуцированного УФ-облучением у обнаженных мышей.
Фармакокинетика]
Прием циклоспорина улучшает линейность дозы воздействия циклоспорина (AUCB), имеет более постоянный профиль всасывания и в меньшей степени зависит от совместного приема пищи и циркадных ритмов, чем прием неэмульгированного циклоспорина. Исходя из характера этих комбинаций, можно увидеть, что внутрипациентская вариабельность фармакокинетики циклоспорина меньше, а корреляция между самой низкой концентрацией и общей экспозицией (AUCB) сильнее. Благодаря этим дополнительным преимуществам, при приеме этого продукта больше не нужно учитывать время приема пищи. Кроме того, воздействие циклоспорина было более последовательным в течение дня в день приема, а также в каждый день поддерживающего лечения этим препаратом.
Данный препарат биоэквивалентен эмульгированному раствору циклоспорина для приема внутрь. Имеющаяся информация указывает на то, что минимальная концентрация в цельной крови остается такой же после перевода 1:1 неэмульгированного циклоспорина в данный препарат, поэтому требуемый диапазон минимальных терапевтических уровней остается неизменным. По сравнению с неэмульгированным циклоспорином (пиковая концентрация в крови через 1-6 часов после приема), эмульгированные мягкие таблетки циклоспорина быстрее всасываются (средняя tmax на 1 час раньше, средняя Cmax на 59% выше), а биодоступность в среднем на 29% выше.
Распределение циклоспорина значительно превышает объем крови. В крови от 33% до 47% распределяется в плазме, от 4% до 9% в лимфоцитах, от 5% до 12% в гранулоцитах и от 41% до 58% в эритроцитах. В плазме крови около 90% связано с белками (в основном с липопротеинами).
Циклоспорин интенсивно биотрансформируется примерно в 15 метаболитов. Не существует единого основного метаболического пути. Циклоспорин выводится в основном с желчью, и только 6% перорально принятой дозы выводится с мочой; только 0,1% препарата-прототипа выводится с мочой.
Существует высокая степень вариабельности данных о периоде полураспада циклоспорина в конце жизни в зависимости от используемого метода анализа и целевой популяции. Терминальный период полураспада составляет от 6,3 часов у здоровых добровольцев до 20,4 часов у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.
Особые группы населения
Дети
Имеются ограниченные фармакокинетические данные для детей после введения эмульгированного циклоспорина или неэмульгированного циклоспорина. У 15 пациентов с пересадкой почки в возрасте от 3 до 16 лет клиренс плазмы циклоспорина после внутривенного введения циклоспорина составил 10,6±3,7 мл/мин/кг (анализ: Cycto-trac specific monoclonal release assay). В исследовании 7 пациентов с пересадкой почки в возрасте от 2 до 16 лет клиренс циклоспорина в плазме крови составлял от 9,8 до 15,5 мл/мин/кг. У 9 пациентов с пересадкой печени в возрасте от 0,6 до 5,6 лет клиренс циклоспорина в плазме крови составил 9,3 ± 5,4 мл/мин/кг (анализ: ВЭЖХ).
Было показано, что он более биологически доступен для детей, чем неэмульгированный циклоспорин. У семи пациентов в возрасте 1,4-10 лет, впервые перенесших трансплантацию печени, абсолютная биодоступность составила 43% (диапазон 30%-68%) по сравнению с 28% (диапазон 17%-42%) для неэмульгированного циклоспорина у тех же лиц.
Педиатрическая фармакокинетика (среднее±SD) Доза/день Доза/масса тела AUC1CmaxCL/FCL/F Группа пациентов (мг/д) (мг/кг/д) (нг-ч/мл) (нг/мл) (мл/мин) (мл/мин/кг) Стабильные пациенты с трансплантацией печени2 Возраст от 2 до 8 лет, прием ТИД (N=9) 101±255,95± 1,322163±801629±219285±9416,6±4,3 Возраст от 8 до 15 лет, прием BID (N=8) 188±554,96±2,094272±1462975±281378±8010,2±4,0 Стабильные пациенты с трансплантацией печени3 Возраст 3 года, прием BID (N=1) 1208,335832105017111,9 Возраст от 8 до 15 лет, прием внутрь (N=5) 158±555,51±1,914452±24751013±635328±12111,0±1,9 Стабильные пациенты с пересаженной печенью3 Возраст от 7 до 15 лет, прием внутрь (N=5) 328±837,37±4,116922 ±19881827±487418±1438,7±2,91 AUC, измеренная в каждом интервале дозирования
2 Анализ: специфический моноклональный иммуноферментный анализ Cycto-trac
3 Анализ: анализ иммунополяризации моноклональной флуоресценции, специфичной для TDx
Пожилые люди
Данные однократного приема здоровыми пожилыми добровольцами (N=18, средний возраст 69 лет) и пожилыми пациентами с ревматоидным артритом (N=16, средний возраст 68 лет) сравнивались с данными однократного приема молодыми взрослыми добровольцами (N=16, средний возраст 26 лет) и не выявили существенных различий в фармакокинетических параметрах.
Нарушение функции почек
Исследование пациентов с почечной недостаточностью показало средний пиковый уровень в цельной крови 1 800 нг/мл (диапазон от 1 536 до 2 331 нг/мл) при 4-часовой внутривенной инфузии 3,5 мг/кг. Средний объем распределения (Vdss) составил 3,49 л/кг, а системный клиренс (CL) — 0,369 л/час/кг, что составляет две трети от системного клиренса (0,56 л/час/кг) пациентов с нормальной функцией почек. Существенного влияния почечной недостаточности на клиренс циклоспорина не наблюдалось.
Печеночная недостаточность
Исследование, проведенное на пациентах с тяжелыми заболеваниями печени с циррозом, подтвержденным биопсией, показало, что конечный период полураспада составляет 20,4 часа (диапазон от 10,8 до 48,0 часов) и 7,4-11,0 часов у здоровых людей.
Хранение】Хранить при температуре ниже 25℃.
Упаковка】Упакован в алюминиевый блистер, 10 капсул в пластине, 5 пластин в коробке.
Срок годности】18 месяцев
Стандарт исполнения
Номер утверждения 】 25 мг: Государственная фармакопея H10960009; 50 мг: Государственная фармакопея H10960008
Производитель
Название компании: North China Pharmaceutical Co.
Производственный адрес: № 115, Хайнаньская дорога, зона экономического и технологического развития Шицзячжуан
Почтовый индекс: 052165
Номер телефона: 4006311768, 0311-67167041
Номер факса: 0311-67269806
Веб-адрес: http://www.ncpc.com